Способ получения 2,3-диарил-5-галоидтиофенов Советский патент 1986 года по МПК C07D333/28 C07D409/04 

Изобретение относится к органической химии, а именно к производным тиофена общей формулы .(I)

% П

B,

где R и R независимо один от другого - 4 фторфенил, 4-алкил (С -С ) -фенил,. 4-метил- тиофенил, 4-метилсульфо- нилфенил, 4-алкокси (,j,) фенил; Y - хлор, бром или йод, которые обладают противовоспалительным и/или обезболивающим действием и могут быть использованы в медицина. Цель изобретения - разработка доступного способа получения 2,3-ди- арил-5-галоидтиофенов.

Пример 1. 5-Бром-2,3-бис(4- -фторфенил)тиофен.

Раствор 2,3-бис (4-фторфеиил)тио - фена (13,6 г, 50 ммоль) в 120 мл хлористого метилена и 150 мл уксусной кислоты охлаждают до 5°С и обрабатывают бромом (2,8 мл, 55 ммоль). ,По прошествии 4 ч реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток после .выпаривания растворяют в этилацетате н промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, высушивают и выпаривают в вакууме. В результате перекристаллизации из этанола получается требуемое соединение (14,7 г), т. пл. .

Данные спектра ЯМР при анализе аналогичных препаратов соответствуют заданной структуре. Масс-спектр 350,

352 (М).

П р и м е р 2. 5-Хлор-2,3-бис (4-метоксифенил)тиофен.

Раствор N-хлорсукцинимида (2,92 г, 22 ммоль) в 50 мл хлористого метилена вводят в раствор 2,3-бис(4- -метоксифенил) тиофена (5,92 г, 20 ммоль) в 7.0 мл хлористого метилена и 75 мл уксусной кислоты. После выдержки в течение 45 мин при комнатной температуре реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем охлалденную реакционную смесь выпаривают в вакууме .

Остаток вьтаривания растворяют в этилацетате, промьша1от насыщенным

водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, высушивают и вьтаривают в вакууме, В результате перекристаллизации из метанола получается желаемое соединение (4,27 г) с т.пл. 89-92°С. Данные инфракрасного спектра и спектра ЯМР соответствуют заданной структуре соединения. Масс- спектр 330, 332 (М), 315, 317

(M-CHj).

Примерз. 5-Йод-2,3-бис(4- -метоксифенил)тиофен.

Раствор 2,3-бис(4-метоксифенил) тиофена (5,92 г 20 ммоль) в 70 мл

хлористого метилена охлаждают в ледяной бане и обрабатьгаают отдельными порциями йодом (5,6 г, 20 ммоль) и красной окисью ртути (4,32 г,20ммоль) Реакционную смесь перемешивают при

комнатной температуре в течение 4 ч и затем обрабатывают дополнительными порциями йода (2,8 г, 10 ммоль) и окисью ртути (2,16 г, 10 ммоль). Спустя еще два часа реакционную смесь

фильтруют через целитовый фильтр.

Фильтр разбавляют хлористым метиленом, промывают 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия и солевым раствором, высушивают и выпаривают в вакууме. В результате перекристаллизации из метанола получается заданное соединение (6,9 г) с т. .пл. 83-87 0. Данные инфракрасного спектра и спектра ЯМР соответствуют заданной структуре соединения. Масс-спектр 422 (М), 407 (М-СЩ). В табл.1 приведены предлагаемые соединения.

I

Формы дозировок препаратов.

Противовоспалительные и/или обезболивающие средства могут вводиться в организм для лечения от воспаления и/или для снятия боли любыми способами, которые обеспечивают контактирование активного агента с возбудителем болезни, действующим в организме млекопитающего животного. Они могут вводиться любыми общеизвест- ныум способами, пригодными для использования в сочетании с фармацевтическими препаратами; как в виде индивидуальных терапевтических ср едств, так. и в сочетании с терапевтическими средствами. Они могут вводиться индивидуально но как правило вводятся вместе с терапевтическим носителем Лекарства, выбор которого определяется способом ввода препарата в организм и стандартной фармацевтическ практикой.-

Вводимая доза препарата различна в зависимости от известных факторов таких как фармакодинамические характеристики данного средства, ха- рактер и способ ввода; возраст, состояние здоровья и вес реципиента; характер и степень симптом, вид сопутствующего лечения, частота лечения и желаемый эффект. Обычно дневная доза активного ингредиента долж- на составлять примерно 0,1-100 мг на кг веса больного. Обычно доза 0,5-50, и предпочтительно 1-10 мг на кг веса больного в день, даваемая в виде разделенных доз 1-6 раз в день или в виде длительно вьщеляю- щегося в организме препарата, эффективна для получения желаемых резуль- татов.

