Способ получения тетрациклических производных индола или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D457/02 A61K31/48 A61P9/12 

Пример 4. 2-Циано-З- Г 5 -() абео-9ДО-диаегвдро-6-метилэрголин-8 fb -тбензилпропионамйд. Процесс ведут аналогично примеру 2, но используют бензиламин вместо аммиака. Получают целевое соединение в виде пены с выходом 60%. Пример 5. 2-Циано-З- 5- -() а6ео-9,1О-дидегиаро-6-метил рголин-8 (Ь } - N -пропионилпирролидин. Процесс ведут аналогично примеру 2, но вместо аммиака используют пирролиди и получают целевое соединение в виде пе ны с выходом. 65%. Примере. 5-( ) ацео-9,10 идегидро-6-метилэрголин-8 fi -пропионит рил. 1,2 г этилового эфира 2-циано-3- 5 -() абео-9,Ю-оидеТ-Iщpo-.6,-мeтилэpгoлин-8/ь}-пpoпиoнoвoй кислоты, полученного аналогично описанному в примере 1, растворяют в 50 мл метанола и об рабатывают 0,5 г гидроокиси натрия в 20 мл воды. После перемешивания в течение 3 ч раствор переливают в воду и нейтрализуют разбавленной уксусной кислотой. 2-Циано-З- () абео-9ДО-дидегидро-6-метилэрголин-8 /ЬД-пропионодую кислоту отфильтровывают и растворяют в 30 мл диметилформамида. Затем , раствор нагревают при 120°С в течение 24 ч для проведения декарбоксилирования. После выпаривания растворителя получают целевое соединение в виде -пены с выходом 80%. Пример 7. 5-() абео-9,1О -Дидегидро-6-метилэрголин-8 р -. пропионамид0,7 г 5() абео-9,1О-дидегидро-6-метилэрголин-8 (5-пропионитрила, полу-40 по ченного по примеру 6, растворяют в 50 м трет -бутанола и обрабатывают 1 г гидроокиси калия. Смесь кипятят с обоатным. холодильником в течение 24 ч. После выпаривания растворителя получают целевое соединение в виде пены с выходом 69%. , П р им е р 8. 2-Циано-3- трс нс-5-() абео-6-метилэрголин-8 р -пропионамид. Раствор 2,5 г 2-циано-З- 5() абео-9,10-дидегидро-6-метилзрголин-8)г -.N -пропионамида, полученного по примеру 2, в 50О мл этанола гидрируют в присутствии 4 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. После выпаривания этанола остаток обрабатывают 1 моль щавелевой кислоты, и соли Ц«с - -трс(нс -форм разделяют фракционированной кристаллизацией из воды, в которой . 6 00А оксалаты тр«нс-формы менее растворимы. Обработка транс -оксалата гидроокисью калия дает 1 г целевого соединения, т, пл. 251-252С. Пример 9. Этиловый эфир 2-циано-3- транс-5() абео-6-метилэрголин- врЗ-пропйоновой кислоты. Повторной операцией, описанной в примере 8, с применением этилового эфира 2-ииано-З- 5-() абео-9,10-гаидегидро-6-метилэрголин- 8| 3-пропионовой кислоты, полученного по примеру 1, получают целевое соединение с выходом 40% и jr. пл. 182-184°С. Пример 1О. 2-Циано-3- трс(нс -5-() абео-6-метилэрголин-8р - N -этилпропионамид. Процесс ведут аналогично примеру 8, Н9 используют 2-циано-З- 5{10- 9) абео-9,10- щидегидро-6-метилэрголин- -8(Ь 3-N-этилпропионамид, полученный, по примеру 3. Получают целевое соединение в виде пены с выходом 40%. Пример 11. 2-Циано-З- транс-5() абео-6-метилэрголин-8 |Ъ} - М -бензилпропионамид. Процесс ведут аналогично примеру 8, но используют 2-циано-З- 5 () абео-9,1О, дидегидро-6-метилэрголин-8рЗ-N -бензилпропионамид, полученный по примеру 4. По71учают целевое соединение в виде пены с выходом 35%. / Пример. 12. 2-Циано-3- трансе-6() абео-6-метилэрголин-8 fi} - - 14 -пропионилпирролидкн. Процесс ведут аналогично примеру 8, но используют 2-циано-3 - 5-() абе о-9,1О-диде гид ро-6-метил эргол ин8(5}-N-пропионилпирролидин, полученный примеру 5. Синтезируют целевое соеди- нение в виде пены с выходом 4О%. Пример 13.транс -5-()a6eo-6-Метилэрголин-8 ji -пропионитрил. Процесс ведут аналогично примеру 8, но используют 5-() абео-9,10-Дидегидро-6-метилэргсЬйн-8 -пропионитрил, полученный по примеру 6 Синтезируют целевое соединение с выходом 50%, т. пл. 167-169С. Пример 14.транс -5-() абео б-Метилэрголин-8 -пропионамид. Процесс ведут аналогично примеру 8, .но применяют 5-() абео-9,1О-дидегицро-6-метилэрголин-8 ft -пропиона- МИД, полученный по примеру 7. Синтезируют целевое соединение с выходом 45%у т. пл. 205-2О7 С.. Пример 15.транс -5-(10-.9) абео-6-Метилэрголин-8 fi--этилпропионамвд. 