(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ NB -ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 10-БРОМАЙМАЛИНЛ И 10- БРОМИЗОАЙМАЛИНА
1
Изобретение относится к способу получения новых Мц-четвертичных производных 1 0-бромаймалина и Ю-бромизоаймалина общей Формулы ОН
Вг х.. ОН
ЙгНб
где R - метил, этил, пропил, бутил, 3-метил-бутил, гексил-, децил-, циклопропилметил, бензил, «-фторбензил, 4-метоксибензил-, 2-гидроксиэтил-,., 2-фенилэтил, 2-гидрокси-2-фенилэтил-, 2-диэтиламино-,; этил-, 3-Диэтиламинопропил-, 2-(1-пирролидинил)-этил-, 2-(1-пиперидинил)-этил-, 2- (ij-морфолинил)- этил- , 2-гидРОКСИ-З-(1-пиперидинил)-пропил-оотдюк;
п©
А - анион неорганической или органической кислоты, обладающим адренолйтическим и улучшающим сердечный ритм действием.
Известны N.-четвертичные производные аймалина и изоаймалина, обладающие ценными фармакологическими свойствами l .
Цель изобретения - создание новых Ng-четвертичных производных аймалина ;и изоаймалина, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
Цель достигается согласно способу, I5i основанному на известном методе алкилирования аминопроизводных 12, заключающемся в том, что 10-бромаймалин формулы
ОН Вг (11)
хг sOK
,u:
с1гНб 39 или 10-бромизоаймалин формулы ОН Бг подвергают взаимодействию с алкилиру ющим средством общей-формулы г-(с}Нг),-С}Н-(с1Нг)Yгде пит равны О или 1; X - водород, оксигруппа, алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая до 7 атомов углерода, фенильная группа, возможно замещенная метоксигруппой или атомом фтора, ди(низший) алкиламино-, пирролидино-, пиперидиНО-, морфолиногруппа; Y - водород или метильная групп Z - хлор, бром или йод или то аильная группа; или X и Y вместе образуют связь, если , илиХ и Y вместе означаю кислород, если и полученную четвертичную соль в сл чае необходимости затем превращают путем обработки щелочами в альдегид основания формулы ОН Зг енз .где R - имеет указанные значения, и последние превращают путем взаимо действия с кислотой НА, где А имеет указанные значения, в четвертичное производное формулы I с последующим выделением целевого продук а. Полученные из 10-бромаймалина и 10-бромизоаймалина по Иримерам четвертичные соли после освобождения альдегидооснования при помощи (+} винной кислоты превращаются в гидро тартраты. Альдегидооснования с несодержащим азот алкил15ным1 остатком превращают с эквимолярным количеством винной кислоты,альдегидооснрвания с содержащим азот алкильным остатком превращают с двойным моляр ным количеством винной кислоты (за исключением примеров 10 и 22, где . превращение проводят с эквимолярным количеством кислоты). Общая рабочая инструкция на освобождение альдегидооснования. Четвертичная соль (около 10 г) растворяется в 200-300 мл воды, доводится при охлаждении льдом до щелочной реакции и приблизительно 5 раз извлекается этиловым сложным эфиром уксусной кислоты (см. вариант А и В) или диэтиловым простым эфиром (см. вариант С). .. Общие рабочие инструкции для получения гидротартратов. Вариант А. Высушенный раствор этилового сложного эфира уксусной кислоты выпаривают, остаток растворяют в небольшом количестве метанола, добавляют вычисленное количество 1(+)-винной кислоты и закапывают приблизительно в 1 л этиловогб сложного эфира уксусной кислоты. Осажденный гидротартрат отфильтровывают . Вариант В. Высушенный раствор этилового сложного эфира уксусной кислоты выпаривают приблизительно до 100 мл, фильтруют через вату и закапывают в раствор вычислительного количества 1(+)-винной кислоты в 100 мл ацетона. Осажденный гидротартрат отфильтровывают. Вариант С. Раствор экстрагированного диэтиловым простым эфиром альдегидооснования