Способ получения производных хлорметилхинолина Советский патент 1989 года по МПК C07D215/18 

Изобретение относится к способу получения новых производных хлорметил- хинолина, являющихся промежуточными продуктами в синтезе противомалярийных средств.

Цель изобретения - синтез новых соединений - ценных промежуточных продуктов, из которых получают противомалярийные средства более активные, чем хинин.

Пример 1. 2-Трихлорметил-4,8- дихлорхинолин.

Смесь из 1,9 г 2-мет ш-8-хлор-4-хи- нолина и 9,0 г пентахлорида фосфора в

20 мл хлорбензола нагревают до 130- 135°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из 20 мл метанола. Получают 2,01 г (64,5%) продукта.

Пример 2. 2-Трихлорметил-6- метил-4-хлорхинолин.

Смесь из 1,9 г 2,6-диметил-4-хлор- хинолина и 6,5 г пентахлорида фосфора в 20 мл хлорокиси фосфора кипятят при перемешивании в течение 3 ч. Затем смесь выливают в ледяную воду. Осажденный продукт отфильтровывают. Выход 2,8 г (95,1%).

СП

О5

сн

3151

Пример 3. 2-Трихлорметил-8- трифторметил-4-хлорхинолин.

14,5 г 2-метил-8-трифторметил-4- хинолииа кипятят в течение 20 мин при постоянном перемешивании в 70 мл хлор окиси фосфора. Смесь охлаждают водой до УО С, разбавляют 10 мл треххлорис- того фосфора и затем при 95-100 С в течение 90 мин через смесь пропускают газообразный хлор. Реакционную смесь вьтаривазот при пониженном давлении, остаток обрабатывают ледяной водой и осажденный продукт отфильтровывают. Выход 22,1 г (99,1%).

П р.и м е р 4. 2-Хлорнетш1-8-ме- тни-4 хлорхинолии и 2-дихлорме1тил-8- метил-4-хлорхииолин.

Смесь из 1,9 г 2,8-днметил-4-хлор- хинолина и 2,1 г пентахлорида фосфора U 5 мл четыреххлористого углерода кипятят при постоянном перемешивании в течение 2,5 ч. Осажденное после охлаждения до комнатной темпе- ратуры и вьщерживания в течение ночи вещество отфильтровывают. Оно состоит из исходного вещества (30 мол.%) и гидрохлорида 2-хлорметил-8-метил-4- хлорхинолина (25 мол.%). Фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перера- батывают хроматографией на колонне (сшшкагелъ, растворитель - циклогексан)

В перпой фрак1Ц1И находят 2-трюслор метил-8-метил-4-хлорхинолин (10 мол.% после этого злюируют 2-дихлорметил- 8-метш:-4-хлорхинолии (23 мол.%) и в качестве последней фракции получают 2-хло метил-8-метил-Д-хлорхинолин (10 мол.2).

Пример 5. 2-Трихлорметш1-8- хлорметил-4-хлор синолин.

Смесь из 1,92 г 2,8-диметил-4-хлор хинолина, 15 мл хлсрбемзола и 12,5 г пектахлорида фосфора кипятяч при перемешивании в течение 100 ч и затем перерабатывают по примеру 1. Выход 2,3 г (69,7%).

Пример 6. 2-Трихпорметил- 4,6,8-трихлорхинолин.

24,8 г 2-метил-4,6,8-трихлорхино- лина растворяют в 100 мл хлорбензшта. Смесь нагревают до 80 с и затем смешивают с 1 мл грехбромистого фосфора; При интенсивном перемешивании через смесь пропускают при нагревании до 100°С хлор. Перемешивание продолжают при названиой температуре еще 2 ч. Затем смесь выпаривают в вакууме и остаток перерабатывают по примеру 1. Выход 31,3 г (92,1%).

я

«

n

5

О

Пример 7. 2-Трихлорметил-8- трифторметил-4-хлорхинолин.

