ЛЕЧЕНИЕ ГОЛОВНОЙ БОЛИ ПРИ ИЗБЫТОЧНОМ ПРИМЕНЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ АНТИТЕЛАМИ К CGRP ИЛИ CGRP-R Российский патент 2024 года по МПК A61K39/395 C07K16/26 C07K16/18 A61P25/06 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США №62/840967, поданной 30 апреля 2019 г. (номер дела патентного поверенного 1143257.008800); предварительной заявке на патент США №62/841585, поданной 1 мая 2019 г. (номер дела патентного поверенного 1143257.008801) и предварительной заявке на патент США №62/872983, поданной 11 июля 2019 г. (номер дела патентного поверенного 1143257.008802), все из которых включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

РАСКРЫТИЕ ПЕРЕЧНЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

[0002] Настоящая заявка содержит перечень последовательностей, который был подан в формате ASCII с помощью EFS-Web и настоящим включен посредством ссылки во всей своей полноте. Указанная ASCII-копия, созданная 11 декабря 2019 г., имеет название "1143257o008803.txt" и размер 357503 байт.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Область техники

[0004] Настоящее изобретение относится к антителам и их фрагментам (включая Fab-фрагменты), которые специфически связываются с кальцитонин-ген-связанным пептидом человека (в дальнейшем "CGRP"), или антителами и их фрагментами (включая Fab-фрагменты), которые специфически связываются с рецептором кальцитонин-ген-связанного пептида человека (в дальнейшем "CGRP-R"), и способам предупреждения или лечения заболеваний и нарушений, ассоциированных с CGRP, таких как головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, путем введения указанных антител или их фрагментов.