Дозированные формы препаратов (композиции), пригодные для приема внутрь организма, содержат примерно 1-500 мг активного ингредиента на каждую дозировку. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно должен присутствовать в количестве примерно 0,5-93 мас,% в расчете от общего веса композиции.

Активные ингредиент может вводиться в организм через рот в твердой дозированной форме, такой как капсулы, таблетки и порошки, или в жидкой дозированной форме, такой как эликсиры сиропы, суспензии. Он может также вводиться парэнтерально, в виде сте рильных жидких дозированных форм.

Желатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошкообраз- ные носители, такие как лактоза, маннит, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и т.д. Аналогичные растворители могут быть использованы для приготовления прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть 1|зготовлены в виде препаратов длительного вьзделения в организме для обеспечения непрерьшного вьщеле- ния. лекарства в течение нескольких часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или покрыты пленкой для того, чтобы замаскировать неприятный вкус и защитить таблетку от атмосферы, или могут быть покрыты специально для избирательног распада в желудочно-кишечном тракте.

0

Жидкие дозированные формы, предназначенные для ввода через рот, могут содержать окрашивающие и амортизирующие вещества для улучшения восприимчивости к ним пациента.

Обычно носителями, пригодными для парэнтерально вводимых в организм растворов, являются вода, соответствующее масло, солевой раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и относящиеся к ним растворы сахара и гликолей, таких как пропиленгли.- -коль или полиэтилентликоли. Растворы, предназначенные для парэнтерального 5 ввода в организм, содержат активный ингредиент, соответствующие стабилизирующие средства,- и если необходимо, образующие буфер вещества. Пригодными для данной цели стабилизи- 0 РУющими агентами являются антиокис- ляювре агенты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, используемые индивидуально или в сочетании. Могут ис- 5 пользоваться также лимонная кислота и натриевая соль этилендиаминтетра- уксусной кислоты. Кроме того, вводимые парэнтерально растворы могут содержать предохраняющие средства, та- 0 кие как бензальконийхлорид, метил- . или пропил-парабен и хлорбутанол.

Фармацевтические дозированные формы, пригодные для ввода в организм предлагаемых соединений.

Капсулы.

Б.ольшое число единичных капсул приготавливается путем наполнения каждой стандартной желатиновой капсулы, состоящей из двух отсеков, 50 мг порошкообразного активного ингредиента, 175 мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеарата магния.

Мягкие желатиновые капсулы.

Приготавливается смесь активного ингредиента с маслом соевых бобов, и эта смесь с помощью нагнетательного поршневого насоса вводится в желатин, образуя мягкие желатиновые капсулы, содержащие 50 мг активного ингредиента. Капсулы промываются в

0 петролейном эфире и высущиваются. Таблетки. : Большое число таблеток приготав- . ливается общепринятыми способами так, что единичная дозированная форма содержит 50 мг активного ингредиента, 6 мг стеарата магния, 70 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 225 мг

5

0

5

лактозы. На таблетки могут наноситься соответствующие покрытия для улучшения их вкуса для замедленного поглощения.

Вводимая инъекгщей композиция.

Парэнтеральная композиция, пригодная для ввода в организм путем инъекции, приготавливается путем перемешивания 1,5 мас.% активного ингредиента в 10 об.% пропиленгликоле и во- 10 путем подкожной инъекции 0,1 мл стиде. Раствор подвергается стерилизации общепринятыми способами.

Суспензия.

Водная суспензия, предназначенная для ввода через рот, приготавливается таким образом, что каждые 5 мл этой суспензии содержат 25 мг тонко- измельченного активного ингредиента, 200 мг натрийкарбоксиметилцеллюло- зы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита. Фармакопея США, и 0,025 мл ванилина.

Вводимая инъекцией композиция.

Парэнтеральная композиция, пригодная для ввода путем инъекции, приго- 25 тавливается путем растворения 1 мас.% активного ингредиента в предназначенном для инъекции растворе хлористого натрия, Фармакопея США, XX, и регумулятора (убитый нагреванием Difco лиофилизированный Mycobacterium butyricum, суспензированный в минеральном масле в количестве 5 мг

15 на 1 мл). В организм 20 контрольных крыс, не зараженных; артритом, вводят путем подкожной инъекции минеральное масло. Дают возможность артриту развиваться в течение двух

20 недель. Замеряют объем лапки Хзад- няя левая лапка, через которую, не , производится инъекция), и крысы, в организм которых вводится стимулятор, отбираются и распределяются на обрабатываемые группы по 10 шт, так что каждая группа имеет одинаковую степень заболевания. Контрольные не заряженные артритом крысы распределяются на 2 группы по 10 шт. В организм

лирования величины рН раствора до 6-7.30 этих крыс вводят через рот 10 мг/кг Раствор подвергается стерилизации предлагаемого соединения или PVA- общепринятыми способами.. Acacia (поливиниловой спирт 1%, араПрименение. .вийская камень. Фармакопея США, 5%,

Дпя обнаружения и сопоставления метилпарабен 0,5%) в тот же день и противовоспалительного действия сое- 35 в шесть последуюш;их дней. Через один динений данной серии и стандартных день после последней дозы замеряют

объем лапки (через которую не осу- . ществляется инъекция, задняя левая), используя дифференциальный измери- 40 тель объема Ugo Basile модели 7101.