Смесь из 3,4 г 2,8-бис(трифторме- тил)-4-бромхинолина, 1,5 г свежесублимированного хлорида алюминия и 30 мл безводного сероуглерода выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Затем раствор промьюают 50 мл холодной, как лед, 10%-ной соляной кислоты и, наконец, мл воды, сушат и потом выпаривают. Остаток перекристаплизовьшают из безводного метанола. Выход 3,3 г (86,9%).

Пример 8. 2-Трихлорметил-8- дихлорметнл-4-хлорхинолнн.

Смесь КЗ ,92 г 2,8-диметил-4-хлор- хинолина, 15,0 г пентахлорида фосфора и 100 мл о-дихлорбейзола выдерживают 4 ч при . Образующийся при реакции треххлористый фосфор непрерывно отгоняют. Реакционную смесь перерабатывают описанным в примере 1 способом. Выход 3,1 г (85,2%).

Пример 9. 2,6-Бис(трихлорме- тип)4-хлорхинолин.

Смесь из 8,66 г 2,6-диметил-4-окси- хинолина и 30 мл хлорокисн фосфора кипятят при флегме 30 мин, затем охлаждают до 70 с и смешивают с гексаном. Осаждающийся в форме кристаллов гидрохлорид 2,6-диметил-4-хлорхинолина отфильтровывают и растирают с небольшим количеством холодного, как лед, ацетона, затем с четыреххлористым углеродом. Вещество вьщерживают вместе с 75 г пентахлорида фосфора в течение 18 ч при 180 с. Полученный расплав пе- рерабатьтают обычным образом. Выход 9,7 г (48,7%).

Пример 10. Раствор из 29,5 г 2-трнхлорметил-6-метш1-4-хлорхинолина в 100 мл 1,2,4-трихлорбензола смешивают с 0,5 мл трехвромистого фосфора . и нагревают при перемешивании до внутренней температуры . Затем через реакционную смесь пропускают интенсивный поток хлора. Смесь нагревают до 200°С и хлорируют при этой температуре еще 2 ч. Реакционную смесь перерабатывают. Выход 36,3 г (91,2Х).

Пример И. 2,8-Бис(трихлорме- тил)-4-хлорхинолин.

В снабженный мешалкой автоклав с двойной стенкой из Hastelay-C объемом 1 л вводят 233 мл четыреххлористого углерода и 80 мл треххлористого фосфора. При 80 С в смесь пропускают 25 г газообразного хлора, еще полчаса qMec;|

51

перемешивают и затем смешивают с 17,3 г 2,8-диметил-4-хинолина. Температуру реакционной смеси медленно повьпиают до и смесь перемешивают при этой температуре в течение 24 ч. Тем временем внутреннее давление повьппается до 28-29 атм. Растворитель отгоняют и остаток перерабатывают описанным в примере I способом. Выход 33,2 г (83,4%).

Пример 12. Смесь из 47,9 г 2,8-диметил-4-хлорхинолина и 200 мл 1,2,4-трихлорбензола нагревают до , смешивают с 1 мл трехбромисто- го фосфора и затем при интенсивном перемешивании через смесь пропускают хлор. Повышают температуру до 130 С и перемешивают при этой температуре 15 мин, затем еще 4 ч при 200°С. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из 400 мл этанола. Выход 85,6 г (85,8%).

Пример 13. 2-Трихлорметил- 4,6-дихлорхинолин.

Смесь из 3,0 г 2-трихлорметил-6- хлор-4-хинолинола и 20 мл хлорокиси фосфора кипятят при флегме в течение 3 ч. Смесь вьтаривают при пониженном давлении и остаток перерабатывают обычным образом. Выход 2,2 г (69,8%)

Пример 14. 2-Дихлорметил-5- метил-3,4-дихлорхииолин.

1,73 г 2,5-диметил-4-хинолинола добавляют небольшими порциями в перемешанную смесь из 8,8 г пентахлорида фосфора в 20 мл хлорбензола. По окончании добавки перемешивают, еще 1 ч при температуре дозировки 120-125 С и затем перерабатывают описанным в примере 1 способом. Выход 2,1 г (71,2%).