[0005] Описание предшествующего уровня техники

[0006] Кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP) продуцируется в виде многофункционального нейропептида длиной 37 аминокислот. У человека встречаются две формы CGRP, CGRP-альфа и CGRP-бета, и они обладают аналогичной активностью. У человека CGRP-альфа и CGRP-бета отличаются тремя аминокислотами и происходят от разных генов. CGRP высвобождается из множества тканей, как, например, тройничного нерва, которые при активации высвобождают нейропептиды в пределах оболочек головного мозга, опосредуя нейрогенное воспаление, которое характеризуется расширением сосудов, проницаемостью сосудов и разрушением тучных клеток. Durham, P.L., New Eng. J. Med.,350(11): 1073-75 (2004). Биологические эффекты CGRP опосредуются рецептором CGRP (CGRP-R), который состоит из семипроходного трансмембранного компонента в сочетании с рецептор-ассоциированным мембранным белком (RAMP). CGRP-R дополнительно требует активности рецепторного белка-компонента (RCP), который необходим для эффективного сопряжения с аденилатциклазой через G-белки и продуцирования сАМР. Doods, Н., Curr. Op.Invest. Drugs, 2(9): 1261-68 (2001). [0007] Мигрень представляет собой нейроваскулярное расстройство, поражающее примерно 10% взрослого населения США, и оно, как правило, сопровождается сильными головными болями. Считается, что CGRP играет важную роль в развитии мигрени. Известно, что несколько компаний, т.е. Amgen, Eli Lilly, Teva и Alder Biopharmaceuticals (недавно приобретенная Lundbeck A/S), разработали антитела к CGRP и CGRP-R для применения в лечении или предупреждении головных болей при мигрени. Патентообладатель настоящего патента ранее подавал заявки на патенты, связанные с антителами к CGRP и путями их применения, включая опубликованную заявку согласно РСТ WO/2012/162243, поданную 21 мая 2012 года, озаглавленную "ANTI-CGRP COMPOSITIONS AND USE THEREOF", опубликованную заявку согласно РСТ WO/2012/162257, поданную 21 мая 2012 года, озаглавленную "USE OF ANTI-CGRP ANTIBODIES AND ANTIBODY FRAGMENTS TO PREVENT OR INHIBIT PHOTOPHOBIA OR LIGHT AVERSION IN SUBJECTS IN NEED THEREOF, ESPECIALLY MIGRAINE SUFFERERS", опубликованную заявку согласно РСТ WO/2012/162253, поданную 21 мая 2012 года, озаглавленную "USE OF ANTI-CGRP OR ANTI-CGRP-R ANTIBODIES OR ANTIBODY FRAGMENTS TO TREAT OR PREVENT CHRONIC AND ACUTE FORMS OF DIARRHEA" и опубликованную заявку согласно РСТ WO/2015/003122, поданную 3 июля 2014 года, озаглавленную "REGULATION OF GLUCOSE METABOLISM USING ANTI-CGRP ANTIBODIES", все из которых включены посредством ссылки во всей своей полноте.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[0008] В настоящем изобретении предусмотрены способы лечения или предупреждения головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов, например, ассоциированной с избыточным применением противомигренозных лекарственных средств и/или ассоциированной с чрезмерным применением триптана, и/или спорыньи, и/или анальгетиков, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного антитела к CGRP или фрагмента антитела, или антитела к CGRP-R или фрагмента антитела, или одного или нескольких составов, содержащих указанное антитело или фрагмент антитела, раскрытые в данном документе. Указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела необязательно предусматривают любое из Ab1-Ab14 или их Fab-фрагмента, такое как Ab6 или его Fab-фрагмент, например, имеющие полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи под SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 и SEQ ID NO: 228 соответственно, и полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи под SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 и SEQ ID NO: 208; или имеющие полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 и SEQ ID NO: 238 соответственно, и полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 и SEQ ID NO: 218 соответственно. Указанное антитело к CGRP может содержать полипептид вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222 и полипептид вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202. Указанное антитело к CGRP может содержать полипептид вариабельной области легкой цепи, кодируемый SEQ ID N0: 232, и полипептид вариабельной области тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 212. Указанное антитело к CGRP может содержать полипептид легкой цепи под SEQ ID NO: 221 и полипептид тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566. Указанное антитело к CGRP может содержать полипептид легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 231, и полипептид тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 211 или SEQ ID NO: 567. Указанное антитело к CGRP может предусматривать продукт экспрессии антитела, выделенный из рекомбинантных клеток, которые экспрессируют последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие полипептид вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222 и полипептид вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202, при этом полипептиды необязательно связаны с полипептидами константной области легкой и тяжелой цепи человека соответственно, например, с константными областями IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4 человека, при этом константные области необязательно могут быть модифицированы для изменения гликозилирования или протеолиза, где указанные рекомбинантные клетки необязательно предусматривают клетки дрожжей или млекопитающих, например, клетки Pichia pastoris или СНО. Указанное антитело к CGRP может предусматривать продукт экспрессии антитела, выделенный из рекомбинантных клеток, которые экспрессируют последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие легкую цепь под SEQ ID NO: 221 и полипептид тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566, где указанные рекомбинантные клетки необязательно предусматривают клетки дрожжей или млекопитающих, например, клетки Pichia pastoris или СНО, где их константные области, необязательно, могут быть модифицированы для изменения гликозилирования или протеолиза или других эффекторных функций. Любое из вышеупомянутых антител к CGRP или фрагментов антител, предпочтительно АЬ6, необязательно может быть включено в состав, раскрытый в данном документе, например, содержащий гистидин (L-гистидин), сорбит, полисорбат 80, например, на объем 1 мл он содержит приблизительно 100 мг антитела к CGRP, приблизительно 3,1 мг L-гистидина, приблизительно 40,5 мг сорбита и приблизительно 0,15 мг полисорбата 80 и характеризуется рН, составляющим приблизительно 5,8. Вводимая дозировка указанного антитела может составлять от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг, как, например, приблизительно 100 мг, приблизительно 300 мг, 100 мг или 300 мг.Дозировка может вводиться различными способами, например, внутривенно, например, в физиологическом растворе, таком как 0,9% раствор хлорида натрия, в подходящем объеме, таком как 100 мл.

