(-10) С, показывает самьае лучшие результаты.. 10-бромсандвицин может переводить ся изомеризацией В: 10-бромизосандвицин, причем изомеризацию проводят в щелочных условиях, предпочтительно в спиртовом растворе едкой щелочи, особеннов метанольном растворе едкого калия. Более целесообразно проводить изомеризациюпри повышенно |температуре, преимущественно при кипения растворителя. П р И м е р 1. 10-Бромсандвицин -гидробромид. 3 г сандвицина растворяют в 50 мл смеси хлористого метилена и метанол и при перемешивании и охлаждении льдом очень медленно смешивают с раствором 1, 45 г брома в 100 мл. метанола. После-концентрирования производят кристаллизацию из ацетона. Выход 3,4 г (76%). Точка текучести 21Cf С. Чистая н-форма. П р и м е р 2. 10-Бромсандвицин 12.4г 10-бромсандвицин-гидробромида растворяют при нагь-авании в 100 мл метанола и после.охлаждени по каплям до полного осаждения смешивают с разбавленнЕ;1м содовьм раствором. 10-Бромсандвицин отсасывают на нутче и сушат. Выход 9 г 87%). Точка текучести . Чистая .н-фо ма., Пример 3. 10-Бромс.андвицин , 48,2 г 10-бромсандвицин-гидробромида смешивают с разбавленным содовым раствором и трижды экстраги руют хлористым метиленом, к котором добавляют немного метанола. Органическую фазу промывают водой, сушат и сгущают досуха. Выход 39,6 г (99% Точка текучести 204°С. Чистая Wформа. Пример 4. 10-Бромсандвицин .2,5г сандвицина и 19 г бромида меди (II) растворяют в диметилформамиде и 4 ч перемешивают при комнатной температуре. После отгонки растворителя остаток поглощают водой, смешивают с раствором аммиака и многократно экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу сушат,cry щают, остаток поглощают метанолом и 10-бромсандвицин осаждают добавко ра.збавленного содового раствора, Вы |Ход 4,5 г (29%). Точка текучести 204°С. Чистая н-форма. Пример 5. 10-Бромсандвицин гидрохлорид. . 1 г сандвицина и 1,5 г бромида меди (II) растворяют в диметилформамиде и перемешивают при комнатной температуре. Через 4 ч растворитель отгоняют в вакууме, остаток поглощают водой, смешивают с аммиаком и многократно экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу сушат,сгу щают, остаток поглощают в метаноле, смешивают с метанольным раствором соляной кислоты и закапывают в эфир. Осажденный гидрохлорид отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Выход 0,9 г (55%). Точка текучести 2б8-270С. Чистая и -форма. Пример б. 10-Бромсандвицин, 13,2 г сандвицина растворяют в 400 мл тетрагидрофурана, 100 мл хлористого- метилена и в небольшом количестве метанола и при добавляют небольшими количествами 16,6 г 2,4,4,б-тетрабром-2,5-циклогексадиена-1-она. После 30-мин перемешивания при -10°С медленно нагревают до комнатной температуры и дважды экстрагируют для удаления фенола 2 н. натровым щелоком. После двукратного промывания водой производят концентрирование, поглощение метанолом и осаждение, образованного Ю-бромсандвицина добавкой воды. Выход 15,1 г (92%). Точка текучести . .Чистая. Н-форма. Подкислением водной фазы и экстракцией хлористым метиленом получают 2,4,б-трибромфенол, который снова используют как исходное вещество для синтеза 2,4,4,б-тетрабром-2,5-циклогексадиен-1-она. Пример 7. 10-Бромсандвицин-гидрртартрат. 2 г 10- ромсандвицина и 0,74 г ct( + ) винной кислоты растворяют в 20 мл метанола и 5 мл хлористого мет.илена, концентрируют наполовину и гидротартрат осаждают закапыванием в 200 мл эфира. Выход 2,4 г (88%). Точка текучести 208с, Чистая Н форма. Пример 8. 10-Бромизосандви-цин. 15 г 10- ромсандвицйна и 20 г гидроокиси калия растворяют в 700 мл метанола и 8 ч нагревают с флегмой. После разбавления 400 мл воды трижды проводят экстракцию хлористым метиленом, сушат, сгущают и кристаллизуют из метанола. Выход 10,5 г (70%) . Точка текучести 173-175С. Чистая изо-форма. Оставшуюся в маточном растворе смесь 10-бромсандвицина и небольшого количества 1б-бромизосандвицина можно снова подвергать изомеризации, : П р и м .