Способ получения производных пирролидина или их солей с неорганической кислотой Советский патент 1987 года по МПК C07D207/16 A61K31/40 A61P9/06 C07D207/22 

Изобретение относится к получению новых производных пирролидина общей формулы

сн

в-т-со-

СЩ 1 СН

и

-N-A- 1

г

-El.

де А

- валентная связь, прямой или разветвленный С,-С4-алкилен., который может быть замещен гидроксильной или aitinHOKap- бонильной группой , В - простая или двойная связь; R, - фенил, пиридил, оксифенил, который может быть моно- или ди-замещен низшей ал- , кильной или низшей алкокси- группой, или одним атомом Галогена, или амино-, дифе- нилметильная или R -NH-CO- группа, где R незамещенный или замещеннгзш низшим алкилом фенил,

R - водород или С,-С,-алкил, ли их солей с неорганической кислотой, обладающих антиаритмическим: действием.

Цель Изобретения - создание на основе известных методов способа получения повых соединений, обладающих ценными фармакологическими действиями при низкой токсичности.

Пример 1.4,31 г 2-амино- -3-(2,6-днметилфенокси)-пропан-гидрохлорида растворяют в 60 мл ацетона и разбавляяют полученный раствор 20 мл воды. После добавления к раствору 8,3 г карбоната калия к нему добавляют пордиями при комнатной температуре 7,88 г бромистоводородного 3,5-дибром-2,2,6,6 -тетраметил-4-пи- Перидона. Через 3 ч раствор насыщают примерно 120 г карбоната калия и четырежды проводят из него экстракдию хлороформом порциями по 20 мл. Экстракт промывают водой, высушивают его над сульфатом магния и фильтруют, затем упаривают досуха, а остаток растворяют в 30 мл эфира и разбавляют раствор 40 мл н-гексана. Выпадающий осадок отфильтровывают при низкой температуре и высушивают. В результате получают 5,24 г (выход 82%) (2,2,5,5 тетраметил-2,53332362

-дигидро-3-пирролин-З-карбонил) -3- -(2,6-диметилфенокси)-аминопропана (соединение 9, табл. 1. ;. Таким образом, используя в качестве исходных соединений соответствующие амины, получают соединения 1-10, приведенные в табл. 1.

Пример 2, 3,29 г полученно- 10 го в соответствии с примером 1 продукта растворяют в 20 мл хлороформа, после чего через него пропускают водород в присутствии палладиевого катализатора на угле высокой актив- 15 ности до прекращения поглощения водорода. Полученный раствор фильтру5

ют, упаривают и затем обрабатывают так же, как в примере 1. Полученный в результате продукт представляет собой 2- ы(2 ,2,5,5-тет:раметил-3-пир- ролидин-3-карбонил)3 -3-(2,6-диметил- фенокси)-аминопропан (соединение j1, табл. 1).

Примеры 3-5. 31,30 г 2,2- 6,6-тетраметил-З,5-дибром-пиПерид- -4-она добавляют в течение 1 ч к следующим растворам, охлажденным до О С: раствор 27,-04 г 1,3-диамино-2- -пропанола в 500 мл воды; раствор 2,01 г 1,З-диамино-2-пропанола и 9,01 г-триэтиламина в 500 мл воды раствор 9,01 н 1,3-диамино-2-пропа- нола и 13,82 г карбоната калия в 500 мл воды; раствор 9,01 г 1,3-ди- 5 амино-2-пропанола и 15,9 г карбоната натрия в 500 мл воды; раствор 9,01 г 1,З-диамино-2-пропанола и 25,20 г бикарбоната натрия в 500 мл воды.