[0009] Указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов может быть определена на основании следующих критериев: (а) головная боль, возникающая на протяжении 15 или более дней в месяц у пациента с уже существующим расстройством, сопровождающимся головной болью; и (b) избыточное применение в течение более 3 месяцев одного или нескольких лекарственных средств, которые можно принимать при неотложном и/или симптоматическом лечении головной боли.

[0010] Указанное избыточное применение может предусматривать применение алкалоида спорыньи (например, эрготамина) на протяжении 10 или более дней в месяц, применение триптана на протяжении 10 или более дней в месяц, применение одного или нескольких неопиоидных анальгетиков (таких как парацетамол (ацетаминофен), ацетилсалициловая кислота (аспирин), другое NSAID или другой неопиоидный анальгетик) на протяжении 15 или более дней в месяц, применение одного или нескольких комбинированных анальгетиков (как дополнительно описано ниже) на протяжении 10 или более дней в месяц, применение одного или более опиоидов на протяжении 10 или более дней в месяц или применение комбинации двух или более классов лекарственных средств (как дополнительно описано ниже) на протяжении 10 или более дней в месяц.

[0011] В способах, описанных в данном документе, указанный триптан может включать без ограничения любой один или любую комбинацию триптанов, таких как, среди прочего, суматриптан, золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, элетриптан, алмотриптан и фроватриптан.

[0012] Указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов может включать головную боль при избыточном применении эрготамина, головную боль при избыточном применением триптанов, головную боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков, головную боль при избыточном применении опиоидов, головную боль при избыточном применении комбинированных анальгетиков, головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с несколькими классами лекарственных средств, которые по отдельности не применяются избыточно, головную боль при избыточном применением лекарственных препаратов, связанную с неуточненным или непроверенным избыточным применением нескольких классов лекарственных средств, или головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с другим лекарственным препаратом.

[0013] Указанная головная боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков может предусматривать головную боль при избыточном применении парацетамола (ацетаминофена), головную боль при избыточном применении нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), такую как головная боль при избыточном применении ацетилсалициловой кислоты (аспирина) или головная боль при избыточном применении ибупрофена, или головную боль при избыточном применении других неопиоидных анальгетиков.

[0014] Указанная головная боль при избыточном применении эрготамина может включать головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц у пациента с ранее существовавшей первичной головной болью и развивающуюся как следствие регулярного применения алкалоида спорыньи, такого как эрготамин, на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0015] В способах, описанных в данном документе, указанный алкалоид спорыньи может предусматривать эрготамин, ницерголин, метисергид или дигидроэрготамин.

[0016] Указанная головная боль при избыточном применении триптанов может предусматривать головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц у пациента с ранее существовавшей первичной головной болью и развивающуюся как следствие регулярного применения одного или нескольких триптанов на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0017] Указанная головная боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков может предусматривать головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц у пациента с ранее существовавшей первичной головной болью и развивающуюся как следствие регулярного применения одного или нескольких неопиоидных анальгетиков (таких как парацетамол (ацетаминофен), ацетилсалициловая кислота (аспирин), ибупрофен, другое NSAID или другой неопиоидный анальгетик) на протяжении 15 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0018] В способах, описанных в данном документе, указанное NSAID может предусматривать любое NSAID или их комбинацию, включая без ограничения ибупрофен, напроксен или индометацин.

