логексадиенг1-он в смеси хлористого метилена и тетрагидрофурана предпочтительно при температуре от(-5) (-(оГс.
Пример. 10-Бромсандвицингидробромид,
3 г сандвицина растворяют в 50 мл смеси из хлористого метилена и метанола и при перемешивании и охлаждении льдом очень медленно смешивают с раствором 1,45 г брома в 100 мл метанола. После концентрирования произ водят кристаллизацию из ацетона.
Выход З, г (7б) ; точка текучести , чистая н-форма.
П р и м е р 2. 10-Бромсандвицин.
12.4г 10-бромсандаицин-гидробромида растворяют при нагревании в
100 мл метанола и после охлаждения по каплям до полного осаждения смешивают с разбавленным содовым раствором, 10-бромсандвицин отсасывают на нутче и сушат.
Выход 9 г (); точка текучести 204°С, чистая н-форма.
П р и м е р 3. 10-бромсандвицин.
48,2 г 10-бромсандвицин-гидробромида Смешивают с разбавленным содовым раствором и трижды экстрагируют хлористым метиленом, к которому добавлено немного метанояа. Органическую фазу промывают водой, сушат и сгущают досуха.
Выход 39,6 г (99); точка текучести 204°С, чистая н-форма,
П р и м е р 4. 10-Бромсандвицин.
12.5г сандвицина и 19 г бромида меди (11) растворяют в диметилформамиде и 4 ч перемешивают при ком- натной температуре. После отгонки растворителя остаток поглощают водой, смешивают с раствором аммиака и многократно экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу сушат, сгущают, остаток поглощают, метанолом
и 10-бромсандвицин осаждают добавкой разбавленного содового раствора.
В||.1ход 4,5 г (29%), точка текучести . чистая н-фррма.
Пример5. 10-бромсанДвицин-гидрохлорид.
1 г сандвицина и 1,5 г бромида меди (II) растворяют в диметияформамиде и.перемешивают при комнатной температуре. Через 4 ч растворитель отгоняют в вакууме, остаток поглощают водой, смешивают с аммиаком и многократно экстрагируют уксусным эфиром. Органическую, фазу
сушат, сгущают, 0)статок поглощают в метаноле, смешивают с метанольным раствором соляной кислоты и закапывают в эфир. Осажденный гидрохлорид J отфильтровывают, промывают эфиром и сушат.
Выход 0,9 г (66) , точка текучести 268-270 0, чистая н-форма.
П р и м е р 6. 10-Бррмсандвицин. o 13,2 г сандвицина растворяют- в 400 .мл тетрагидрофурана, 100 мл хлористого метилена и небольшом количестве метанола и при добавляют небольшими порциями 16,6 г 2,4,4,65 -Тетрабром-2,5-Циклогексадиен-1-она. После 30-минутнрго перемешивания при медленно нагревают до комнатной температуры и дважды экстрагируют для удаления фенола 2 н.натри0 евой щелочью. После двукратного промывания водой производят концентрирование поглощение метанолом и осаждение образованного 10-бромсандвицина добавкой воды.
5 - Выход, 15,1 г (2), точка теку- чести 204С, чистая н-форма.
Подкислением водной фазы и экстракцией хлористым метиленом получают 2,4,6-трибромфенол, который снова 0 используется как исходное вещество для синтеза 2,4,4,6-тетрабром-2,5-циклогександиен-: 1-она.
П р и м е р 7. Ю-Бромсандвицин-гидротартрат.
2 г 10-бромсандвицина и 0,74 г 1(+)-винной кислоть растворяют в 20 мл метанола и 5 мл хлористого ме. тилена, концентрируют наполовину и гидротартрат осаждают закапыванием в 200 мл эфира.
Выход 2,4 г (88), точка текучести , чистая н-форма.
Пример 8. 10-Бромизосандвицин.
15 г 10-бромсандвицина и 20 г гидроокиси калия растворяют в 700 мл метанола.и 8 ч нагревают с флегмой. После разбавления 400 мл воды трижды проводят экстракцию хлористым метиленом, сушат, сгущают и кристаллизуют из метанола.
Выход 10,5 г (701), точка теку- . чести 173-175 С, чистая изо-форма.
