Способ получения 3-аминопропоксифенильных производных или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1985 года по МПК C07C127/19 

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, конкретн к способу получения производных 3аминопропоксифенила общей формулы О-СНг-СН-СНгШ-Л-Ш CONHR 0-(CH2)2-0-R2 фармацевтически приемлемых их й, А алкилен, содержащий 2-5 атомов углерода; В фенил, фенилд замещенный гидроксилом, цйаногруппой, R,.цианогруппа-, R, , циклопропилметил, которые обладают адренорецепторной блокирующей активностью. звестны производные фенилмочевиl формулы древесном угле. К раствору образующегося 4-(2-циклопропилмвтокси-этокси) фенола в метаноле добавляют раствор брома в хлороформе при 0°С и перемешивают смесь в течение 2 ч. После хроматографии на силикагеле образующийся 2-бром-4-(2-циклопропилметоксиэтокси)фенол подвергают, взаимо-- действию в течение 60 .ч со смесью карбоната калия, ацетона и бромистого бензила. После хроматографии на силикагеле полученный 1-бензилокси2-бром-4-(2-циклопропш1метоксиэтокси) бензол подвергают взаимодействию в течение 5 ч с цианистой медью. Реакцию проводят в среде диметилформамида.После очистки путем распределения между водным раствором соляной кислоты и этилацетатом полученный 2-бензилокси-5-(2-циклопропш1метоксизтокси) бензонитрил подвергают дебензили- рованию, которое проводят в среде метанола в присутствии 10%-ного палладия на древесном угле. Образую1цийся 2-окси-5-(2-циклопропилметоксиэтокси)бензонитрил подвергают взаимодействию при 100°С эпихлоргидрином в присутствии каталитических количеств пиперидина. В результате получают 2-(2,3-эпоксипропокси)-5(2-циклопропилметоксиэтокси)бензонитрил. Аналогично примеру 1. используя в качестве исходных продуктов соот-i ветствующие соединения формулы ( О) и (Ш), можно получить соединения формулы (t), данные в табл.1 (примеры 2-6). Таблица 1

Способ получения З-аминопропоксифенильных производных общей формулы (I) ОН О-СНг-СН-СНг-Ш-т -Ш CONHK 0-(СН2)гО-Й2 или их фармацевтически приемлемых солей J где А - алкилен, содержащий 2-5 атомов углерода; R - фенил, фенил замещенный гидроксилом, цианогруппой цианогруппа} R-- С -С--алкил, циклопропилметил, отличающийся тем, что соединение общей формулы (у ) -Л оси/- С№-СН2 где R и RI имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (Ш ) О H m A NH-CO-NH-fi о где А и R имеют указанные значения, со СО СО и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Этилен Фенил 0-CN

Этилен h-ОН-фенил 0-СН

Этилен Фенил 0-Вг ЦиклопропилЭтилен ггМСО-фенил 0-CN

Этилен п-ОН-фенил .0-CN ЦиклопропилПример 7. 2-(2-окси-3)-2(З-фенилуреидо-этиламино)-пропокси- . 5-(2-метоксиэтокси)-бензонитрил-кислый малонат.

100 г 2-(2-окси-3-)2-(3-фенилуреидо-этиламино)-пропокси-5-(2-метоксиэтокси)-бензонитрила и 24,3 г малоновой кислоты растворяют при нагревании в 750 мл метанола. После фильтрации полученную соль выпаривают досуха и остаток растворяют в 100 мл этилаце тата, а затем добавляют простой зфир до тех пор, пока не начинается процесс кристаллизации. В результате получают соль, температура плавления которой 94-96°С. Выход - 99% от теоретическрго.

метил

142-144

Метил 91-93

метил

.Соединения согласно изобретет обладают особенно высокой адреноре- цепторной блокирунмцей активностью. Например, в случае спонтанных сокращений атриума морских свинок указанные соединения ингибируют положительное хронотропное воздействие изопро- палина при концентрации примерно от 10 М до примерно 10 М, а при спинальных испытаниях на кошках - при дозе примерно от 0,02 мг/кг до 1 мг/кг.

В табл. 2 приведена гщренорецепторная блокирующая активность соеди-. нений формулы . Таблица 2 Следовательно, соединения формулы () могут быть рекомендованы для использования в качестве блокирующих агентов - адренорецепторов, например для профилактики и лечения коронарных заболеваний, например, таких как ангина, в условиях, связанных с чрезмерной симпатической стимуляцией, например, при неврозах сердца, инфаркте миокарда, повышенно давлении, для промежуточного лечения мигрени и для лечения глаукомы и тиреотоксикоза. Соединения формулы (Т) ввиду наличия у них антиаритмического воздействия полезны в качестве противоаритмических средств для лечения нарушений сердечного ритма, на пример, в случае преджелудочной тахикардии. . Предписываемые суточные дозы лежа ,в пределах примерно от Ю мг до 500 мг/ обычно они вводятся в виде частичных доз от 2 до 4 раз в день в виде единичных дозировок, содержа щих примерно от 2,5 до 250 мг активного компонента, или в виде препаратов длительного воздействия. Новые соединения обладают более ярко выраженньп и и лежащими в более широком диапазоне фармакологическими показателями по сравнению с теми, которые можно было бы ожидать от соединений, имеющих структуру подобного типа. Так, в особенности их активность в отношении воздействия на сердечную деятельность более селективна, чем этого можно было ожидать -исходя из результатов по аналогичным известным соединениям. Указанная селективность в отношении воздействия на деятельность сердца может быть продемонстрирована in vitro с использованием .тканей морских свинок согласно стандартным испытаниям. Так, образцы тканей левого желудочка сердца и легочных мембран получают согласно стандартным методам фармакологических исследований, после чего их вводят в реакцию с экзогенно вводимым радиоактивным f /3 лигандом, например, 3-( 251)изоцианопиндололом (1-СУР) для определения эффективности испытуемых соединений по отношению к у9 и .j -адренорецепторам. Так, в случае перечисленных соединений (табл.3) аффинность по отношению к -адренорецепторам превышает аффинность по отношению к /Ь2-адренорецепторам в указанное число раз. .Таблица 3 Соотношение показаСоединениетелей селективности воздействия на деятельность сердца Высокая селективность новых соединений в отношении блокировки имеет существенное значение при лечении гипертонии, так как применяемые для этой цели известные соединения

7 1160933« .

могут вызвать обострение астматичес-Из оптически активных изомеров те

ких заболеваний. из них, в которых находящийся в 2Соединения формулы (j) могутположении атом углерода бтоковой 3также оказьшать влияние на врожден-аминопропокси-цепи имеет (8)-конную возбуждаемость симпатической5 фигура цию , обладают большей фарнервной системы. Это их свойство мо-магологической активностью, . чем

жет использоваться для предупреждениясоответствующий (Р) - энантиомечрезмерной замедленной деятельностиры.

сердца, а также.для уменьшения веро-

ятности внезапности остановки серд- Предпочтительно.использовать ноца у лиц, страдающих заболеваниемвые соединения для лечения сосудиссердечной мышцы.тых заболеваний и гипертонии.