[0019] Указанная головная боль при избыточном применении комбинированных анальгетиков может предусматривать головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, развивающуюся как следствие регулярного применения одного или нескольких комбинированных анальгетиков на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев. В контексте головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов термин "комбинированный анальгетик" относится к составам, объединяющим лекарственные средства двух или более классов, каждый из которых обладает обезболивающим действием (например, парацетамол и кодеин), или анальгетики в комбинации со средствами, действующими в качестве вспомогательных средств (например, кофеин). Обычно избыточно применяемые комбинированные анальгетики объединяют неопиоидные анальгетики с по меньшей мере одним опиоидом, барбитуратом, таким как буталбитал, и/или кофеином. В иллюстративных вариантах осуществления головная боль при избыточном применении комбинированных анальгетиков обусловлена комбинацией ацетаминофена, аспирина и кофеина, например, EXCEDRIN ® или EXCEDRIN MIGRAINE ®. Другие известные комбинированные анальгетики предусматривают анальгетик в комбинации с по меньшей мере одним отличным от анальгетика препаратом, например, с сосудосуживающим лекарственным средством, таким как псевдоэфедрин, в случае препаратов для лечения заболеваний носовых пазух, антигистаминным лекарственным средством, применяемым для лечения лиц, страдающих аллергией, и т.д.

[0020] Указанная головная боль при избыточном применении опиоидов может включать головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней/месяц у пациента с ранее существовавшей первичной головной болью и развивающуюся как следствие регулярного применения одного или нескольких опиоидов на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0021] Указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанная с несколькими классами лекарственных средств, которые по отдельности не применяются избыточно, может включать головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц у пациента с ранее существовавшей первичной головной болью и развивающуюся в результате регулярного приема любой комбинации эрготамина, триптанов, неопиоидных анальгетиков и/или опиоидов на протяжении в общей сложности по меньшей мере 10 дней в месяц в течение более 3 месяцев без избыточного применения какого-либо одного лекарственного средства или класса лекарственных средств отдельно.

[0022] В способах, описанных в данном документе, указанный опиоид может быть любым одним или любой комбинацией опиоидных лекарственных средств, включая без ограничения оксикодон, трамадол, буторфанол, морфин, кодеин, гидрокодон, тебаин, орипавин, смешанные алкалоиды опия, такие как, среди прочего, папаверетум, диацетилморфин, никоморфин, дипропаноилморфин, диацетилдигидроморфин, ацетилпропионилморфин, дезоморфин, метилдезорфин, дибензоилморфин, этил морфин, гетерокодеин, бупренорфин, эторфин, гидроморфон, оксиморфон, фентанил, альфаметилфентанил, альфентанил, суфентанил, ремифентанил, карфентанил, омефентанил, петидин (меперидин), кетобемидон, МРРР, аллилпродин, продин, PEP АР, промедол, дифенилпропиламин, пропоксифен, декстропропоксифен, декстроморамид, безитрамид, пиритрамид.

[0023] Указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанная с неуточненным или непроверенным избыточным применением нескольких классов лекарственных средств, может предусматривать головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц у пациента с ранее существовавшей первичной головной болью и развивающуюся в результате регулярного приема любой комбинации эрготамина, триптанов, неопиоидных анальгетиков и/или опиоидов на протяжении по меньшей мере 10 дней в месяц в течение более 3 месяцев, при этом наименование, количество и/или характер применения или избыточного применения этих классов лекарственных средств надежно не установлены.

[0024] Указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанная с другим лекарственным препаратом, может предусматривать головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц у пациента с ранее существовавшей первичной головной болью и развивающуюся в результате регулярного приема одного или нескольких лекарственных препаратов, отличных от описанных выше, принимаемых для неотложного или симптоматического лечения головной боли на протяжении по меньшей мере 10 дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0025] Количество и продолжительность применения лекарственных препаратов могут быть определены с использованием известных способов, таких как применение, сообщаемое пациентом или родственником, дневник, медицинские записи, история покупок лекарственных средств, выполнение рецептов, биомаркеры применения лекарственных препаратов, случаи токсичности при приеме лекарственных препаратов, случаи передозировки лекарственных препаратов и/или других показателей применения лекарственных препаратов пациентом.