0

40

Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при О С, после чего

обавляют к ней такое количество арбоната калия (около 200 г), пока образующийся продукт не появится на поверхности водной фазы. После экстракции его хлороформок (трижды порциями по 100 мл) хлорсформенный раствор высушившот над сульфатом магния. Растворитель, а также избыток амина (если он содержится в растворе) отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 15CI мл эфира. Выпадающий кристалл ический осадок N- -(2-окси-3-аминопропих)-2 ,2,5, 5-тет- раметил-3-пирролидин-З-карбоксамида

отфильтровывают, промывают и высушивают (соединение 15, табл. 1).

Пример 6-8. 39,39 г бромис- товодородпой соли 2,2,6,6-тетраметил- -355-дибром-пиперид-4-она добавляют

к следующим растворам, охлажденным до раствор 36,05 г 1,3-диамино -2-пропанола в 500 мл воды , раствор 9,01 г 1,З-диамино-2-пропанола и 3,03 г триэтиламина в 500 мл воды; раствор 9,01 г 1,ОЗ-диамино-2-пропа- нола и 20,73 г карбоната калия в 500 мл воды.

Далее процесс проводят, как опи- сано в примерах 3-5. Полученный в результате продукт соответствует продукту, полученному в этих примерах (соединение 15, табл. 1).

Пример 9. 22,53 г N-(3-aми- нопропил)-2,2,5,5-тетраметил-З-пир- ролидин-3-карбоксамида (соединение 13, табл. 1) растворяют в 300 мл хлороформа и пропускают через негр водород в присутствии палладиевого катализатора на угле высокой активности до прекращения поглощения водо рода. Далее реакционную смесь пере- рабатывают так же, как в примере 1. Полученный продукт в виде маслянисто жидкости, представляющий собой N-(3- -аминопропил) -2,2,5,5-.тетраметйл- -пирролидин-3-карбоксамид (соединение 18, табл. 1), может быть непосредственно использован для синтеза других соединений.

Полученные данным способом соединения указаны в табл. 1.

Фармакологическое действие соединений (I) демонстрируется на примере аритмии, вызываемой у крыс с помощью аконитина.

Крыс Wistar (200-220 г) наркоти- зируют с помощью уретана. Яремную вену соединяют с полиэтиленовой канюлей . С помощью стандартного ЭКГ- отвода снимают контрольную ЭКГ. Испытуемые соединения и используемый в качестве контроля физиологический раствор поваренной соли вводят внутривенно за 5 мин до вливания аконитина. Раствор аконитина вводят непрерывно в количестве 5 мкг/кг со ско- ростью 0,1 мл (100 г/мин) в яремнзто вену. Процесс продолжают до появления на ЭКГ изоэлектрических линий.

В ходе опыта определяют моменты появлений экстрасистол и тахикардии желудочка сердца, а также трепетанил фибрилл. Некоторые результаты, относящиеся к различным типам соединений приведены в табл. 2.

В табл. 2 даны изменения момента появления изменений ЭКГ (у крыс), вызываемых введением аконитина (мин, X + S.E.M.).

По запаздыванию появлений экстра- систол желудочка сердца определяют значения ED,. и ED,yp . Острую токсичность (доверительный интервал 95%) определяют на мьшах (CFLP) и по полученным результатам через меде- лю рассчитывают .

У контрольных животных, которым вводился физиологический соляной раствор, влияние аконитина в количестве 5 мкг/кг через 6,1 мин вызывает экстрасистолу желудочка сердца. Значения s-o соответствуют продолжительности вливания. 7,6 и а, 2.

Антиаритмически эффективные дозы,а| также LDjjj некоторых соединений различных типов приведены в табл. 3.

