Способ получения депо-стероидных сложных эфиров Советский патент 1979 года по МПК C07J3/00 A61K31/567 

или в соответствующем случае замещен ая алкилом с 1-2 атомамиуглерод.1 1,4-фейиленовая, 1, 4-цикло.гексилено, вая или 1,3-циклопентиленовая группа аналогично 1,2- или 1,3-дизамеШённйе -группь1; ; R - углеводородный остаток с 1-22 атомами углерода; пунктирные линии обозначают возмож (3&&ёутШро} У лер6дШе Указанные соединения общей формулы 1 обладают ценными фармакологическими свойствами. Известны различные способы получения сТе юидных сложных эфиров ацилиро аНИёй Трётйчных стероидных спиртов, проводимые в обычных условиях этерИфикации с применением кислотных или щелочных катализаторов в инертном растворителе, наиболее часто применяют способ, основанный на ацйлироваНИИ стероидных 17-спиртов дикарбонбвы мИ кислотами в присутствии ангидрида рифторуксусной кислоты и инертного растворителя, так как этот способ осу ществляется в более мягких температур ных условиях при 0-50°С 1. , Однако в литературе нет сведений о способах получения и свойствах соединений .общей формулы I. Целью изобретения является создание простого способа получения соединений общей формулы I, обладающих цен ными свойствами, и расширение ассорти мента, биологически и фармакологически активных соединений. . , . .Поставленная цель достигается опирьшаемым способом,, который заключается в том, что соответствующий стероид ный спирт общей формулы II Тде А,пунктирные линии, ., Н , R и R, имеют указанные значения, подвергают взаимодейств11ю с кислотой общей формулы Z -СООЯ, где Z имеет указанные значения, или.ее производны в условиях реакции этерификации, Этерификацию, согласно изобретению проводят обычными, известньши спо.собами. Так, стероидный спирт общей формулы П может быть растворен в ийертном растворителе и введен во взаимодействие с желаемым ангидридом или галогенангидридом кислоты Z-COOH в присут ствии к ислотного или основного ка.тализатора при O-lSOc. Другая возможность заключается во взаимодейстВИЙ стероидного спирта со свободной оксикарбоновой кислотой или с оксйкар .бонрвой кислотой, этерифициррванной по гидроксильной группе, или со свобо ной или полуэтерифицированной дикарбоновой кислотой в присутствии ангидрида трифторуксудной кислоты в инертном растворителе, в некоторых случаях при добавлении к.ислотнрго катализатора при . В качё.стве катализаторов кислотного типа могут быть использованы, например, п-толуолсульфокислота, хлорная кислота, серная кислота и др., в качестве основного катализатора, который также может служить растворителем, используют, например, триэтиламин, пиридин, коллидин и т.д. В качестве растворителей могут быть применены юбые инертные растворители, преимуественно бензол или егЪ производные, такие как толуол, хлорбензол, простые эфиры, например диэтиловый эфир, диокеан, тетрагидрофуран, углеводороды,, такие как гексан, галоидуглеводороды, в частности хлористый метилен, хлористый этилен, хлороформ, или такие полярные растворители,как ацетонитрил и диметилсульфоксид. Полученные при использовании оксикислот жирного ряда сложные оксиэфиры (Х-ОН) могут быть этерифицированы по свободной гидроксильной группе обычным способом, применяемым для спиртов. Этерифицирующим средством, как правило, служит ангидрид или галоидангидрид кислоты, применяемый присутствии преимущественно основ - ного катализатора при 0-100 С, Оксикислоты жирного ряда могут содержать 1-3, предпочтительно 1 гидроксильную группу. Полученные при испо.льзовании ацилоксикислот .жирного ряда сложные эфиры ацилоксикислот ( Z X-Q-CO-R) могут быть рмыле ны взятым и каталитическом количестве раствором гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла в спирте при низкой температуре (0-50°С). Реакционная смесь дополнительно мо.жет содержать, такой инертный раствори.те.