(Б) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ f 1,2-,5-ДИАНГИДРОКСИЛИТА .
Изобретение относится к способу получения новых производных ксилита, а именно 1,2-,5 Диангидроксилита, которые могут найти применение в качестве фармацевтических препаратов, 5 обладающих цитостатическими свойствами.
Известен способ получения ацилированных производных многоатомных спиртов ацилированием галоидными ацилами ю соответствующих спиртов в П1; исутствии пиридина при 60-65®С .
Известно также использование в качестве соединений, обладающих цитостатическими свойствами, 1,2-5,6-ди- s ангидрогекситолов, а именно 1,2-5,.6-диангидроманнитола и 1,2,-5,6 диангидррдуль цитола
Целью изобретения является получение новых производных 1,2-,5 го -диангидроксилита,которые могут быть потенциальными физиологически активными соединениями.
Поставленная цель достигается способом получения новых производных
1,2-Л,5 диангидроксилита общей .формулы
.dHz-CH-ciH-ciH- tiHz
0)
л / v« f
odoK
о
где R - метил,3-фенилпропил,феицл, ; ПДиФенил-, путем взаимодействия 1,2-14,5-диангидроксилита ()с соединением общей формулы RCOGI (И1), где R имеет указанные значения, а присутствии триотиламина при в Сухого бензола при молярном соотношении соединений (f -tlll), равном 0,,1.
Пример 1. Растворяют 12 г сырого 1,2-«,5 Диангидроксилита {чистота Л 75%) в 250 мл сухого бензола и добавляют lit мл безводного триэтиламина. Затем при перемешивании в течение 3 ч при С прибавляют 21,6 г П-фенилбензоилхлорида-. Выделившийся осадок отфильтровызают промывают бензолом, бензольные растворы упаривают в вакууме и сиропообразный остаток очищают хроматографией на силикагеле, Элюирование продукта ведут смесью бенэол-этилацетат. Фракции, содержащие 3-(3-фенил бензоил)- ,2-,5-Диангидроксилит упаривают в вакууме, остаток nepSкристаллизовывают из этилового спирта. Получают 12,5 г чистого продукта, С( Т,пл. 86-88 С, R 0, (бензол - этилацетат 95:5). Очистку соединений во всех случая проводят с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах с силикагеяем размером см ДС Ecrfjgplat ten Kieselgel fMerck). Проявление проводят метанольным растворо нитробензил-пиридина с последующим нагреванием. Пример 2. Аналогично примеру J из 1,16 г 1,2-,5«Диaнгидpoкcилитa в 25 мл сухого бензола, 1,82 г 3-фенилбутирилхлорада в 3 мл бензола и 1,4 мл триэтиламина в течение 30 мин получают 1, г бесцветного масла 3-(3 фенилбутирил)-1,2-,5 Диангидроксилита, (j04,R | 0,30 (бензол-этилацетат 95:5). .Пример 3. Аналогично пример из 1,16 г 1,2-t,5-диaнгидpoкcилита, 1, мл триэтиламина и OL7i г ацетилхлорида в течение 30 мин получают 0,88 г 3 ацетил-1,2-,5 диангидроксилита, , Т.плЗб-ЗВ С R 0,25 (бензол-этилацетат 95:5). Пример k. Аналогично пример 1 из 3 г 1,2-4,5-диангидроксилита в 75 мл сухого бензола, t,2 мл триэтиламина и 3 мл бензолхлорида получают 2,8 г З-бензоил-1,2-,5-диангидроксилита, R/« 0,28 (бензол-этилацетат 35:5). Фармакологическое действие соединений общей формулы (1) показано на примере 3-(3 Фенилбензоил)-1,2-,5 -диангидроксилита и 1,2-,5 Диангидроксилита. а) NK/Ly асцитная опухоль мышей. Мышам было пересажено 107 клеток и в первый день им внутрибрюшинно вводили 3-(3-фенилбензоил)-1,,5 -дйангидроксилит в дозах биО, 300 и 150 мг/кг. Контрольные