Пример 15. 2-Трихлорметил- 3,4,6-трихлорхинолин.

1,94 г 2-метил-6-хлор-4-хинолина превращают описанным в примере 14 способом с 12,0 г пентахлорида фосфора. Выход 2,5 г (71,4%).

Пример 16. 2,(трихлор- метил)-4,4 -дихлор-6,6 -бихинолин.

Смесь из 1,5 г 2,2 -диметил-4,4- дихлор-6,6 -бихинолина, 9,0 г пентахлорида фосфора и 25,0 мл бензола кипятят при флегме в течение 1 ч. Смесь выпаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из 20 мл холодного метанола. Выход 1,8 г (64,3%).

Данные по выходам полученных продуктов сведены в табл. 1.

6010

Характеристики полученных продуктов сведены в табл. 2. NMR-спектр в CDClg. Смещения отнесены к тетраме- тилсиЛаму (эталону).

Антимикробная активность соединений.

Антимикробную активность соедине0 НИИ исследовали на следующих микроорганизмах: Bacillus subtilis Е. coli, Izoteus vulgaris. Salmonella thypsu murium, streptococcus faecalis, Sta- phylococcus aureus, Aspergillus ni5 gcr, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Saccharomyces cerevisial, Trechophyton mentagrophyter.

В качестве питательных сред применяли обычные закрепленные при помо0 щи 2%-ного агара питательные среды из бульона или Sabourand - глюкозы- пептона. Тест-соединения растворяли в диметилсульфоксиде и по 0,1 мл раствора наносили на охлажденную до

5 питательную среду ( рН 7,4). Чашки Петри инфицировали суспензиями около 10 клеток/мл, инкубировали при 37 С в термостате и на второй и седьмой день производили оценку. Контрольные

0 пробы получали подобным образом и обрабатывали, но эти пробы не содержали биологически активного вещества.

Предлагаемые соединения имеют слабое фунгицидное действие. Минимальные тормозящие концентрации 300-500 мкг/

5

/мл.

Тормозящее воспаление и болеутоляющее действие соединений приведено в табл. 3. В предлагаемых соединениях д R, - CClj, Rj- Н, X - С1.

Тормозящую воспаление активность измеряли при помощи метода торможения отека Каррагенана-Пфотена у крысы. Для определения болеутоляющего действия использовали метод, при котором измеряется торможение вызванного при помощи 3%-ной уксусной кислоты Writhing - синдрома. В качестве стандарта указана активность ацетилсалициловой кислоты и фенилбутазона в том же тесте.

Физические константы полученных соединений приведены в табл. 4. ЯМР- спектр получен на приборе Брукнера при 200 мГц. Смещение - в ППМ шкапы.

Получаемые согласно изобретению вещества Являются промежуточными продуктами. Путем фторирования этих ве0

ществ получают другие промежуточные продукты, которые также большей частью являются новыми. Полученные путем фторирования производные затем можно переводить в противомалярийные средства.

Согласно известным способам продукты получают таким образом, что фторирование осуществляют на ранней стадии способа и осуществляют циклизацию этих фторированных соединений. Так, например, в качестве промежуточных продуктов применяют соединения формулы

OCHjCHj

NH,

СНг

I

CF3

Формула изоб

р е т е н и я

1. Способ получения производных хлорметилхинолина общей формулы

где R, R,

R группа ССЦ, СНС14. ; галоид, водород, кокси.- группа или имеет значения, указанные для водород, галоид, С,-С -алкох- сигруппа, С,-С4-алкил, три- фторметип; R4 водород или галоцц;

X - хлор,

отличающийся тем, что производное хинолина общей формулы

ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ, В ЧАСТНОСТИ К ПОЛУЧЕНИЮ ПРОИЗВОДНЫХ ХЛОРМЕТИЛХИНОЛИНА Ф-ЛЫ @ CH=CH-CH=CH-C=C-N=CR₁-CR₄=CX, где R₁ - CCL₃, CHCL₂, CH₂CL

