который конденсируют с этилэтоксиметиленцианоацетатом формулы до этил-N-(2-пипepaзинo-4-пиpимидинил}-N-этилaминoмeтнлeнциaнoaцetaтaформулы. ЧЗ -COOC HS соединение циклизуют в присутст вии или отсутствии растворителя, преимущественно с этилполифосфатом и одновременно гидролиэуют в щелочной среде. Выход целевого продукта 26%. Реакция обмена 2-метилсульфинил4-аминопиридина проходит легко и с хорошими выходами. Реакцию обмена осуществляют в органическом растворителе с высокой температурой кипения, таком как диметилсульфоксид или диметилформамид, преимущественно диметилсульфоксид, при температурах 100-150С, предпочтительно при 140с. Этилирование проводят, например диэтилсульфатом или предпочтительно этилйодидом в присутствии указанног растворителя, при температуре 80120с, преимущественно 110-115°С. Конденсацию с этилэтоксиметиленцианоацетатом проводят в среде раст ворителя, такого как диметилформами диметилсульфоксид, толуол, при температуре 100-140С, преимущественно 120°С. При использовании в качестве конденсирующего средства этилэтокси метиленцианоацетата получаются боле высокие выходы, чем при известной конденсации с производным метиленмалоновой кислоты. Термическую циклизацию проводят при отсутствии или наличии раствори теля, такого как этилполифосфат, полифосфорная кислота, дифениловый эфир, при тe.шepaтype 80-180°С, пре имущественно при 160°С. Гидролиз осуществляют в щелочной среде, например с помощью гидрата окиси щелочного металла, гидрата охиси щелочноземельного металла, су фата щелочноземельного металла, при температуре от комнатной до 100°С. Отдельные промежуточные соединения могут быть изолированы или использованы последовательно друг за другом в реакционной смеси. Пример, а). 2-Метилсульфини 4-аминопиридин. 2,82 г (0,02 моль) 2-метилтио-4аминопиримидина в 26,3 мл уксусной кислоты обрабатываются 13,9 г. ангидрида уксусной кислоты и при интенсивном перемешивании при комнатной температуре добавляется смесь из 6,7 г . (0,06 моль) 30%-ной перекиси водорода и 9,07 г уксусного ангидрида. Реакционная смесь подвергается перемешиванию 2ч, выпаривается до получения сухого остатка и остаток нейтрализуется 21%-ным раствором аммиака. Нейтрализат экстрагируется хлороформом, растворитель выпаривается и остаток перекристаллизовывается из этанола. Получают 2,7 г (85%) 2-метилсульфинил-4-аминопиримидина с т.пл. 188-194с. Спектр ПМР (DMSO - ): 2,62 м.д. (с,СН).. . Найдено, %: С 37,2; Н 3,98. Вычислено, %: С 38,2; Н 4,45. б)2-Пиперазино-4-аг.инопиримидин. Смесь 3,14 г 2-метилсульфинил-4аминопиримидина, 6,88 г пиперазина и 12,5 мл диметилсульфоксида нагревается в течение 3 ч при перемешивании при 140с. Реакционная смесь выпаривается до сухого остатка, остаток перекристаллизовывается из этанола. Получают 3,79 г (78%) 2-пиперазино-4-а1.«1НО-пиримидина с т.пл. 202-210С. в), 2-Пипepaзинo-4-(N-зтилaминoпиpимидин). 1,79 г 2-пиперазино-4-аминопиримидина растворяются в смеси из 3,65 мл 20%-ного водного- раствора карбоната калия и 20 мл диметилформамида и при постоянном перемешивании- обрабатываются при комнатной температуре 0,54 г этилйодида. Затем реакционная смесь 2 ч нагревается при 100-115с. По окончании нагревания растворитель выпаривается, остаток обрабатывается водой и экстрагируется хлороформом. Органическая фаза выпаривается до сухого остатка, остаток перекристаллизовывается из изопропанола. Получают 1,8 г (87%) 2-пиперазино-4-(иэтиламинопиримидина) с т.пл. 151155С. г)Этил-N-(2-пиперазино-4-пиримидинил) -М-этилагдинометиленцианоацетат. 2,07 г 2-пиперазино-4-(N-этиламинопиримидина) и 1,6 г этилэтоксиметиленцийноацетата растворяются в 8,5 мл диметилсульфоксида. Реакционная смесь в течение 4 ч нагревается при перемешивании при 120С. После охлаждения реакционной смеси через сутки выпадает светло-л елтый осадок, который перекристаллизовывается из изопропанола. Получают 2,52 г (76%) этил-N-(2-пиперазино-4-пиримидиНил)R-этиламинометиленцианоацетата с т.пл. 130-134 0.
д) 8-Этил-5-оксо-5,8-дигидро-2пиперазиноииридо 2,3-d }-пиримидин-6карбоновая кислота.
3,5 1 этил-N-{2-пиnёpaзииo-4пиримидинил)-М-этиламинометиленаминоцианоацетата и 15 г этилполифосфата э течение 2,5 ч при помешивании нагреваются до 150-16CfCj- Посяе окончания нагревания реакционная смесь охлаждается и выливается на 40 г льда, нейтрализуется гидрокарбонатом натрия и экстрагируется, хлороформом. Органический слой выпаривается до сухого остатка и последний обрабатывается 20 мл 15%-ного раствора едкого натра. Реакционная смесь в течение 1 ч нагревается при и после охлаждения нейтрализуется уксусной кислотой. Осадок отделяется фильтрованием и перекристаллизовывается иа смеси диметилформамида и этанола 1:1, Получают 1,8 г (60%) 8-ЭТИЛ-5-ОКСО-5,8-дигидро-2-пиперазинопиридо 2,3-а пйримидин-б-карбоновой кислоты с т.пл, 253-258 с. Общий выход 26%,
Форпула изобретения
Способ получения 8-этил-5-оксо5,8-дигидро-2-пиперазинопиридо 2,3-в пиримидин-6-карбоновой кислоты фомvлы
О
li COCJH
,-0 .
отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, 2-метилтио-4-аминопиримидин формулы
н
CHjS
ОКИСЛЯ70Т перекисью водорода в уксус ном ангидриде до 2-метилсульфинил-4аминопиримидина
к
г
Cl%SO ип
иНя
который конденсируют с пиперазином в среде органического растворителя при температуре 140С до 2-пиперазнно-4-аминопиримидина Форглулы
-а/-
т и
ин,
полученное соединение Ы-этилируют этилйодидом в среде органического растворителя при температуре 100115 С, на полученный 2-пиперазино4- (М-этилг1минопири1.1Идин) формулы
HHCjHs
действуют этилэтоксиметиленцианоацетатом формулы
си
С Н50-СН.С
COOd2H5
в среде органического растворителя при температуре , образующийся этил-N- (2-пипёразино-4-пиримидинил N-этиламинометиленцианоацетат форму f
шО
,сн
,
циклизуют этилполифосфатом при температуре 150-160 С и гидролизуют в щелочной среде при ,
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1.Неакцептованная заявка ФРГ
2.341146, кл, 12Р, 10/10, 1974 (прототип) . 2,Патент Великобритании ( 112938, кл. с2 С, 1968.