ль или разбавитель, как хлористый метилен, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д. При необходимости после, омыления, может быть проведена этерификация желаемой карбоновой кислотЪй или сульфокислотой (RCOOH или ) или же дикарбоновой кислотой (НООС-У-СООН) на следующей, стадии. Осуществляемую в некоторых случаях последующую этерификацию свободной карбоксильной группы первоначально образовавшегося полуэфира (Z-y-CO-OH) проводят таклсе с помощью известных способов. Так, полуэфир может быть введен во взаимодействие, например, с диазометаном или диазоэтаном, в результате чего получается соответствующий метиловый или этиловый эфир. Применимым вообще методом является взаимодействие полуэфира со спиртом в присутствии карбонилдиимидазола, дициклогексилкарбодиимида или ангидрида лгрифторуксусной кислоты. 5 64 Кроме того, возможно перевести кислоту в ее серебряную соль и эту соль вводить во взаимодействие с R-галогенидом. Другой метод заключается в том, что полуэфир со свободной карбоксильной группой под действием соот ветствующего диметилфо рмамидалкилацеталя переводят в соответствующий алкиловый эфир. Кроме того, полуэфир в присутствии такого сильного кислртного катализатора, как хлористоводородная, серная, хлорная кислоты, триметилсульфокислота или п-толуолсульфокислота, может быть введен во взаимодействие со спиртом или низшим эфиром алканкарбоновой кислоты и спирта. Но также возможно карбоксильную группу полуэфира перевести в хлор ангидрид или ангидрид кислоты и затем осуществить взаимодействие со спиртом в присутствии основного катализатора Часто оказывается благоприятным сначала на первой стадии получать оксиэфир или карбоксиэфир, этерифицированный низшей кислотой жирного ря-да или низшим спиртом, затем омылить полученное соединение до свободного оксиэфира или карбоксиэфира и лишь затем на второй стадии- роводить этерификацию кислотой, соответственно, спиртом с желаемой длиной углеродной цепи. Получение 17-гликолята, например, может быть проведено следующим образом. При применении кротоновой кислоты в присутствии ангидрида ТРИФТОРУКСУСной кислоты сначала получают 17-кротонат. После защиты присутствующей в данном случае кетогруппы, например, в 3- или 3,20-положении, преимущественно посредством катализа, перманганатом калия в присутствии, муравьиной кислоты при температуре, лежащей около точки замерзания, проводят окисление до эфира 2,3-диоксимасляной кислоты. В результате окислительного расщепления периодатом при температу ре, как правило, в интервале 0-50 С получают 17-глиоксилат,, который при восстановлении переводят в желаемый эфир гликолевой кислоты. Окисление перманганатом и окислительное расщепление периодатом осуществляют в таком инертном и содержащем воду, растворителе, как, например ацетон, тетрагидрофуран и диоксан. Восстановление может быть осуществлено обы ным споЬобом при применений, углекислой соли щелочного металла или три-ттауэетл-бутоксиаланата лития. В зависимости от желаемого целевого продук та присутствующую в некоторых случай защищенную кетогруппу освобождают непосредственно или этерификации гидроксильной группы эфира гликолевой кислоты. Призер 1. 30,9 г кротоновой кислоты смешивают с 800 мл бензола с 48,1 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и в течение 30 мин реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют 50 г 17 сС-этинил-17 ,в-окси-18-метил-4-эстрен-3-она и в течение 30 мин реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют диэтиловым эфиром, промывают водой и раствором кислого углекислого натрия, сушат и упаривают. Далее остаток растворяют в 1,3 л метилового спирта, раствор смешивают с 130 мл серной кислоты, имеющей концентрацию 8 об.%,и массу в течение 2 ч нагревают при ее температуре кипения с обратным холодильником. После осаждения водой со льдом образуется осадок, которыйотфильтровывают, промывают водой, растворяют в хлористом метилене и сушат. Полученный после упаривания остаток . перекристаллизовывают из смеси диизопропилового спирта и ацетона, в результате чего получают 43,3 г ildU-этинил-17 кротоноилокси-18-метил-4-эстрен-З-он, т.пл. 187-188с, УФ:521 18700; 38 18100. 