R₂ - галоид, водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкоксигруппа или имеет значения, указанные для R₁

R₃-H, галоид, C₁-C₄-алкоксигруппа, C₁-C₄-алкил, трифторметил, R₄-H или галоид

X - хлор, которые являются промежуточными продуктами в синтезе противомалярийных средств. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение целевого продукта ведут хлорированием соответствующего метилпроизводного хинолина предпочтительно пятихлористым фосфором, смесью хлорокиси фосфора и пятихлористого фосфора или смесью треххлористого фосфора и газообразного хлора в присутствии растворителя такого, как галоидированные углеворододы или хлорокись фосфора. В качестве растворителя используют моно-, ди- или трихлорбензол, или CCL₄. 2 з.п.ф-лы, 5 табл.

т.е. анилины с трифторметильными заместителями и трифторированный аналог адетоуксусного эфира. Следует заметить, что трифторметильные производные анилинов пpи tepнo в 4-5 раз более дорогостоящие, а трифторированный аце тоуксусный эфир в 10 раз более дорогостоящий, чем соответствующие нефторированные молекулы. При использовании этих фторированных исходных веществ реакции осуществляются с неудовлетво- рительными выходами. Из-за неудовлетворительного протекания реакций в значительном количестве образуются фтор- содержащие побочные продукты, вредные для окружающей среды.

По предлагаемому способу фторирование осуществляется на последней стадии синтеза с отличными выходами. Фторсодержащие побочные продукты не образуются (или образуются только в очень незначительном количестве). В известных случаях фторирующее средство можно снова возвращать в реакцию

В табл. 5 приведены данные по антималярийным средствам, полученным из предлагаемых промежуточных соединений, где log I/C - активность продукта.

N %

где RC, Rj и R4 имеют у казанные значения i

Y - оксигруппа или галоид;

R 5 метил,

хлорируют при 70 до 140 С, предпочтительно в присутствии растворителя, такого, как галоидированные углеводороды или хлорокись фосфора.

2-Трихлорметил-4-хло хинолин

- -

2-Трихлорметил-З,А-д хлорхинолин

2-Трихлорметил-5-ме- тип-4-хлорхинолин 2-Трихлорметил-З,4- дихлор-5-метилхинолин 2-Трихлорметил-6-ме- тил-4-хлорхинолин 2-Трихлорметил-З,4-д хлор-6-метилхинолин 2-Дихлорметил-З,4-ди хлор-6-метилхинолин 2-Трихлорметил-8-ме- тил-4-хлорхинолин 2-Трихлорметил-4,5-ди хпор-8-метилхинолин 2-Трихлорметил-4,6-ди хлорхинолин

2-Дихлорметнп-З,4,5- трихлорхинолин 2-Трихлорметил-4,6-ди хлорхинолин

2-Трихлорметш1-3,4,7- трихлорхинолин 2-Трихлорметил-4,6,8- трихлорхинолин 2-Трихлорметил-4,6,8- трихлорхинолин 2-Трихлорметил-6-мет- окси-4-хлорхинолин 2-Трихлорметил-6-мет- о,кси-4-хлорхинолин 2-Трихлорметш1-6-мет- окси-3,4-дихлорхиноли 2-Трихлорметил-8-мет- окси-4-хлорхинолин 2-Трихлорметил б-три- фторметил-4-хлорхино- лин

2-Трихлорметил-6-три- фторметил-4-хлорхино- лин

15

20

25

30

35

40

45

50

55

ССЦ HCl H H

64-65

CCljCl Cl H Ji

130-133

CCl КCl 5Me H

89-92

CCljClCl5Me H

172-17ACHClj Cl Cl 5Me H

140-142,5

CCl, HCl 6Me H

85-88

Cl

Cl

6Me H

155-157

Cl

Cl

6Me H

96-99

H

Cl

7Me H

82-88

CCl,

Cl

8Me К

104-106

Таблица 2

8,28 dd (J3 9,0 Гц, J l,5 Гц,

IH) и 8,22 dd (J 7,0 Гц,

J 1 ,5 Гц, IH) H (7 и 8)