-чг

Обрабатываемая группа

лекарств проводится испытание, основанное на стандартной модели артрита, которая показывает хорошую корреляцию с эффективностью действия

Зараженные артритом

(контрольные) Средний объем лапки, мл

Средний объем лапки, мл

100

Зараженные артритом (конт &ольные)

Не зараженные артритом (контрольные)

Средний объем лапки, мл Средний объем лапки, мл

Процент снижения по сравнению с контрольным средним объемом лапки.

Чувствительные к дозе линии регрессии процента снижения строятся на полулогарифмической бумаге путем визуальной подгонки, и путем визуаль него контроля определяется снижение ЕД 50% по сравнению с контрольсоединения на организм человека. Этой моделью является вызванный стимуляторами артрит у крыс.

Установленный вызванный cт гмyля- тором артрит у крыс.

В организм самцов крыс Charles River Lenis (весом 130-150 г) через подошву задней правой лапки вводят

5

мулятора (убитый нагреванием Difco лиофилизированный Mycobacterium butyricum, суспензированный в минеральном масле в количестве 5 мг

5 на 1 мл). В организм 20 контрольных крыс, не зараженных; артритом, вводят путем подкожной инъекции минеральное масло. Дают возможность артриту развиваться в течение двух

0 недель. Замеряют объем лапки Хзад- няя левая лапка, через которую, не , производится инъекция), и крысы, в организм которых вводится стимулятор, отбираются и распределяются на обрабатываемые группы по 10 шт, так что каждая группа имеет одинаковую степень заболевания. Контрольные не заряженные артритом крысы распределяются на 2 группы по 10 шт. В организм

100

нь1м объемом лапки, Данные для некоторых соединений суммированы в табл.2.

Предлагаемые соединения сопоставляются также с индометацинрм, фе- нилбутазоном,ибупрофеном и аспирином.

7

Испытание Writhing с использованием фенилхинона. .

Стандартный прием определения и сопоставления обезболивающего дейст ВИЯ соединений, для которого получено хорошее соотношение с эффективностью воздействия на человека, является стандартным испытанием Writhing с использованием фенилхинона, модификация испытания Siegmunol и др. Испытьгоаемое соединение-, суспензируемое в 1%-ной метилцеллюлозе, вводится через рот в организм связанных самок белых мышей (17-21 ч), по 5-20 мьшей на двойное слепое испытание. За 6 мин до начала проведения наблюдений путем внутрибрюшинной инъекции вводится водный (0,01%-ный фенил-пара-бензохинон). фенилхинон 0,20 мл на мьппь. Через соответствзпо- щий промежуток времени после ввода 4epfe3 рот испытьюаемого соединения

4-F Ф4-F ф

(f t 4-СН о

4-CHjO/ 4-CHjO

t -pф4-СНз5 й

4-СНз S 4 4-F ф

4-СНз 4-СНз

4-CHjOjii4-CHjS

4-F 4-CH3SOj #; Н

4-Fi 4-CH SOg - H

4-СНзО(й4-CH O H

4-CH Sqji#4-Fj (# фенил)

10

501728

проводят наблюдения мьшей в течение 10 мин на характеристическое растяжение или синдром Writhing, который - является показателем боли, вызванной 5 фенилхиноном. Эффективная обезболивающая доза для 50% мьшей (ЕД gg ) рассчитьюается методом среднего перемещения Томпсона, момент максимальной активности определяется для многих из данных соединений. Данные, полученные для некоторых соединений, суммированы в табл.2 вместе с дан-- ными, полученными для некоторых стандартных обезболивающих противовоспалительных лекарств.

1% снижения по сравнению с контрольным объемом лапки при указанной дневной дозе.

Таким образом, предложенный спо- ;:об йозволяет получить соединения, обладающие противовоспалительным ц/или обезболивающим действием.

: Т а б л и ц а 1

15

20

g1250172

Таблица 2

60

4,5

46% при 81 - 1,4

0,25 81

6,8

2,1

15

108

108

2,9

Редактор С.Патрушева

Составитель В.Мякушева

Техред:Н.Бонкапо Корректор С.Мекмар

Заказ 43А1/60Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

„Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул. Проектная, 4

10

. Продолжение табл. 2 д

8

9

10 25 26

Ибупрофен

I

Аспирин

2,9 0,4 0,5

13 0,21

..Индометагщн 0,3 Фенилбута- зон

10

100

305

.15

108 108

3.6 VI08 0,35

80 10 135