Остающаяся в маточном растворе смесь 10-бромсандвицина и небольшого количества 10-бромизосандвицина может снова подвергаться изомеризации . . П р и м е р 9. 10-Бромизосандвицин-гидротартрат, 2,5 г 10-бромизосандвицина раство ряют в 200 мл уксусного эфира и по каплям смешивают с раствором 0,92 г 1+ 1-винной кислоты в 7 мл ацетона. Осажденный гидротартрат отфильтровывают и промывают уксусным эфиром. Выход 3,1 г (90), точка текучести 210°С, чистая изо-форма. П р и м е р 10, 10-Бромизосандви цин-дигидроцитрат, 1 г 10-бромизосандвицина растворяют в 15 мл этилового сложного эфи ра уксусной кислоты и по каплям см шивают с раствором 0,57 г 1-гидра.та лимон ой кислоты в 3 мл ацетона и мл этилового сложного эфира уксусной кислоты. Осажденный дигидроцитрат отсасывают на нутче, промы вают этиловым сложным эфиром уксусной кислоты и сушат. Выход 1,1 г (75%) точка текуче сти 220-222 С, чистая изо-ф©рма, .Пример 11. 10-Бромсандвицин 26,6 г сандвицина растворяют в 2л смеси из тетрагидрофурана и хло ристого метилена ) и при при перемешивании смешивают небольшими количествами с 33 г 2,,,6-те рабром-2,5-Циклогексадиен-1-она. После последней добавки et4e 30 мин производят перемешивание при (-5) до (-10)С , нагревают до комнатной температуры, смешивают с осталь ным хлористым метилеиюм, дважды про мывают 2 н, натриевой щелочью и затем дважды водой, сгущают органичес кую фазу, поглощают в 500 мл метанола и медленно закапывают в метанольный раствор воду, пока полность не осаждается 10-бромсандаицин, Про дукт отсасывают на нутче, промывают водой, затем холодным ацетоном и сушат, Выход 30,t г (9U1. точка текучести 20k°C, чистая н-форма. Подкислением водных.щелочных экстрактов можно получать 2,,6-три .бромфенол, который после перекристаллизации из петролейного эфира снова применяется для получения 2, ,4,6-твтрабром-2,5-циклогексадиен-1-oHaiП р и м е р. ы 12-13. Алкилирование 10-бромсандвицина. 12а, йодистый Н(,-метил-10-бромсандвицин. 12 г .10-бромсандвицина и 13 мл одистого метила нагревают 8 500 м. ацетонитрила 8 ч с флегмой. Выпавий осадок отфильтровывают и промывают уксусным эфиром. Выход 9,5 г (59), точка текучести 2kQ-2 2 C, чистая н-форма, 126. Гидротартрат М -метил-Ю-бромсандвицина. 8,7 г йодистого N -метйл-10-бромсандвицина поглощают в разбавленом содовом растворе и экстрагируют ксусным.эфиром. В этот раствор закапывают 2,Ц г l + 1-винной кислота, ацетоне, отфильтровывают осажденый осадок и промывают уксусным э(. Выход 8,0 г (52%), точка текуести 1б6-170 с, чистая н-форма. 13а. йодистый NI-н-пропил-10-бромандвицин. Алкилирование с йодистым н-проилом проводят аналогично примеру 12а. Выход 67%, точка текучести 270°С (разложение); чистая н-форма. ...; 136. Гидротартрат М|,-н-пропил-10-бромсандвицина. Превращение в гидротартрат проводят аналогично примеру 126. Выход 57, точка текучести 153155°С, чистая н- форма. Пример И, Алкилирование 10-бромизосандвицина. 1 а. йодистый М -н-пропил-10-бромизосандвицин. Получают аналогично примеру 12а. Выход 87%; точка текучести 2б5°С (разложение); чистая изо-форма. . Гидротартрат Н -н-пролил-10-бромизосандвиЦина. 12 г йодисто -о М -н-пропил-10-бромизосандвицина-смешивают с 30 мл разбавленного содового раствора, трижды экстрагируют хлористым метиленом, органическую фазу сушат, сильно сгущают и поглощают 600 мл уксусного эфира В этот раствор.закапывают концентрированный раствор 3,1 г L(+)-винной кислоты в ацетоне. Осажденный гидротартрат отфильтрх вывают и промывают уксусным эфиром. Выход 8Ц,, точка текучести 149151°С,.чистая изо-форма. формула изобре гения 1, (Способ получения 10-бромсанд вицина или 10-бромизосандвицина об щих формул или их солей, отличающий с я тем, что сандвицин бромйруют .соответствующим бромирующим средст вом с последующей при желании изомеризацией ТО-броМсандвицина под действием спиртового раствора щело при кипячении, после чего целевые продукты выделяют всвободном виде или в виде солейо 2. Способ по п. 1, о, т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве бромирующего агента используют эле ментарный бром. 3. Способ попп. 1и2, отл чающийся тем, что бромиров 88 ние проводят в смеси хлористого метилена и метанола при . .Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве бромирующего агента используют безводный бромид меди. I III. 5.Способ по пп. 1 и if, отличающийся тем, что бромирование проводят в диметилформамиде при комнатной температуре. 6.Способ по п. 1, отяи. чаю щ и и с я тем, что в качестве бромирующего агента используют 2, 4,,6-тетраброк|-2,5-циклогексадиен-1-оНо ,7. Способ по пп. 1 и 6, отличающийся тем, что бромирование проводят в смеси хлористого метилена и тетрагидрофурана при (-5)Ь10)С... Источники информсщии, принятые во внимание при экспертизе 1.M.Gorman etal.. Alkaloids (XIX) of Hawaiian Rauwolfia species, structure of sandwicine and Its enterconversion withajmaline and dine Tetrahedron. VI, (l957), p. 328337. 2.физер Л., физер М. Реагенты для органического синтеза. М., Мир, 1970. с. .