7,86 ddd (J 7,0 Гц, J

9,0 Гц, J 1,5 Гц, IH) и

7,74 ddd (J 7,0 Гц, J 9,0 ГцJ 1,5 Гц, IH) H (6 и 7)

8,27 (J®8,0 Гц, j 2,0 Гц, IH)

и 8,23 (J9 8,0 Гц, J4 2,0 Гщ

I,H) H (5 и 8) 7,87 ddd (J

8,0 Гц, J 7,0 Гц, 7,0 Гц, IH)

и 7,77 ddd (J 8,0 Гц, J3

7,0 Гц, J 7,0 Гц, IK) H (6и

8,10 s (IH) H (3), 3,02 s (3H)

5-метил, 8,07 dd (IH), 7,70 dd

(IH), 7,47 dd (IH), 6-, 78-H

8,12 s (IH) H (3), 8,10 d (J 8,5 Гц, IH) H (8), 8,00 dq (jrO,9 Гц, J 2,0.Гц, IH). H (5) 7,70 dd(J« 8,5 Гц, J 2,0 Гц, Ш)

H (7), 2,60 (b) 6-метил

131516010

Продолжение табл. 2

IZIIIOZIIZI

СНсГ н С1 8Ме Н 104-107 8,10 dd (J 8,0 Гц, J 0,9 Гц, 1Н) Н (5), 7,97 8 (1Н) Н (3),

. 7,60 dd (J 8,0 Гц, J 7,6 Гц, 1Н) Н (6), 7,66 dd (J 7,6 Гц, 1Н) Н (7), 6,85 S (1Н) 2-дихлор- метил Н, 2,75 s (ЗН) 8-метил

СН С1 Н С1 8Ме Н 69-72 8,08 dd (1Н) Н (5), 7,70 s (Ш) Н (3), 7,62 d (1Н) Н (7), 7,52

dd (IH) Н (6), 4,85 s (2Н) хлор- метил-Н, 2,80 s (ЗН) 8-метил

СС1 Н С1 5CF Н 44-45 8,44 dd (j9 9,0 Гц, j I Гц, 3IH) Н (8), 8,31 s (IH) Н (3),

CCb HCl 6CFH47-48 8,56 dq (j 2,0 Гц, ,9 Гц,

Ui) H (5), 8,35 dq (J 9,0 Гц,

J.H 0,6 Гц,1Н) H (8), 8,25 s (111) H (3), 8,03 dd (b) (J 9,0 Гц, J 7,0 Гц, Ш), « (7)

CCl H Cl 7CF H 72-74 8,55 dq (J 1,8 Гц, J/.H 0,9 Гц, IH) H (8), 8,39 dq (J 9,0 Гц,

Jp 0,8 Гц, IH) H (5) 8,27 s (IH) H (3), 7,96 dd (b)

. (J 9,0 Гц, J 1,8 Гц, IH) H (6)

CCl, H Cl H 8CF 88-90 8, (J 8,5 Гц, J 1,5 Гц, IH) H (5) 6,28 s (IH), H (3),

CCl. H Cl H 6C1 99-101 8,24 d (J 2,0 Гц , IH) H (5),

.8,18 s (IH) H (3), 8,17 d (J

8,5 Гц, IH) H (8), 7,78 dd (j 8,5 Гц, J 2,0 Гц, Hi) H (7)

CCl. Cl Cl H 6C1 166-169 8,25 dd (J 2,0 Гц, ,5 Гц,

IH) H (3), 8,15 dd (J 9,0 Гц, J 0,5 Гц, IH) H (8), 7,77 dd (J 9,0 Гц, J 2,0 Гц, IH) H