45 г полученного соединения в 450 мл хлористого метилена смешивают с 90 мл ортоэтилового эфира муравьиной кислоты, 112 г 1,2-диметил-1,3-пропандиола и 450 мг ц-толуолсульфокислоты и в течение 1 ч реакционную смесь перемешивают при температуре в бане 50°С. Затем реакционную массу разбавляют диэтиловым эфиром, раствор промывают раствором кислого углекислого натрия и водой, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, в результате этого получают 39,5 г 17с{.-этинил-17р-кротоноилокси-3,3(2,2-диметилтриметилендиокси)-18-метил-5- и 5(10)-эстрена в виде маслообразного продукта. 40 .г этрго продукта растворяют в 1,5 л ацетона., раствор охлаждают на ледяной бане, смешивают его с 11,2 мл 100%-ной муравьиной кислоты и в течение 2 ч прибавляют раствор 23,7 г перманганата калия в 395 мл воды и 3,3 л ацетона. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, добавляют к ней 1 л хлористого метилена и отфильтровывают от вьщелившегося осадка. Фильтрат полностью упаривают в вакууме, полученный остаток растворяют в диэтиловом эфире, раЬтвор промывают водой, сушат и упаривают. После хро матографирования на силикагеле кроме 12 г непрореагировавшего исходного вещества получают 30,2 г 17сО-этинил-17р-(2,3-диоксибутирилокси)-3,3(2,2-диметилтриметилендиокси)-18-метил-5и 5(10)-эстрена в виде маслообразного продукта. 36 г 17а1-этинил-17 5 (2, 3-диоксибутирилокси)-3,3(2,2-диметилтриметилендиркси)-18-метил-5 и 5(10)-эстрена в 1,5 л диоксана смешивают с 89,6 г периодата натрия в 450 мл вод и реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температу ре. Затем массу перемешивают в воде со льдом, экстрагируют хлористым метиленом, раствор промывают водой и сушат. После упаривания раствора получают 28,5 г неочищенного 17оС-этиНИЛ-3,3(2,2-диметилтримёт иле ндиок с и) -17|3-глиоксоилокси-18-метил-5- и 5 (10)-эстрена. 32f5 г полученного неочищенного продукта в 995 мл метилового спирта и 142,5 мл воды смешивают порциями при охлаждении льдом с 6,5 г борбнат натрия. Затем реакционную смесь 10 м перемешивают при температуре ледяной бани и затем перемешивают в воде со льдом. Образовавшуюся при подкислени 2 н. серной кислотой осажденную фазу экстрагируют эфиром, раствор промыва ют водой и сушат. Полученный после упаривания остаток хроматографируют на силикагеле, в результате чего получают 30,5 г 17оС-этинил-3,3 (2,2-диметилтриметилендиокси)-17 Ь -гликолоилркси-18-метил-5- и 5(10)-эстрена т.пл. 215, 5-219 0 (диизопропиловый эфир). 200 мг этого продукта выдерживают в 2 мл пиридина с 1 мл ангидрида пропионовой кислоты в течение 3 ч при комнатной температуре/ Затем реакционную массу перемешивают в вод со льдом, полученный осадок отфильтрЪвйвайт, растворяют в эфире, раство промывают водой и раствором Кислого углекислого натрия и сушат, После упаривания раствора получают 240 мг неочищенного 17 -этинил-3, 3 (2, 2-диме тилметилендиокси) -I7fi- (0-пропионилгликолоилокси)-18-метил-5- и 5(10)- -эстрена. 240 мг полученного неочищенного продукта в 6 мл метилового спирта и 1,2 мл вЪ;цынагрева от со 126 мг щавелевой кислоты в течение 1 ч при кипячении смеси с обратным холодильником. Затем реакционную смесь разба ляют диэтиловым эфиром, раствор промывают водой и сушат. После упаривания раствора остаток хроматографирую на силикагеле, после чего продукт перекристаллизовывают иэ диизопропилового эфира и получают 100 мг 17oL-этинил-17р-(0-пропионилгликолоилокси)-18-метил-4-эстрен-3-она, г.пп, 125-126°С. УФ: 17500. .Пример 2. 