сушат и выпаривают. Остаток поглощают в небольшом по. возможности количестве ацетона и закапывают в раствор вычисленного количества L(+)винной кислоты в ацетоне. Осажденный гидротартрат отфильтровывают. Вариант D. Высушенный раствор этилового сложного эфира уксусной кислоты выпаривают приблизительно до 100 мл, фильтруют через вату и закапывают в раствор вычисленного количества и(+)-винной кислоты, который получен разбавпением насыщенного в горячем виде раствора винной кислоты 1 л этилового сложного эфира уксусной кислоты. Осажденный гидротартрат отфильтровывают. Если гидротартрат осаждают в аморфной форме, альдегидо(сн(7вание еще олз освобождают и гидротартрат (как опи само выше) снова осаждают. Все указанные выходы относятся к бромаймалину и бромизоаймалину. Пример 1. Алкилирование 10 .бромаймалина. Ш. Получение йодистого Ni-метил -10-бромаймалина. 10 г 10-бромаймалина и йоди того метила растворяют в 350 мл аце тонитрила и нагревают 8 ч с флегмой Из охлажденного раствора кристаллизуют йодистый Мр-метил-10-бромаймал : Выход 9,5 г (70%); точка плавления 235-238 С; чистая н-форма. 1Й, Получение гидротартрат N -ме тил-Ю бромаймалина. Получение по в рианту А. . Выход 62%; точка плавления 15015 С; чиста н-форма. Примеры 2-6. Четвертичные соли получают аналогично примеру 1 превращением 10-бромаймалина с 1-йо пропаном (пример 2), или 1-йодгекса ном (пример З) или аллилбромидом (пример ), или 1-йод-З-метил-бутаном (пример 5), или 1-бромдеканом (пример 6). 2а. Получение йодистого.N-пропи -10-бромаймалина. Выход точка плавления 273°С (с разложением-); н:изо-около 3:12в. Получение гидротартрат пил-10-бромаймалина по варианту В. Выход точка плавления 180185 С; н:изо-около 4:1. За. Получение йодистого Н -гексил -10-бромизоаймалина. Выход точка плавления 220223°С; н:изо-около 1:4. Зв. Получение гидротартрата N -гексил-10-бромизоаймалина по вариан ту В. Выход kS%; точка плавления 1бО1б5 С; н:изо-около 2:3. 4а. Получение бромистого N -aллил - 1 0-бромаймалина . Выход точка плавления 2 5248 С; чистая н-форма. 4в. Получение гидротартрата Н-аллил-10-бромаймалина по варианту А Выход 41%; точка плавления 147149 С; чистая н-форма. 5. Получение йодистого М--(3-мети бутил)-10-бромаймалина. В отличие от примера 1, нагревают 14 ч с дефлегматором. Выход 65%; точка плавления 2402 S ; н:изо-около 2:1. 6а. Получение бромистого N -децил-10-бромаймалина. В отличие от примера 1, нагревают 12 ч с дефлегматором. Выход точкаллавления 232°С; н:изо-около 7:3. 6в. Получение гидротартрата М -децил-10-бромаймалина по варианту В. Выход точка плавления 112115 С; н:изо-около 1:1. П р и м е р 7а). Получение хлористого М -диэтиламиноэтил-10-бромизоаймалина. 10 г 10-бромаймалина смешивают с 5,72 г диэтиламиноэтилхлорида в 1бОмл абсолютного диоксана и нагревают 9 ч с дефлегматором. После охлаждения выкристаллизовывается продукт и отсасывают его на нутч-фильтре. Выход 9,6 г (72%); точка плавле ния 2П-213°С. в). Получение дигидротартрата N -диэтиламиноэтил-10-бромизоаймалинапо варианту С. Выход ,52%; точка плавления 115 118°С; н:изо-около 1:4. Примеры 8-10. Четвертичные соли получают аналогично примеру 7 превращением 10-бромаймалина с 1-хлор-2-(1-пирролидинил)-этаном (пример 8), или 1-хлор-2-{1-пиперидинил)-этаном (пример 9), или 1-хлор-2-(4морфолинил)-этаном (пример 10). Гидротартраты получают как в примере 7 по варианту С. 8а. Получение хлористого Ng-Г2(1 ирролидинил)-этилЗ-10-бромизоаймаина. Выход 48%; точка плавления 233235 С. Вв. Получение дигидротартрата (1-пирролидинил)-этил -10-бромизоаймалина. Выход 31%; точка плавления 12112 С; н;изо-около 1:6. 