CHCl. ..Cl Cl H 6C1 90-92 8,13 d (J 1,5 Гц, IH) H (5),

8,10 d (J 7,2 Гц, IH) H (8) 7,72 dd (j 7,2 Гц, j 1,5 Гц, IH) H (7), 7,35 8 (IH) 2-ДИ- хлорметил H

CCl, E Cl H 7C1 82-84 8,25 dd (j 2,0 Гц, j 0,4 Гц, IH), H (8), 8,20 d (b) (J 9,0 Гц,

|H) H (5), 8,l5 8 (IH) H (3), 7,69 dd (J 9,0 Гц, J 2,0 Гц, Ш) H (6)

CCl Cl Cl H 7C1 144-146 8,23 d (j 2,0 Гц, IK), H (8), 8,14 d (J 9,0 Гц, IH) H (5),

7,72 dd (J 9,0 Гц, J 2 Гц, Ш) H (7)

ILII:IIII::IZ::E

CCl Н

Cl Н 8C1 126-128

CCl, Cl Cl H 6MeO 134-136

CClj H

Cl H

SMeO 148-151

CClj H

Cl

5C1 7C1 130-133

CClj H

CCl, H

CClj H

CClj H

CCl HC

CClj H

CClj H

tUCl H

CClj к

CCl, H

CClj H

Cl H BQiCl 95-97

CClj H

Cl H 8CC1 134-136

8,06 d (J 9,0 Гц, IH) H (8У, 7,45 dd (J 9,0: Гц, j 2,2 Гц, IH) H (7), 7,40 d (J 2,2 Гц, IH) H (5)

J 1,3 Гц, IH) H (7), 4,12 s (3H), 8-метокси H

8,19 s (IH) H (3), 8,15 d (IH) ,и 7,90 (IH) H (5 и 7)

8,20 s (IH) H (3), 8,12 d (J 9,0 Гц, IH) и 7,77 d (J 9,0 Гц, IH) H (5 и 6)

8,15 s (I6H) H (3), 8,65 d (IH) и 7,55 d (IH) H (6 и 7), 280 s (3H) 8-метш1

8,15 s (IH) H (3), 8,10 d (J 2,0 Гц IH) H (5), 7,65 m (IH) H (7), 2,83 s (3H) 8-метил

58,13 s (IH) H (3), 8,05 d (J 9,0 Г IH) и 7,70 d (J 9,0 Гц, IH) H (5 и 7) 2,92 s (3H) 8-метш1 8,17 s (IH) H (3), 7,93 d (J 1,8 Гц IH) H (5) 7,80 d (1,8 Гц, IH) H (7), 2,60 s (3H) 6-метил 8,03 (IH) H (3), 7,93 d (J 1,8 Гц, IH) H (5), 7,75 d (J 1,8 Гц, IH) H (7), 6,90 s (IH) 2-дихлорметил H, 2,58 s (3H) 6-метил 8,80-8,83 m (IH) H (5), 8,34-8,82 m (2H) H (7 и 8), 8,25 s (IH) H (3) 8,26 dd (J 8,25 Гц, j 1,5 Гц, IH) и 8,03 d (b) (j 7,0 Гц, IH) H (5 и 7),7,65 dd (J3 7,0 Гц, J 8,5 Гц, IH), H (6), 5,45 s (2H) 8-хлорметил 8,45 dd (IH) и 8,35 dd (IH) H (5 и 7), 8,225 s (IH) и 8,22 s (IH) З-8-дихлорметил H, 7,85 dd (IH) H (6) 8,58 dd (J 7,5 Гц, J I Гц, IH) и 8,44 dd (J 9,0 Гц, J 1,0 Гц, IH) H (5 и 7), 8,24 s (IH) H (3), 7,75 dd (J3 9,0 Гц, J 7,5 Гц, IH) H (6)

Таблица 3

ефлокий формулы

НО

Составитель Г. Жукова Редактор И. Рыбченко Техред А.Кравчук Корректор с. Черни

Заказ 6299/59

Тираж 352

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

Подписное