животные, которым не вводили препарат, подохли на 17-23 день после пересадки. Из числа животных, которым ввели препа рат, на 50-й день после пересадки еще 70, 60 и 30 животных были живы (последовательность соответствует последовательности введения доз). Когда животным на третип день после пересадки опухоли ввели этс вещество внутрибрюшинно в дозах 700 и 500 мг/кг, на день после пересадки 100 и 60% животных остались живы. б). L 1210 лейкемия мышей-Мышам V+3 Д8А/2 штамма пересажено внутрибрюшинно 10 клеток. Ньйиам в первый четвертый и седьмой дни после пересадки внутрибрюшинно вводили 3-{3фенилбензоил)- ,2-«,5-диангидроксилит в дозах 290 и lOO мг/кг. Животные которым вещество не вводили, погибли на день после пересадки. Животные с введенным препаратом - на тринадцатый день. в)180 солидная опухоль мышей. Мышам из CFLP шtaммa пересажена опухоль sub cutan. В первый, четвертый . и десятый дни после пересадки животным внутрибрюшинно вводили З(3-Фенилбензоил)- ,2-4,5 диангидроксилит в дозах tOO и 500 мг/кг. Средняя продолжительность жизни животных, которым вещество не вводили, составляет 23 дня, для животных с введенным препаратом - 33 дня. г)Yoshlda солидная саркома крыс. Крысам из CFY штамма пересажено sub cutan 710 опухолевых клеток. Животным на пятый, восьмой и двенад, цатый дни после пересадки вводили внутрибрюш нно 3 {3 Фенилбензоил -1,,5-дйангидроксилит в дозе 200 мг/кг. Размер опухоли у животных с введенным препаратом по сравнению с контрольными животными на 55 меньше. 50 контрольных животных погибли . на 20 день после пересадки, в то . время как 80% животных, которым введено вещество, остались живы. 20% животных с введенным препаратом жили еще на25-й день после гибели контрольных животных. д)NK/Ly асцитная опухоль мышей. Опыт проводят по пункту О- с тем отличием, что в качестве испытываемого соединения используют 1,2-,5 -дйангидроксилит, который вводят в дозе 20 мг/кг. 60% подопытных животных живы еще на бО-й день после пересадки опухоли. е). Исследование токсичности. LDg - доза для мышей при внутрибрю
598t«10 «
шинном введении составляет в случаегде R - метил, З-Фенилпропип, фенил,
3-(5-фенилбензоил)-1,2-,57Аиангидр- -дифенил, отличающийся
оксилита 1000 мг/кг, в случае 1,2-тем, что 1,2-,5-диаигидроксилит
1,5-Аиаигидроксилита - 200 мг/кг.(П) подвергают взаимодействию с совLD Q доза последнего соединения sдинением общей формулы (1),
составляет 160 мг/кг,где R имеет указанные значения,
Из результатов опытов следует,чтоприсутствии триэтиламина при Л5гС
новые соединения формулы (1)в среде сухого бензола при молярном .
обладают цитостатистическими свойст-соотнбшении соединений (П) - (й))раввами и благодаря этому могут быть ис-юном ,. пользованы в качестве действующих на- и чал в цитостатических фармацевтически Источники информации,
ких препаратах. принятые во внимание при экспертиза I . 1. Методы химии углеводов. Под
Формула изобретенияред. Н.К.Кочеткова, 19б7. с.ПЭ. Способ гюлучения производных 2. L.lnstttorls and а. Investl1,2-,5-Диангидроксилита общей фор-gation Into the Correlation of cytoмулы 0) - static Activity with the In vitro f H«-C K-OH-CM-CH Olepoxlde Formation on some Termlvw ч.л v.n v ngnail у substituted Hexltois.Heoplae0OCOR 0 ,, Д, IT 1,1970, c. 15-2li.
