г.роцесс в две стадии против трех в нз эестном способе.
П р и м е р 1, Метилирование ; -бензоилфенилацетони:тркла .
В четырехгорлую колбу объемом 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и o6paTH j.i холодильником, пр температуре не выше загружает при перемешивании 17,64 г перегнан-ного 97%--ного 3--бензоилфенилацетонитрила (фракция 185-220°С/0,5 мм рт.ст.), рггстзорягот в 80 мл дихлорметана, обрабатывают 48 мп NaOH и згатем 0,4 г бензилтризти.:а имонийхлорида. Затем температуру понижают до 5°С и к смеси при умеренном перемешивании со скоростью 30-60 об/мин в течение 10 мин прибавляют -по каплям раствор 7 ,. б м,п диметилсулъфоксида в 40 мл дихлс;р-метана. Далее сни5кают температуру до и реакционную смесь перемешивают 140 мин с той же скоростью. Через 150 мин от начала реакции скорость перемешивания резко увеличивают, температуру повшиают до и к реакционной массе приливаю раствор 1,8 мл диметилсульфоксидда з 8 мл дихлорметана, перемешивают 30 мин при lO-lS- C, затем п:овыша,кот температуру до 20-25°С и перемеинвание продолжают при этой температуре еще 1 ч. Реакция продолжается в общей сложности 270 мин, ьсонтроль за ее ходом осуществляют методом хроматографии в тонком слое (сисггеMasдиизопропиловой эфир - :сонцен-трированная уксусная кислотгч, 9;1) ,,
Реакционную смесь прибан ляют к 100 мл воды и раздделяют слои, Водную фазу экстрагиру;от дихлорметаном (2 X 20 мл) и полученные кьгтяжки высушивают в ротацио;-::ном Jicnaрителе. Выход неочиЕденного продукта 21;, 7 г.
Раствор этого продукта в 20 лш метанола обрабатывают 8,96 г NaOH (твердого)и при перемешивании прибавляют 2,-45 Ntn (2,56 г) бензальдегида, после чего продолжают перемешивание реакционной смеси в ротационном испарителе в течение 8-10 ч Затем приливают 40 мл воды и экстрагируют смесь эфиром- (4 х 40 мл) . Объединенные эфирные вытяжки встряхивают с насы-щенным раствором riaHSO (3 к, 20 мл), отделяют эфирный слой и высушивают его над безводным Далее отфильтровывают эфирный раствор и отгоняют эфир. Выход очищенного 99,3%-ного продукта 18,4 г (98,1% рассчитанного). Продукт дистиллируют при 179 210°С/0,3 мм рт,ст.
При дистилляции объединенного от двух опытов продукта получают 25,8 г (выход 68,7% на перегнанный продукт или 67,5% от рассчитанного) .
Продукт вьщелившийся в виде све ;го-- лел:то.го мас.па, растворяют в 56// мл ди1;зо;1ро 1и aciBoro эфира (2,2 м.и/1 г . V раствору прибав|;..ют 1% активированного угля (в рас-:ете на вес очи:паемой смеси) И кипятят 30 мин при температуре кипе --;ия растворителя, после чего раствор в горячем состоянии фильтру от через складчатый срильтр , После охла;кцения до комнатной температу- рьз фильтрат на 24 ч помешают на охлаждаемую noBepxtiocTb и в случае н.еоблодимости прибавляют к несколько кристб-ЛЛОЕ 2- 3-бензоилф е н и о п и о н и т рил а для и и и ци и р о; вания кристаллизаиии . Выпавшие кристаллы отделяют на предварительно охла:Кденном нутч-филътро к затег ;
53,4°С.
Гидролиз 2- 3-Ьеь:зснл(ренил -пропионитрила до 2- 3-бензс;1Лфенил -прописновой кислоть:.
