Способ выделения кристаллического витамина Д3 из аддуктов витамина Д @ со стеринами Советский патент 1982 года по МПК C07C401/00 A61K31/595 

Изобретение относится к способу выделения кристаллического витамина D - ценного противорахитического препарата. Известные способы получения витамина Oj представляют собой сложный многостадийный процесс, основанный на фотохимическом превращении 7-дегидрохолестерина в превитамин с последующей термической изомеризацией Получающаяся в результате сложная смесь продуктов, так называемая фотосмола , содержит кроме витамина Оз много побочных продуктов - непревращенный 7-дегидрохолестерин, люмистерин, продукты фотоокисления 1 и 2 . Для медицинских целей необходимо получение чистого кристаллического витамина Dj. Известные способы выделения витамина D из смеси продуктов в фотосмо ле основаны на его свойстве образовывать хорошо кристаллизующиеся аддукты со стеринами - холестерином, холестанолом, 7-дегидрохолестерином Наиболее близким к предлагаемому является способ выделения кристаллического витамина О, из адцукта витамина со стеринами путем, его хромато графической очистки на неорганическом сорбенте: окиси алюминия III степени активности по Брокману, элюирования витамина Dj смесью органических растворителей - бензола и ацетона (80:20) или петролейного эфира и ацетона (98:2) и кристаллизации витамина Оз из водного ацетона. Выход кристаллического витамина DJ составляет 85-90% 3. Однако в данном способе недостаточно высокий выход целевого продукта из-за частичного окисления витамина D. на окиси алюминия. Цель изобретения - повышение выхода и качества кристаллического витамина. Dj. Цель достигаетс.я согласно способу выделения кристаллического витамина О, из аддуктов витамина Dj со стеаринами, включающему хроматографическое разделение адцукта, элюирование вита 4инa DJ органическими растворителями и кристаллизацию целевого продукта из водного ацетона, причем хроматографическое разделение аддукта осуществляют на активированных азотсодержащих углях с объемом сорбционных пор 1,09-1,25 см /г по бензолу, а Э.ПЮИРУЮТ витамин Оз смесью органических растворителей с диэлектрической проницаемостью 4,0-5,0, например хлорюформом, смесью бензол:ацетон в соотношении 9:1.

Благодаря высокой прочности, хими ческой устойчивости азотсодержащих углей, объему сорбционных пор, которые соответствуют критическому размеру молекул веществ, входящих в витаминный комплекс, происходит полное разделение всех компонентов комплекса, что позволяет получить кристаллический витамин Dj с высоким вьлходом 95-98% и высокой степенью чистоты (содержание витамина Dj 98%), что является преимуществом способа.

.Пример 1. Получение кристаллического витамина Oj из его аддукта с холестерином.

5 г адцукта витамина Dj с холестерином (т.пл. 114°С, ацетоне - +25,4°С; содержание витамина Оз 50%) растворяют в 25 мл смеси растворителей бензол: ацетон в соотношении 9:1 и пропускают через колонку диаметром 40 мм, высотой 430 мм, заполненную 80 г азотсодержащего угля марки СКН-125 с объемом сорбционных пор 1,25 cMVr по бензолу.Элюцию проводят смесью органических растворителей бензол-ацетон в объемном соотношении 9:1, имеющейдиэлектрическую проницаемость 4,16. После вытекания 100 глп чистого растворителя собирают первые фракции, содержащие витамин DJ, объемом 500 мл. Затем собирают фракцию 250 мл, содержащую чистый растворитель, и наконец,фракции, содержащие чистый холестерин. При фракционировании осуществляют спектрометрический контроль за составом фракций.

Фракции, содержащие витамин 0, упаривают под вакуумом, получают 2,45 г бесцветной смолы с содержанием 98% витамина О. Выход составляет 97% по отношению к исходному количеству витамина в аддукте. После кристаллизации из ацетона с добавлением воды получают 2,2 г кристаллического витамина Оз, что составляет 87%. Полученный чистый кристаллический витаьлин Dj имеет следующие константы: Т.пл. 84-8б°С, CoiJi,- +112С в спирте.

Пример 2. 5г аддукта витамина Оз с холестерином подвергают хроматографическому разделению аналогично примеру 1 на колонке, содержащей 80 г сорбента марки СКН-112 с объемом сорбционных пор 1,12 по бензолу.

Элюцию проводят смесью бензол-ацетон в соответствии 9:1.

После фракционирования получают 2,4 г бесцветной смолы с содержанием 98% витамина Dj. После кристаллизации получают 2,16 г витамина Рз, что

составляет 84% по отношению к исходному количеству витамина в аддукте.

Пример 3. 5г аддукта витамина DJ с ситостерином подвергают хроматографическому разделению на

азотсодержащем сорбенте марки

СКН-125 с объемом сорбционных пор 1,25 . Элюцию проводят смесью бензол-ацетон в соотношении 9:1, имеющей диэлектрическую проницаемость

4,16. Выделение витамина 0 осуществляют аналогично примеру 1.

Получают 2,4 г продукта с содержанием, витамина DJ 98%. Выход витамина DJ после колонки 95%, а после

кристаллизации - 85%.

Пример 4. 5г аддук,та витамина Оз с холестерином подвергают хроматографическому разделению на азотсодержащем сорбенте марки СКН-125,

с объемом сорбционных пор 1,25 по бензолу. Элюцию проводят хлороформом, имеющим диэлектрическую проницаемость 4,8. Выделение витамина Dj осуществляют аналогично примеру 1.

Получают 2,38 г (94%) продукта с содержанием 97% витамина Oj. Выход кристаллического витамина 0 - 84%.

Пример 5. 5.г аддукта витамина Оз с холестерином подвергают хроматографическому разделению на

азотсодержащем сорбенте марки СКН-112 с объемом сорбционных пор 1,12 по бензолу.

Элюцию проводят хлороформом. Выделение витамина 0 осуществляют

аналогично примеру 1. Получают 2,4 г (95%) продукта с содержанием витамина DJ 98%. Выход кристаллического витамина 0 85%.

Пример 6. 5г аддукта витамина Oj с ситостерином подвергают хроматографическому разделению на азотсодержащем сорбенте марки СКН-109 с объемом сорбционных пор 1,09 по бензолу. Элюцию осуществляют

смесью бензол-ацетон в объемном соотношении 8:2 с диэлектрической проница.емостью 4,22. Вьщеление витамина Dj осуществляк)т аналогично примеру 1. Получают 2,4 г (95%) бесцветной смолы с содержанием 98% витамина Oj.Выход кристаллического целевого продукта 85%.

Формула изобретения

Способ выделения кристаллического витамина И} из адцуктов витамина D со стеринами, включающий хроматографическое разделение аддукта, элюирование витамина Dj органическими растворителями и кристаллизацию целевого продукта из водного ацетона, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и качества целевого

продукта, хроматографическое разделе5 9793 ние аддукта осуществляют на актиьированных азотсодержащих углях с объемом сорбционных П9Р 1,09-1,2.5 см/г по бензолу, а элюируют витамин D, смесью органических растворителей с диэлектрической проницаемостью 4,05,0. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 354 1. Патент США: 3168535, кл. 260-397.2, опублик. 1965. 2. Патент ПНР 50925, кл. 30 Ь 2/20, опублик. 1966.(прототип). З.Яхимович Р.И.Химия витаминов D, Сиев, Наукова думка, 1978, с. 158153..