9а. Получение хлористого Мр-Г2-(1 пиперидинил)-этилЗ-10-бромизойймалина. Выход 64%; точка плавления 234236°С. 9в. Получение дигидротартрата (1-пиперидинил)-этил }-10-бромизоаймалина. Выход точка плавления 124127°С; н:изо-около 1:2. 10а. Получение хлористого Ng{2(4морфолинил)-этил -10-бромаймалин. В отличие от примера 7 нагревают 8 ч с дефлегматором. Выход точка плавления 225229°С. 10в. Получение хлористого (морфолинил)-: тилЗ-10-бромизоаймалин. 5 г 10-бромаймалина и 2, г 2-(k морфолинилэтил)-хлорида растворяют 120 мл этанола и нагревают 48 ч с дефлегматором. После сгущения прибл зительно до 0 мл и смешивания с не большим количеством простого эфира выкристаллизовывается продукт и его отсасывают на нутч-фильтре. Выход г (82%); точка плавлен (с разложением); чистая изоформа. Алкилирование 10-бромизоаймалина Примеры 11-15. Метвертичн соли получают аналогично примеру 1 превращением 10-бромизоаймалина с й дистым метаном (пример 11), или 1-й дистым этаном (пример 12), или 1-йо пропаном (пример 13),или 1-йодбутаном (пример k), или 1-бромдеканом (пример 15). Гидротартраты получают па варианту 0. 11 а. Получение йодистого N -мети -1б-бромизоаймалина. Выход 76%; точка плавления С; чистая изо-форма. 11 в. Получение гидротартрата N,.-метил-10-бромизоаймалина. Выход 57%; точка плавления 128132 С; чистая изо-форма. 12а. Получение йодистого N -этил -10-бромизоаймалина. Выход 85%; точка плавления 277280°С; чистая изо-форма. 12в. Получение гидротартрата Ng-этил-10-бромизоаймалина. Выход 72%; точка плавления 110130 С; чистая, изо-форма. 13а. Получение йодистого М -проп -10-бромизоаймалина. Выход 86%; точка плавления 275 С (с разложением); Н-: изо-около 1:6. 13в. Получение гидротартрата пропил-10-бромизоаймалина. Выход 71%; точка плавления 100120С; н:изо-около 1:6. Ца. Получение йодистого N -бyти - 1 0-бромизоаймалина . Выход 83%; точка плавления (разложение); н:изо-около 1:19., .. Получение гидротартрата М .-бутил-1в-бромизоаймалина. Выход 53%; точка плавления 125 н:изо-окало 1:10. 15а. Получение бромистого N -децил-10-бромизоаймалина. Выход 55%; точка плавления 232 С; н: изо-около 1: 4. 15в. Получение гидротартрата N.децил-10-бромизоаймалина. Выход 35%; точка плавления 110115°С; н:изо-около . Пример 16. а. Получение бромистого М--бензил -10-бромизоаймалина. 10г 10-бромизоаймалина перемешивают с 10 мл бромистого бензила в 0 мл хлороформа ч при комнатной температуре. После того, как при комнатной температуре в вакууме удаляют небольшое количество хлороформа, производят кристаллизацию в низкотемпературном режиме при добавке ацетона и эфира. Кристаллы перекристаллизовывают из метанола/простого эфира. Выход 6 г (42%); точка плавления 225-227 0; чистая изо-форма. в. Получение гидротартрата N2 -бензил-10-бромизоаймалина по варианту 0. Выход 25%; точка плавления 130132 С; н: изо-около 1:5. Пример 17- Получение бромистого N -(-фторбензил)-10-бромизоай,малина. 12 г 10-бромизоаймалина и 10 мл f-фторбензилбромида растворяют в 100 мл сульфолана и перемешивают 1 ч при 80°С в атмосфере азота. Осажден ный при разбавлении 200 мл ацетона осадок отфильтровывают, промывают ацетоном- и перекристаллизовывают из метанола/простого эфира . Выход 12,8 г (73%); точка плавления 247 С; чистая изо-форма. Пример 18. Получение хлористого Ng- (4-метоксибензил)- 10-бромизоаймалина. 11г 10-бромизоаймалина и 12 мл -метоксибензилхлорида растворяют в 10 мл сульфолана и перемешивают 10 ч при 80°С в атмосфере азота. Осажденный осадок промывают ацетоном и перекристаллизовывают из метанола/уксусного эфира. Выход 3, г (22%); точка плавления 228-232 0; чистая изо-форма. .