10,2 г 2- р-бензоилфенил -пропио;in ярила, пер ек рис: ал л и з ов ан него и з ,диизог;рог1илового :)фира, растворяют в 85 ул метанола li воды 1:1) и к раствору при переме:иива1 ии постепенно гфибавляют 2,5 г КО, Рсакцисниую смесь вьш.ерживают 24 ч при кипении с дефлегмацие (при 75С) , схла/хса.ют и выпаривают досуха. ;-аслянистый остаток разба)зляют 63 1л зоды и экстрагируют эф г; рем ;4 х 27,0 мл) . В эфирном слое после его выпаривания остается 3,2 г маслянистого остатка. Водный сло, Г1ерем(шивают 15 мин с
руют, фильтрат ох.тажцают, обрабатывают 100 1VLJ1 эфира к при пepe eшивa1П1И, прибавив несколько кусочков льда,, вЕз са 1и1ают 49,5 MJ 3%-ной НСЕ . После разделения слоев эфирный слой высушивают над Na.-jSO , огфильтро7,2 г масла (65,2% от рассчитанного) обрабатывазст 10,8 мл ацегсиитрила (1,5 ;viri/1 г) с дсба з/тением активированного и после кипячения в течение 13 мин прм дефлегмаЦ1-ПЛ отфильтровыва)от в гсряче. состоянии через подогретый фильтр. Фильтрату дают остыть до комнатной температуры и выдерживают 8-10 ч п.ри -15 С. Затем смесь фильтруют через предварительно охлажденный нутчфильтр, далее фильтр;,тот при резком снижении давления до разрежения и промывают охлажденным петрслейным эфиром (3 X 5 мл). После этого высушивш€т под разрежением над СаС. при 40°С. Получают 4,2 г (58,4% от рассчитанного) 2- З-бензоилфенил -пропионовой кислоты, т .. пл . 92,594°С. Пример 2. Метилирование 3-бензоилфенилацетонитрила. Реакцию осуществляют аналогично описанному в примере 1, лишь с той разницей, что в качестве катализатора применяют тетрабутиламмонийгидросульфат (0,88 г). Из-за медлен ного протекания реакции продолжительность ее увеличивается на 120 м (общая продолжительность реакции 360 мин) при одновременном повышеНИИ температуры реакции до 25-30°С через 240 мин. Получают 18,4 г (98,1% от рассчи танного) неочищенного продукта и ПО ЛЕ очистки бензальдегидом 17,5 г (93,5% от рассчитанного) очищенного продукта. После фракционной перегонки продукта от двух опытов (85,0 г) при 180-220- С/0, 3 мм рт.ст собираю .24,1 г (68,7% от рассчитанного) маслянистого продукта. Гидролиз. 12,35 перегнанного 2 -(з-бензоил фенил -пропионитрила растворяют в 19,1 мл метанола, при перемешивани обрабатывают раствором 5,1 г КОН в 19 мл воды и выдерживают 24 ч при кипении с дефлегмацией. После отго ки растворителя оставшуюся часть реакционной смеси разбавляют 78 мл воды и экстрагируют эфиром (4 х мл) . Водный слой перемешивают в течение 15 мин с 1,3 г (изго товитель: ЗоИпS-НапSViВР е Jnternat опа СО, США), отфильтровывают и о щают, обрабатывая фильтрат 0,65 г активированного угля при перемешив нии в течение 15 мин при 10°С.Посл отфильтровывания активированного у ля фильтрат концентрируют в ротационном испарителе, охлаждают и вы саждают продукт, действием 5%-ной НСР до рН 1, на что расходуется 50 мл кислоты. Продукт сначала выпадает в виде хлопьев, а затем образуются смолообразные агломераты (в форме клубней), которые растворяют в 30 мл эфира. Затем отделяют эфирный слой и водный экстрагируют равным количеством эфира. Объединенные эфирные вытяжки высушивают над и далее отгоняют эфир. Получают 6,9 г (50,6% от рассчитанного) желтого масла, которое растворяют в 34,5 мл эфира, и к об разовавшемуся раствору при перемешивании при 20°С прибавляют по кап лям раствор 5,4 мл дициклогексиламина в 10 мл эфира. По окончании прикапывания раствор перемешивают еще 30 мин, охлаждая его льдом. При этом выпадает белый осадок, ко торый отфильтровывают и высушивают в вакууме над Саср2 при 40°С. Получают 10,0 г (84,5% от рассчитанного) дициклогексиламинной соли 2- З-бенэоилфенил -пропионовой кислоты, т.