СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭРЕКЦИОННЫХ ДИСФУНКЦИЙ Российский патент 1994 года по МПК A61K37/02 

Изобретение относится к области лечения эрекционных дисфункций, в частности к сродственным с геном кальцитонина пептидам, аналогам или частичным последовательностям и фармакологически переносимым солям, предназначенным для лечения эрекционных дисфункций.

Известно успешное лечение эрекционных дисфункций папаверином (см. Виранг Ланцет, 2, 938, 1982 г) или блокатором α-рецепторов, феноксибензамином (см. Брайндлей, Br.J.Psychiatr., 143, 332, 1983 г.) или же комбинированным препаратом папаверина и блокатора α-рецепторов, фентоламина (см. Штиф, Urologe A, 25, 63, 1986 г.). Однако недостатками известного решения оказались частично нежелательное продление эрекции, связанное с опасностью приапизма (при использовании папаверина), нежелательная болезненность, а также возможная канцерогенность (при использовании феноксибензамина).

В опытах на животных (обезьянах), которым еженедельно в течение 12 месяцев сделали 1-2 внутривенной инъекции папаверина, наблюдались интенсивные фиброзирования у частей пещеристого тела, что у человека привело бы к поздним крайне отрицательным результатам, так как при фиброзировании пещеристого тела эрекций больше не может происходить.

Известно применение в качестве средств для снижения содержания кальция и фосфора в крови, а также кровяного давления или секреции желудочного сока сродственные с геном кальцитонина пептиды общей формулы (I)
R¹- (1) в которой R¹ означает водород или радикал общей формулы
R²-T- где T - Ala или Ser и R² - водород или ацильная группа с 1-4 атомами углерода,
X и Y независимы друг от друга и означают метилную группу или серу,
Q - Asp или Asn,
A - Asp, Asn, Glu или Gly,
B - Phe или Leu,
D - Met или Val,
E - Gly или Val,
G - Asn, Ser или Asp,
K - Lys или Glu,
L и M - любая аминокислота,
R³ - гидроксил, амино- или дальнейшая любая аминокислота, или одна из пептидных последовательностей.

-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Asp-Leu-Gln-Ala,
-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-или
-Gly-Lys-Lys-Arg, их аналоги или частичные последовательности, которые сокращены максимально на 10 аминокислот на С-конце цепи или могут содержаться в больших пептидах, и их фармакологически переносимые соли [2-4].

Задачей изобретения является создание средства для лечения эрекционных дисфункций у млекопитающих, в частности у человека, которое не имеет побочных действий известных средств.

Эта задача решается применением сродственных с геном кальцитонина пептидов общей формулы (I), их аналогов или частичных последовательностей, которые могут быть сокращены максимально на 10 аминокислот на С-конце цепи или могут содержаться в больших пептидах, и их фармакологически переносимых солей в качестве средства для лечения эрекционных дисфункций. L предпочтительно обозначает Ala, Phe, Pro, Glu, Ser, Ile, Leu, Val, Tyr, Hypro, Gln, Hse, Thr, Asp или Asn, в частности Ala, Val, Leu, Ile, Thr, Asp, Asn, Glu или Gln и М предпочтительно Phe, Pro, Hypro, Tyr, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Asp, Asn, Glu или Gln.

Аминокислота R³ предпочтительно обозначает Gly или Tyr.

В случае, если в пептиде приведенной формулы (I) X и Y одновременно обозначают серу, то кроме предпочтительных внутримолекулярных дисульфидных мостиков могут также иметься пептиды в виде димеров благодаря выполнению межмолекулярных дисульфидных мостиков, причем возможна связь голова-голова, то есть параллельная связь, однако предпочтительно связь голова-хвост, то есть антипараллельная связь.

Согласно правилам международной номенклатуры сокращения для приведенных аминокислот обозначают свободные кислоты и L- или D-конфигурации, предпочтительно, однако, L-конфигурацию, причем α-аминогруппа находится с левой стороны, а карбоксильная группа - с правой стороны. На отсутствие атома водорода у α-аминогруппы указывает тире с левой стороны сокращенной структуры, а на отсутствие в карбоксильной группе - с правой стороны.

В качестве гена кальцитонина предпочтительно применяют аутогенный пептамид формулы II
H-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Thr-Cys-Val-Thr-His-Arg-
Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly- Gly-Val-Val-
Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val- Gly-Ser-Lys-
Ala-Phe-NH₂ (II)
Под понятием "фармакологически переносимые соли" понимаются обычные кислотно-аддитивные соли, внутренние соли (при наличии по меньшей мере одной карбоксильной или по меньшей мере одной основной группы, например аминогруппы), соли металлов и аммониевые соли.

Пептиды приведенной общей формулы (I) или пептид формулы (II) вместе с обычными вспомогательными веществами, носителями и добавками можно переводить в известные аминокислотные формы, например в парентеральные и топические препараты, например лосьоны, кремы, растворы, гели, эластичные жидкостные препараты, пластыри, трансдермальные препараты или составы для покрытий кондомов.

Препараты для парентеральной аппликации содержат 0,5 мкл - 1 мг, предпочтительно 5-500 мкл, соединений общей формулы (I) или формулы (II) на дозиметрическую единицу. Препараты могут находиться в отдельных емкостях, например в ампулах или бутылочках.