Пример Эа. По/1учение хлористого Нд-диэтиламинопропил-10-бромизоаймалина. Аналогично примеру 7 из 10-бромизоаймалина и с диэтиламинопропилхлоРИДОМ в качестве алкилирующего средства. Точка плавления 15бРС; н:изо-окол 1:1. в. Получение дигидротартрата Ng-диэтиламинопропил-10-бромизоаймалина. . Еще влажный от диоксана осадок хл рида поглощают в небольшом количестве воды и для Удаления избыточного алкилирующего средства экстрагируют 100 мл простого эфира. После освобож дения альдегидооснования получают дигидротартрат по варианту 0.Выход точка плавления 118120 С; н:изо-около 1:3. Пример 20. Получение хлорис того Ng-(2-гидpoкcиэтил)-10 бpoмизoaймaлинa. 15 г 10-бромизоаймалина и 50 мл хлорэтанола растворяют в 100 мл суль фолана и перемешивают 16 ч при в атмосфере азота. Осажденный при разбавлении 1,5 л ацетона осадок отф1 Льтровывают, промывают ацетоном и перекристаллизовывают из метанола/ ацетона. Выхсэд 5., 9 г (33%); точка плавления чистая изо-форма. Пример 21. Получение гидротартрата Nn-(2-гидрокси-2-фенилэтил) -10-бромизоаймалина. 10 г бромизоаймалина и 3,3 мл эпрксистирола перемешивают в 75 мл этанола 7 ч при . ЗатеА снова добавляют 1 мл эпоксистирола и перемешивают еще 13 ч при 75 С. Реакцион ную смесь сгущают в вакууме досуха, поглощают метанолом, смешивают с раствором 3,7 г L(+)-винной.,кислоты в небольшом количестве метанола, и гидротартрат осаждают закапыванием в 1 л уксусного эфира. Выход 10,1 г (61%); точка плавле ния 1W-152 0. П р и м е р 22. Получение гидротартрата Ng-2-гидрокси-З-(1-пиперйдинил)-пропил-10-бромизоаймалина. 10 г бромизоаймалина и 3,7 г окиси 3-пиперидинолпропилена перемешива ют 8 часов в 75 мл этанола при . После того, как еще раз добавляют 1 г окиси 3 пиперидинопропилена, перемешивают остальные 8 часов при 75 С и затем отгоняют растворитель в вакууме. Остаток поглощают в ацетоне и закапывают в раствор из г 1(+)-винной кислоты в 250 мл-ацетоиа Осажденный гидротартрат отсасывают на нутче, альдегидооснование освобождают и снова с 2,3 г 1(+)-винной кислоты осаждают гидротартрат. Выход 10 г (58%);точка плавления 130-135 0; н:изо-около 2:3. Пример 23. а. Получение йодистого N -н-бутил-10-бромаймалина.. 10 г брЬмаймалина растворяют в 250 мл ацетонитрила,.смешивают с 8 мл 1-йодбутана и нагревают. 8 ч с дефлегматором. Осажденный осадок отфильтро вывают и промывают хлористым метиленом . Выход 12,5 г (86%); точЛа плавления 2б7-2б8С; н:изо«равно 9:1. в. Получение гидротартрата N -H-бутил-10-бромаймалина. 11,8 г йодистого М„-н-бутил-10-бромаймалина смешивают с холодным сотовым раствором и исчерпывающе экстрагируют этиловым сложным эфиром уксусной кислоты. Высушенный раствор :уксусного эфира выпаривают, поглоща:ют метанолом, смешивают с 3 г L(+);винной кислоты и немного сгущают. Осажденный гидротартрат отфильтровывают. Выход 99,3 г (76%); точка плавления 151°С; н:изо- равно 9:1. Пример 2. Получение хлористого NQ (циклопропилметил)-10-бромаймалина . 12 г изоаймалина и 10 г хлорметил-, циклопропана нагревают в 10 мл сульфолана в атмосфере азота 36 ч до . После охлаждения смешивают QO мл ацетонаи отфильтровывают осажденные кристаллы. Последние мож,но перекристаллизовывать из метанола, Выход 7,5 г (51%); точка плавления 268-273РС; н:изо-равно 1:1. Пример 25. а. Получение бpoмиcтofo (2-фенилэтил)-10-бромизоаймалина. 