СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХЛОРМЕТИЛХИНОЛИНА Российский патент 1994 года по МПК C07D215/18 A61K31/47 

Изобретение относится к способам получения новых производных хлорметилхинолина общей формулы I
где R - хлор, ССl₃, C₁-C₄-алкокси, обладающих антимикробиологической активностью.

Известно применение хлорокиси фосфора в качестве хлорирующего агента (1).

Применение известного способа хлорирования позволило получить новые соединения, по своим свойствам превосходящие препараты, применяемые для тех же целей.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы I, заключающимся в хлорировании соединения формулы II
где R принимает указанные значения, хлорокисью фосфора при кипячении.

П р и м е р 1. 2-Трихлорметил-4,6-дихлорхинолин.

Смесь их 3,0 г 2-трихлорметил-6-хлор-4-хинолина и 20 мл хлорокиси фосфора кипятят при флегме в течение 3 ч. Смесь выпаривается при пониженном давлении и остаток перерабатывается обычным образом. Выход 2,2 г (69,8% ).

П р и м е р 2. 2,6-бис(Трихлорметил)-4-хлорхинолин.

Смесь из 8,66 г 2,6-диметил-4-оксихинолина и 30 мл хлорокиси фосфора кипятят при флегме 30 мин, затем охлаждают до 70^оС и смешивают с гексаном. Осаждающийся в форме кристаллов гидрохлорид 2,6-диметил-4-хлорхинолина отфильтровывается и растирается с небольшим количеством холодного, как лед ацетона, затем с четыреххлористым углеродом. Вещество выдерживается вместе с 75 г пентахлорида фосфора в течение 18 ч при 180^оС. Полученный расплав перерабатывается обычным образом. Выход 9,7 г (48,7% ).

Антимикробиологическая активность соединений
Антимикробиологическая активность соединений исследовалась на следующих микроорганизмах: Bacillus subtilis, E. coli Proteus vulgaris, Salmonella thyplu mucium, Spteptococcusfalcalis, Sthapaylococcus aureus Aspergillus niger, Aspergillus funcigatus, Candida ulbicans, Saccharomyces cewisial, Trichophyton mentagrophytes.

В качестве питательных сред применялись обычные, закрепленные при помощи 2% -ного агара, питательные среды из бульона или Sabouraud глюкозы-пептона. Тест-соединения растворялись в диметилсульфоксиде и по 0,1 мл раствора наносились на охлажденную до 40^оС питательную среду (рН 7,4). Чашки Петри инфицировались суспензиями около 10⁶ клеток/мл, инкубировались при 37^оС в термостате, а на второй, а также на седьмой день производилась оценка. Контрольные пробы получались подобным образом и обрабатывались, единственным отличием было то, что они не содержали биологически активного вещества.

Оценка.

Соединения общей формулы 1 имеют слабое фунгицидное действие. Минимальные тормозящие концентрации составляют между 300 и 500 мг/мл.

Тормозящая воспаление активность измерялась при помощи разработанного Винтером и др. метода торможения отека Каррагeнана-Пфотена у крысы. Для определения болеутоляющего действия использовался метод Калье др. , при котором измеряется торможение вызванного при помощи 3% -ной уксусной кислоты "Writhing"-синдрома. В качестве стандарта указаны активности ацетилсалициловой кислоты или фенилбутазона в том же тесте (таблица). Соединение общей формулы I

Использование: в качестве препаратов, обладающих антимикробиологической активностью. Сущность изобретения: соединение ф-лы 1, где R - хлор, CCl₃ , C₁-C₄ - алкокси. Реагент 1: соединение ф-лы 2, где R - указано выше. Реагент 2: хлорокись фосфора. При кипячении. ф-лы 1 и 2: .

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХЛОРМЕТИЛХИНОЛИНА общей формулы
1
где R - хлор, CCI₃, C₁ - C₄-алкокси,
отличающийся тем, что производные хинолина общей формулы

2
где R имеет указанные значения,
подвергают хлорированию хлорокисью фосфора при кипячении.