Предпочтительно используют растворы активного вещества, водные растворы и прежде всего изотонические растворы, а также суспензии. Эти инъекционные формы могут быть в качестве готового препарата, который можно приготовлять только непосредственно до применения путем смешивания активного вещества, например лиофилизата, и в случае необходимости дальнейших твердых носителей с желаемым растворителем или суспендирующим агентом.

Как парентеральные, так и топические препараты могут быть стерилизированы и/или в случае необходимости содержать вспомогательные вещества, например консервирующие средства, стабилизаторы, сшивающие агенты и улучшающие пенетрацию агенты; эмульгаторы, растворители и разбавители, соли для регулирования осмоатического давления или для обеспечения буферного действия, и/или регуляторы вязкости.

Дозирование предлагаемого средства зависит от рода, веса тела, возраста, индивидуального состояния и метода аппликации.

Соединения общей формулы (I) или формулы (II) можно также использовать в сочетании с обеспечивающими синергизм веществами, например аденозином, витаминами, например витаминами А и Н, простагландинами, например Е₁, пептидами, например тетрапептидом Asp-Leu-Glu-Ala, антагонистами кальция, например нифедипином, верапамилом, дилтиаземом, галлопамином, нилудипином, нимодипином, никардипином,прениламином, фендилином, теродилином, низальдипином, нитрендипином или прегексилином.

Проведение фармакологических опытов подтверждает активность средства.

Необходимые опыты in vivo проводились на семи обезьянах массой 4,3-8,3 кг, анастезированных кетамином (30 мг/кг; внутримышечно). Обезьяны клались на спину. В стерильных условиях в дистальном пещеристом теле с обеих сторон размещались канюля-бабочка 21-G. Одна игла соединялась с преобразователем давления (модель Р 23 BC) для регистрации внутрикавернального давления, а другая использовалась для внутрикавернозной инъекции или перфузии. Пенильная припухлость визуально определялась двумя исследователями. Припухлость классифицировалась согласно следующей шкале:
Е0 = нет припухлости; Е1 = незначительная припухлость; Е2 = частичная припухлость; Е3 = полная припухлость. Измерению протекающей через кавернальные артерии крови посредством двойного ультразвука подвергались 4 обезьяны. Пульс и кровяное давление измерялись на радиальной артерии с помощью педиатрической манжеты инофирмы Паркс Медикал Электроникс, США.

Сначала двум обезьянам внутрикавернозно инъецировали 50, 500 и 2500 нг пептамида приведенной формулы (далее "h-CGRP"). При этом 50 нг h-CGRP вызывали лишь незначительную, коротковременную припухлость. 2500 нг h-CGRP привели к снижению системного кровяного давления ниже 35 см Н₂О. При этом эректильный эффект похож на эффект после аппликации 500 нг, с той лишь разницей, что он дольше продолжался. Поэтому дальнейшие опыты проводились только с дозами 500 нг, причем с целью обеспечения воспроизведения опыт повторялся на второй день.

Сначала после интракавернозной инъекции наблюдалось повышение количества протекающей через артерию крови, за которым последовали припухлость полового члена и примерно через одну минуту - повышение интракавернозного давления. До инъекции измерение скорости протекающей через кавернозную артерию крови было невозможно. В среднем максимальная скорость протекающей крови наблюдалась через 4 мин после инъекции h-CGRP, которая опять снижалась после истечения дальнейших 3-4 мин 32-69 мин (в среднем 40 мин) после интракавернозной инъекции количество протекающей через артерию крови снижалось до первоначального значения.

Увеличение припухлости полового члена наблюдалась 30-60 с после инъекции h-CGRP, а максимальная и полная припухлость наблюдалась 4 мин после инъекции во время максимального количества протекающей крови до 15 мин после инъекции. Припухлость затем постепенно уменьшалась до тех пор, пока по среднему значению (32 мин) не устанавливалась разница между припухлостью перед и после инъекции. Внутрикавернозное давление перед инъекцией h-CGRP составляло 24-45 (в среднем 34 ) см Н₂О, 90-120 с после инъекции - 62-94 (в среднем 78) см Н₂О, а после истечения 4 мин снижалось в течение 1 мин до 40-54 (в среднем 47) см Н₂О. Это давление снижалось в течение 36 мин до первоначального значения.

Использование: медицина, препараты, восстанавливающие эрекцию. Сущность изобретения: для лечения эрекционных дисфункций используют сродственные с геном кальцитонина пептиды, их аналоги или фармакологически переносимые содли.

Применение сродственных с геном кальцитонина пептидов общей формулы
R₁-
в которой R₁ означает водород или радикал общей формулы R₂-T-, где T - Ala или Ser и R₂ - водород или ацильная группа с 1 - 4 атомами углерода;
X и Y независимы друг от друга и означают метиленовую группу или серу;
Q - Asp или Asn;
A - Asp, Asn, Gln или Gly;
B - Rhe или Leu;
D - Met или Val;
E - Gly или Val;
G - Asn, Ser или Asp;
K - Lys или Gln;
L и M - любая аминокислота;
R³ - гидроксил, амино- или дальнейшая любая аминокислота или одна из пептидных последовательностей:
- Gly - Arg - Arg - Arg - Arg - Asp - Leu - Gln - Alo,
- Gly - Arg - Arg - Arg - Arg, или
- Gly - Lys - Lus - Arg,
их аналогов или частичных последовательностей, которые сокращены максимально на 10 аминокислот на C-конце цепи или могут содержаться в больших пептидах, и их фармакологически переносимых солей в качестве средства для лечения эрекционных дисфункций.