пл. 144-146°С. Пример 3. 51 г 2- (З-бензоилфенил -пропионитрила, полученного согласно описанному в примере 2 и очищенного бензальдегидом, перегоняют в атмосфере азота. При 177-210°С/0,6 мм рт.ст. собирают 32,4 г (63,6% от рассчитанного) продукта. 31,85 г этого дистиллата растворяют в 266 мл смеси метанол-вода и обрабатывают 7,96 г КОН. Реакционную смесь перемешивают 24 ч при кипении с дефлегмацией, после чего отгоняют растворитель, остаток разбавляют 200 мл воды и экстрагируют (83,5 мл х 4) эфиром. Водный слой обрабатывают 3,4 г CaEf2o и перемешивают 15 мин. После отделения CaP-fEo перемешивают еще 15 мин при 40®С с 1,7 г активированного угля. Отфильтровав активированный уголь, фильтрат охлаждают и обрабатывают 85,5 мл 5%-ной НСЕ в присутствии 100 мл эфира при перемешивании. После разделения слоев, высушивания над и отгонки эфира в ротационном испарителе получают 15,1 г (44% от рассчитанного) светло-желтого масла, которое растворяют в 75,5 мл эфира, образовавшийся раствор обрабатывают 11,8 мл дициклогексиламина в 25 мл эфира, перемешивают 30 мин со льдом и выпавшую соль отфильтровываиот и высушивают. Получают 23,2 г (89,3% от рассчитанного) белоснежного продукта, т.пл. 145-146°С. Полученную соль растворяют в 80,9 мл этилацетата и при перемешивании обрабатывают 35,1 мл 2 н. HCg. По окончании прибавления кислоты смесь перемешивают еще 10 мин и образовавшийся гидрохлорид отфильтровывают на нутч-фильтр.Оста-. ток на фильтре промывают 30 мл этилацетата и фильтр разделяют в делительной воронке на водный и органический слои. Органический слой промывают водой и высушивают над Na.SO. После отфильтровывания и отгонки растворителя в ротационном испарителе (в вакууме при температуре до 70°С) получают 13,1 г (97,3% от рассчитанного) светло-желтого , перекристаллизуемого из 19,65 мл ацетонитрила с добавкой 0,3 г активированного угля. Продукт оставляют на ночь на охлаходаемой поверхности, в результате чего выделяются белоснежные кристаллы, которые еще два раза промывают на нутч-фильтре 6 мл охлажденного медицинского бензина (т.кип. 60°С) . Выход 2- З-бензоилфенил -пропионовой кислоты 9,8 г (74,7% от рассчитанного); т.пл. 94,095,.
Формула изобретения Способ получения 2- З-беязоилфеНИЛ -ПрОПИОНОВОЙ кислоты из 3-б€1НЭО-
илфенилацетонитрила с применением метилирования с помощью галоидалкилов или диметилсульфата в среде органического растворителя и гидролиза, отличающийся тем, что, с целью упрО1аения процесса, 3-бенэо илфенилацетонитрил непосредственно мотилируют в присутствии щелочи и
четвертичного аммониевого соединения - бекэилтриэтиламмор1г Йхлорида или тетрабутиламмонийгидросульфата при постепенно повьинамцейся от -5 до -ьЗО-с температуре в среде дихлорметака.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1.Патент Франции № 2163875, кл , С 07 С опублик, 1970,
2.Патент Франции № 1546478,
кл. С 07 С, опублик. 1968 (прототип