е р 9, 10-Бромизосанд ВИЦИН-гидротартрат. 2,5 г 10-бромизосандвицина растворяют в 200 мл уксусного эфира и ПО каплям смешивают с раствором 0,92 г с{.( + )-винной . кислоты в 7 мл ацетона. Осажденный гидротарт;рат отфильтровывают и промывают уксусным эфиром. Выход 3,1 г (90%). Точка текучести 210С, Чистая изо-форма. Пример 10, 10-Бромизосанд.вицин-дигидроцитрат. 1 г 10-бромизосандвицина растворяют в 15 мл этилового сложного эфира уксусной кислоты и по каплям смешивают с раствором 0,57 г 1-гидрата лимонной кислоты в 3 мл ац1етон и 4 мл этилового сложного эфира уйсусной кислоты. Осажденный дигидроцитрат отсасывают на нутче, промывают этиловым сложным эфиром уксусной кислоты и сушат. Выход 1,1 г (75%). Трчка текучести 220-222С. Чистая изо-форма, Пример 11, 10-Бромсандвици 26j6 г сандвицина растворяют в 2 л смеси тетрагидрофурана и хлорис го метилена (4:1; У:У) и при -5°С п перемешивании смешивают небольшими количествами с 33 г 2,4,4,6-тетра6ро д-2,5-циклогексадиен-1-она. Посл последней добавки еще 30 мин проводят перемешивание при (-5f - (-10) нагревают до комнатной температуры, смешивают с остальным хлористым метиленом, дважды промываю 2 н. натровым щелоком и затем дважды водой, сгущают органическую фазу, поглощают в 500 йл метанола и мед-. закапывают в метанольный раст вор воду, пока полностью не осаждае ся io-бромсандвицин. Продукт отсасывают на нутче, промывают водой, затем холодным ацетоном и сушат. Вы ход 30,1 г (91%). Точка текучести 2 О . Чист ая -форма, JIoдкиcлeниeм водных щелочных экстрактов можно получать 2,4,6-три бромфенол, который после перекриста лизации из петролейного эфира снова применяется для получения 2,4,4,6-тетрабром-2,5-циклогексадиен-1-она .Примеры 12-13. Алкилиров.ание 10-бромсандвицина. : 12Q . Йодистый Nn-метил-10-бромсан двицин. 12 г 10--бромсандвицина и 13 мл йодистого метила нагревают в 500 мл ацетонитрила ,8 ч с флегмой. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают уксусным эфиром. Выход 9,5-г (50%). Точка текучести240-242 С. Чистая И -форма. 12 ft . Гидротартрат Ы -метил-10 -бромсандвйцина. 8,7 г йодистого N -метил-Ю.-бром сандвицина поглощают в разбавленном содовом растворе и экстрагируют уксусным эфиром, в этот раствор закапывают раствор 2,4 г (+)-винной кислоты в ацетоне, отфильтровыван}т осажденный осадок и промывают уксусным эфиром. Выход 9,5 г.(59%). Точка текучести 240-242 С. Чистая Н-форма. 12Jfe . Гидротартрат N -метил-10-бромсакдвицина. 8,7 г йодистого Ы„-метил-10-бромсандвицина поглощают в разбавленном содовом -растворе и экстрагируют уксусньм эфиром. В этот раствор зака пывают раствор 2,4 г в, (+)-винной кислоты в ацетоне, отфильтровывают осажденный осадок и промывают уксусным эфиром. Выход 8,0 г (52%). Точка текучести 1б.б-170с. Чистая И форма. 13CJ . Йодистый N. -й-пропил-10-бромеандвицин, Алкилирование с йодистым rt-пропилом проводят аналогично примеру . 12О. Выход 67%. Точка текучести (разложение) . Чистая Ц-форма 13Ь. Гидротартрат N -Й-пpoпил- - 1 О - броме андв ицин а. Превращение в Гидротартрат проводят аналогично примеб)у 12в. Выход 57%. Точка текучести 153-155 С. Чистая н -форма. Пример 14.. Алкилирование 10 - бромн,зос ан двицин а. 14d. Йодистый N -И-пропил-10бромизосандвицин. Получают аналогично-примеру 12a|.. Выход 87%. Точка текучести 265С (разложение). Чистая |Изо-форма. 14и. Гидротартрат N--н-пpoпил-10-бpoмизocaндвицинa. 12 г йодистого Ы -н-пропил-10-бромизоссшдвицина смешивают с 300 мл разбавленного содового раствора, трижды экстрагируют хлористым метиленом, органическую фазу сушат, сильно сгущают и поглощают 600 мл уксусного эфира. В этот раствор закапывают концентрированный раствор 3,1 г ((+)-винной кислоты в ацетоне. Осажденный Гидротартрат отфильтровывают и промывают уксусньм эфиром. Выход 81%. Точка текучести 149-151 с. Чистая изо-форма. Данные по фармакологической активности предлагаемых соединений по сравнению с известными представлены в таблице.
310
2200
8,4 1,2
92