8,5 г 10-бромаймалина суспендируют в 50 мл этанола и нагревают с 3,2 мл фенилэтилбромида j ч с дефлегматором. Осажденный бромистый Ng-(2-фенилэтил)-10-бромизоаймалин отфильтровывают и для дальнейшей очистки перекристаллизовывают из этанола. . Выход 8,1 г (б5%); точка плавления 210-212 0-, изо-форма. в. Получение гидротартрата (2енилэтил)-10-бромизоаймалйна по ва рианту В. Выход точка плавления 155 изо-форма. Ng-четвертичные производные -бромаймалина и10-бромизоаймалина при применении в качестве лекарства оказывают адренолитическое ивулучшающее сердечный ритм действие. Однако неожиданно новые соединения оказываются значительно эффективнее и физиологически совместимее, чем известные производные аймалина. Так, новые производные по сравнению с известными аймалина уже при значительно мень шей дозе показывают сравниваемое дей ствие. Кроме того, нежелательная отрицательная инотропия, которая наблю дается у производных аймалина, слабее, а именно при одновременном более значительном терапевтическом диапазоне. Полученные активные вещества как 3 водном растворе, так и в твердой форме являются стабильными и стойкими ри хранении и могут применяться в тераяии с обычными наполнителями или вспомогательными веществами и подходящих лекарственных формах приема. Превосходство активных веществ вытекает из сравнения приведенных в нижеслежующей таблице для указанных представителей фармакологических дан ных с соответствующими данными изве стного М0-пропил-аймалин-гидротартре та (нео-Гилуритмала ). В таблице приведены: Острая токсичность при оральном (P.O.) и внутрибрюшинном (i.р.) при менении на NMR1 мЫшах самцах весовой категории от 18 до 22 г. При это в качестве LD. д определяется такая ммол/кг, при которой норма доза в смертности на день после применения составляет 501 подопытных жиLD вычислялась анализом П вотных. (ГСТ Минимальная симптомодоза NMR11мышей самцов весовой категории от до 22 г согласно картине действия по О12 Кампбеллу и Рихтеру. В качестве минимальной симптомодозы определяется такая доза в ммол/кг, при которой у двух мышей после внутрибрюшинного приема появлялись изменения в поведении. Минимальная симптомодоза является мерой для нежелательных побочных действий. Удлинение функционального рефрактерного периода (fRZ) и уменьшение силы сокращения (.силы) на выделенном левом преддверии А1bino-Riz-Brightбелых морских свинок женского пола ,(м) весовой категории от 300 до 400 г по методу удвоенного раздражения. Такая концентрация выражается в мол/л, при которой через 18 мин после применения наступает удлинение функционального рефрактерного периода на 125 и уменьшение силы сокращения на 75 от исходной величины. Кроме того, указывается частное из уменьшающей силу сокращения и удлиняющей рефрактерный период дозы. Это частное разъясняет терапевтический диапазон антиаритмического действия на выделенном органе. Влияние активного вещества на wista - крыс мужского пола весовой категории от 280 до 350 г, которым был введен путем инъекции аконитин. Указывается отличие в том времени в Л %, при котором по сравнению с контрольным опытом, когда активное вещество было заменено воспринимающей средой (изотоническим раствором NaCl или агентом растворения), после внутривенного приема активного вещества при дозе 1/20, определенной на внутрибрюшинной дозы и пос-ледующего вливания постоянной за единицу времени дозы аконитина, появлялись нарушения ритма экстрасистолы (ES), вентрикулярная тазикардия (VT) .ФабрилЛяция желудочка (KF). . Так как некоторые из данных указаны в размерности мол/кг или / мол/л, в таблице дается еще вычисленный молекулярный вес (м) активного вещества.
QO
«г
сэ
(Л -оо
1Г
РЛ
1Л «м
ГЧ
.-ОО
t;
4+ 4-+
оZ
О
о
о га (Г 00
-а«л
см
оо
+
1Л
+
Т
++
л
о
f
чО rf
01
01
о 1Л -
tn
1Л -
00 OJ см
Т
+
Т
+ + + с +
ег
-3О
vD cf
ил см
-а- см
см
о
t- о
чо
со
сгл
ил SD
о см
СМ
-3(
сг
-:Т СМ
Ф.
t
о о г см см
чО
-3- ил 1Г рл сэ -..
- о
«I
. « . -.
)
- «- - см сч см
г оо
-
м
о
см - см
-3см
см
смГЛ
Г Го
о NX
-а-г
СО СМ см
г со ол
-:э-г«лол
-Т -а- Г)
.
см
см 00in 00 ил см
см - хо см -
сэ -
-а- -
г- .-Г Г - о
чО
1Л ол
г
оо м о
(
ил - «т - ол о со
чО ил со
00
и vO vD ОО
ил