2 г TpdHC -5-() абео-6-метил эрголин-8/3 -пропионитрила, приготовленного по примеру 13, в 20 ыл диоксана, 10 мл этанола и 10 мл 30%-ного КОН нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Раствор выпаривают в вакууме п остаток суспендируют в 60 мл метано;(а, содержащего 6 мл . После выдержки при комнатной температуре в течение 4 ч раствор разбавляют водой, подщелачивают и экстрагируют хлороформом. Выпариванием растворителя получают в остатке метиловый эфир транс-5-() абео-6-метилэрголин-8 |Ъ -пропионовой кислоты (т. пл. 203-2О5°С), который растворяют в 50 мл метанола и 2 мл этиламина. Раствор выдерживают в сосуде высокого давления Парра при 10О°С в течение 3 дней, затем выпаривают и получают г целево го соединения с т. пл. 227-229 С. Пример le.rprtHC- 5-() абео 6-Метилэргалин-8fi -( N -бензил- пропионамид). Процесс ведут аналогично примеру 15 но используют бензиламин. Получают це- левое соединение с т. пл. 185-187°С. Выход 60%. Пример 17.транс..5-() абео-6-Метилэрголин-8 (i -пропионилпир- ролидин. Процесс ведутаналогично примеру 15 но используют пирролидин. Получают целе вое соединеннее выходом 55%, т. пл. 20 204°С. Пример 18. транс -5-() абео-6-Метилэрголин-8 ft -(N-пропионил 1щперип.ин). Процесс ведут аналогично примеру 15 но используют пиперидин. Получают целевое соединен с вмходом 50%. I - ,. Пример 19.TpdHC -6-() абео 6-Метилэрголин-8 (Ъ -( N -аллилпропион амид). Процесс ведут аналогично примеру 15, но используют аллиламин. Получают целевое соединение в виде пены с выходом 5О%. П р и м е р 20.трс(нс„5-{10- 9) абео-6-Метилэрголин-8|г-( N - н-бутилпропионамил). Процесс ведут аналогично примеру 15 но используют н -бутиламин. Получают целевое соединение в виде пены с выходом 65%. Пример ;г1.трс1нс 5-() абео-6-Метилэргплим 8): - ( N -ачэтилпр пионамиа). Процесс ведут аналогично примеру 15, но используют диэтиламин. Получают целевое соединение в виде пены с выходом 50%. Пример 22.транс -6-() абео-6-Метилэрголин-8 fb -( N -изопропилпропионамид). Процесс ведут аналогично примеру 15, но используют изопропиламид, Получают целевое соединение в виде пены с выходом 60%. Пример 23. транс -5-( 9) абео-6-Метилэрголин-8 (Ь -(г -метилбутилпропионамид). Процесс ведут аналогично примеру 15, но исполвхзуют N -метилбутиламин. Получают целевое соединение в виде пены с выходом 75%. Формула изобретения 1. Способ получения тетрациклических| производных индола обшей формулы I где R - водород, карбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, пиперидинокарбонил, 1- -пирролидилкарбонил, :карбамоил, бензилкарбамоил, алкилкарбамоил или диалкил- карбамоил, в которых одна или каждая алкильная группа имеет 1-4 атома углерода;Rij- водород, цианогруппа или Карбамоил;Rj - водород или метил; ;- простая или двойная связь при условии, что один из R или R . водород,; или их солей, отличающийся тем, что соединение обшей формулы и где R имеет вышеуказанные значения, подвергают конденсации с соединением об99шей формулы |м , где R им ет вышеуказанные значения, в полярном апротонном растворителе при 5О-100С в течение 2-1О ч и полученное соединение обшей формулы 1, где карбэтокси группа, выделяют или проводят гидролиз для получения соединений обшей формулы I, где R-i - карбоксигруппа, которые в случае необходимости декарбоксилиру- ют для получения соединений обшей фор- мулы 1, водород, или соединение обшей формулы 1, где F - карбэт6кс игруппа, обрабатывают аммиаком или ами ном для получения соединений обшей формулы 1, где карбамоил, пиперидинокарбонил, 1-пирролидилкарбонил, бензилсарбамоил, алкилкарбамоил или диалкил- сарбамоил, в которых одна или каждая алкильная группа имеет 1-4 атома углерода, или проводят гидролиз и декарбоксилирование соединений обшей формулы Л , где карбэтоксигруппа, -.цианогруппа, и полученный Пропионитрил этерификацией и в случае необходимости 00 10 последуюшей обработкой аммиаком или аминами преврашают в соединение обшей формулы 1, где - водород, а . низший алкоксикарбонил, карбамоил. пипери- динокарбонил, 1-пирролвдилкарбонил, бен- зилкарбамоил, алкилкарбамоил или диалкилкарбамоил, в которых одна или каждая алкильная группа содержит 1-4 атома углерода, или соединение обшей формулы I, полученное на любой из вышеперечисленных стадий, подвергают каталитическому гидрированию для получения соединений обшей формулы I, гдеозначает прсютую связь с последуюшим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличаюш и и с я тем, .что в качестве полярного апротонного растворителя используют диметилсульфоксид или диметилформамид. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Великобритании № 1482871, кл. С 2 С, 1975.