500 мг 17оС-этинил -17 5-ркси-18-метил- 4-эстрен-3-она растворяют в 5 мл коллидина (свежеперегнанный) и при охлаждении льдом к приготовленному раствору прибавляют 180 мл 4-диметилпиридина и 1,25 г 2-нонан6илоксипропионилхлорида. Реак ционную смесь нагревают в атмосфере азота 24 ч при . После этого реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и эфирный раствор промывают водным раствором щавелевой кислоты и водой до нейтральной реакции промывных вод. Eocjfe сушки эфирного раствора и упаривания в вакууме получают остаток, который хроматографируют на силикагеле. Получают 17оС-этинил-17|5- (2-нонаноилоксипропионилокси)18-метил-4-эстрен-3-он. Пример 3, АО 1 г 3-ацетоксипропионовой кислоты в 21 мл, бензола перемешивают с 1,05 мл ангидрида трифторуксусной кислоты в течение 1 ч при комнатной температуре. При охлаждении и в токе азота к реакционной смеси прибавляют 0,99 г 17оС-этинил-17| -окси-18-метил-4-эстрен-З-она, после чего смесь перемешивают еще 24 ч. Реакционный раствор разлагают смесью метилового спирта и воды, промывают водой, раствором,кислого углекислого натрия и еще раз водойдо нейтральной реакции промывных вод. Бензольный раствор сушат над сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Маслообразный остаток хроматографируют на силикагеле, в результате получают 650 мг 17о6-этинил-17 1-(3-ацетоксипропионилокси)-18-метил-4эстрен-3-она. УФ:€24о 17200. Б. 250 мг 17о(.-этинил-17 Ь-(3-ацетоксипропионилокси)-18-метил-4-эстрен-3-она растворяют в 2 мл хлористого метилена и 2 мл метилового спирта и в атмосфере азота к приготовленно- , му раствору прибавляют при 5С этанольный раствор гидроокиси калия. Через 2 ч проводят нейтрализацию добавлением ледяной уксусной кислоты, после чего реакционную сме,сь перемешивают в воде со льдом. Продукт, выделившийся в осадок, отфильтровывают и сушат. После хроматографирования на силикагеле и перекристаллизации из диизопропилового эфира получают SOO мг 17рС-этинил-17| р-оксипропионилокси)-18-метил-4-эстрен-3-она, т.пл. 159-160 С. УФ: 240 16400. Пример 4. 500 мг 17о6-хлорэтинил-17р-окси-4-эстрен-3-она растворяют в 5 мл свежеперегнанного колл идина и 20 мл тетрахлорэтилена при добавлении 180 мг 4-диметиламинопиридина. В этот раствор в течение .; 3 ч при 110°С прикапывают раствор 4 г 0-тридеканоилгликолоилхлорида в 20 мл тетрахлорэтилена. Непосредственно после этого раствор охлаждают, промывают до нейтральной реакции водой, отделяют эфирную фазу, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле метиленхлоридом, свободным от хлора и хлоридов. Получают смесь 340 мг 17оО-хлорэтинил-17р-(0-тридеканоил-гликолоилокси)-5(1 эстрен-3-она и 17о.-хлорэтинил-17р-(0-тридеканоил-гликолоилокси)-4-эстрен-3-она. 17400, Формула изобретения Способ получения депо-стероидны сложных эфиров общей формулы I 0-C-Z где А обозначает группировки -атом водорода или метильна группа; ЕЗ -атом водорода, низшая ацил ная, алкилсульфонильная, алкильная или циклоалкильная группа; H-./OR Н- Hg, кислород или / - двойная связь в 4,5-, 5, или 5, Ю-положении; - низший 3 алкил; К-fff и В 6 - каждый атом водоро или оба вместе метиленовая группа в d.- или р -положении или дополнительная углерод-углеродная связь между атомами углерода и С ; К 7 этинил- или хлорэтинилгруп Z-X-OH, X-0-CO-Y-CO-OH, X-0-CO-R, Ч-СО-ОТ,Х-0-СО-Х-СОЧ)й или X-O-SOgгде X - прямая или разветвленная в некоторых случаях содержащая О- или S-атом алкиленовая группа с 1-6 атомами углерода, причем разветвленная группа, а также концевая групйа могут быть замещены группами -ОН, -0-CO-R или -O-SO -R; У - прямая связь, прямая или разветвленная, в некотбрых случаях содержащая О- или S-атом,,. алкиленовая группа с 1-3 атомами углерода, если У связан через -0-СО- со стероидным остатком, или с 1-16 атомами углерода, если У связан через -О-СОс X, или в соответствующем случае замещенная алкилом с 1-2 атомами углерода 1,4-фениленовая, 1,4-циклогексиле новая или 1,3-циклопентиленовая группа или аналогично 1,2- или 1,3-дизамещенные групг(ы; R - углеводородный ос±аток с 1-22 атомами углерода; пунктирные линии обозначают возможные вторые углерод-углеродные связи, отличаю щийс я тем, что соответствующий стероидный спирт общей формулы И R.J..-Rl7 45 где А, пунктирные линии, R -(6 17 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы Z - СООН, где Z имеет указанные значения, или ее производным в условиях реакции этерификации. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3525755, кл, 397.4, 25.08.70,