Формула изобретения

Способ получения производных пир- ролидина общей формулы

гн гв-т-COсУ

I н

СНз

А - валентная связь, прямой или разветвленный С,-С -алки- лен, который может быть замещен гидроксильной или ами- нокарбонильной группой, В - простая или двойная связь, R, - фенил, пиридил, оксифенил,. который может быть моно- или ди-замещен низшей ал- кильной или низшей алкокси- группой, или одним атомом галогена, или амино-, дифе- нилметильная или Rj-NH-CO- группа, где R- --незамещенный или замещенный низшим алкилом фенил,

R - водород или С4-С4-алкил, их солей с неорганической кислоотличающийся тем, производное пиперидино на общей

ормулы

Вг

снз

СНо

.Д.ВГ J Ъсня

J I СНз

- н

или его бромистоводородную соль вергают взаимодействию с амином щей формулы

HN-X-RI

R2

где А, R , и R

имеют указанные значения.

в присутствии кислотосвязывающего агента с последующим выделением полученного карбоксамида или в случае, когда В - двой ная связь, восстановлением водородом в присутствии палладия и вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с неорганической кислотой.

17

1333236

18

Таблица 2

Редактор С.Пекарь

Составитель И.Бочарова

Техред Л.Сердюкова Корректор В.Гирняк

Заказ 3853/58 Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Таблица 3

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям (I), в частности к способу получения новых производных пирролидина общей формулы: NCOOH-группЬй; В - простая или дво ная связь ; R,-фенил, пиридил, окси фенил, который может быть моно- ил ди- замещен низшей алкильной или низшей алкоксигруппой, или одним атомом галогена, или амино-, дифе- нилметильная или R -NH-C(О)-группа в которой R - незамещенный или з мещенный низшим аякилом фенил; алкил-Cj-C, или их солей с не органической кислотой (НК), обладающих антиаритмическим действием при низкой токсичности. Цель соз дание активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез со динения (I) или их солей с НК вед из 2,2,6,6-тетраметил-З,5-дибромпи перид-4-она формулы: ВгСН-С(О)- НС(Вг)-С(СН,)1ШС(СН,) или его бр мистоводородной соли и амина форму лы: NHR-j - A-R,, где А, R, и R - указанные вьшге, в присутствии кисл тосвязывающего агента с последующи выделением полученного карбоксамид В случае, когда В - двойная связь восстанавливают Н2 в присутствии P и выделяют целевой продукт в свобо ном виде или в виде соли с НК. Но соединения оказывают антиаритмиче СН,-В-С C(0)-NR -AR,1-C(CHJ, -NH-C(CH-X, ое действие при эффективной дозе г и э.г ЁД,2 0,6-1,21 мг/кг (внутривен; где А - валентная связь, прямой или разветвленный алкилен С,-С4, который может быть замещен ОН- или 0,6-1,21 мг/кг (внутривенн котоЪая в 10 раз ниже, чем для хин дина. Токсичность LDso П-53 мг/ 3 табл. NCOOH-группЬй; В - простая или двойная связь ; R,-фенил, пиридил, окси- фенил, который может быть моно- или ди- замещен низшей алкильной или низшей алкоксигруппой, или одним атомом галогена, или амино-, дифе- нилметильная или R -NH-C(О)-группа, в которой R - незамещенный или замещенный низшим аякилом фенил; или алкил-Cj-C, или их солей с неорганической кислотой (НК), обладающих антиаритмическим действием при низкой токсичности. Цель создание активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез соединения (I) или их солей с НК ведут из 2,2,6,6-тетраметил-З,5-дибромпи- перид-4-она формулы: ВгСН-С(О)- НС(Вг)-С(СН,)1ШС(СН,) или его бро- мистоводородной соли и амина формулы: NHR-j - A-R,, где А, R, и R - указанные вьшге, в присутствии кисло- тосвязывающего агента с последующим выделением полученного карбоксамида. В случае, когда В - двойная связь, восстанавливают Н2 в присутствии Pd и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли с НК. Новые соединения оказывают антиаритмичес ое действие при эффективной дозе ЁД,2 0,6-1,21 мг/кг (внутривен; 0,6-1,21 мг/кг (внутривенно;, котоЪая в 10 раз ниже, чем для хини- дина. Токсичность LDso П-53 мг/кг. 3 табл.