[0026] В настоящем изобретении предусмотрены способы лечения или предупреждения головной боли, возможно вызванной избыточным применением лекарственных препаратов, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества антитела к CGRP или фрагмента антитела к CGRP, или одного или нескольких составов, содержащих указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP, раскрытые в данном документе. Указанное антитело к CGRP необязательно предусматривает любое из Ab1-Ab14, такое как Ab6, например, имеющее полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи под SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 и SEQ ID NO: 228 соответственно, и полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи под SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 и SEQ ID NO: 208; или имеющее полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 и SEQ ID NO: 238 соответственно, и полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 и SEQ ID NO: 218 соответственно. Указанное антитело к CGRP может содержать полипептид вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222 и полипептид вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202. Указанное антитело к CGRP может содержать полипептид вариабельной области легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 232, и полипептид вариабельной области тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 212. Указанное антитело к CGRP может содержать полипептид легкой цепи под SEQ ID NO: 221 и полипептид тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566. Указанное антитело к CGRP может содержать полипептид легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 231, и полипептид тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 211 или SEQ ID NO: 567. Указанное антитело к CGRP может предусматривать продукт экспрессии антитела, выделенный из рекомбинантных клеток, которые экспрессируют последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие полипептид вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222 и полипептид вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202, при этом полипептиды необязательно связаны с полипептидами константной области легкой и тяжелой цепи человека соответственно, например, с константными областями IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4 человека, при этом константные области необязательно могут быть модифицированы для изменения гликозилирования или протеолиза, где указанные рекомбинантные клетки необязательно предусматривают клетки дрожжей или млекопитающих, например, клетки Pichia pastoris или СНО. Указанное антитело к CGRP может предусматривать продукт экспрессии антитела, выделенный из рекомбинантных клеток, которые экспрессируют последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие легкую цепь под SEQ ID NO: 221 и полипептид тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566, где указанные рекомбинантные клетки необязательно предусматривают клетки дрожжей или млекопитающих, например, клетки Pichia pastoris или СНО, где их константные области, необязательно, могут быть модифицированы для изменения гликозилирования или протеолиза или других эффекторных функций. Любое из вышеупомянутых антител к CGRP или фрагментов антител, предпочтительно Ab6, необязательно может быть включено в состав, раскрытый в данном документе, например, содержащий гистидин (L-гистидин), сорбит, полисорбат 80, например, на объем 1 мл он содержит приблизительно 100 мг антитела к CGRP, приблизительно 3,1 мг L-гистидина, приблизительно 40,5 мг сорбита и приблизительно 0,15 мг полисорбата 80 и характеризуется рН, составляющим приблизительно 5,8. Вводимая доза указанного антитела может составлять от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг, например приблизительно 100 мг, приблизительно 300 мг, 100 мг или 300 мг. Дозировка может вводиться различными способами, например, внутривенно, например, в физиологическом растворе, таком как 0,9% раствор хлорида натрия, в подходящем объеме, таком как 100 мл. Головная боль, возможно вызванная избыточным применением лекарственных препаратов, обозначает, что критерии (а) и (b) выполняются не полностью, например, имеется по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% от указанного числа дней с головной болью и/или дней применения лекарственных препаратов в месяц, и/или интервал применения составляет более короткий период времени, такой как по меньшей мере 2 месяца, необязательно при отсутствии другого диагноза согласно ICHD-3.

[0027] Указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов (такая как головная боль при избыточном применении эрготамина, головная боль при избыточном применении триптанов, головная боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков, головная боль при избыточном применении опиоидов, головная боль при избыточном применении комбинированных анальгетиков, головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с несколькими классами лекарственных средств, которые по отдельности не применяются избыточно, головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанная с неуточненным или непроверенным избыточным применением нескольких классов лекарственных средств, или головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанная с другим лекарственным препаратом) может быть диагностирована в соответствии с третьим изданием Международной классификации расстройств, сопровождающихся головной болью (ICHD-3). См. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS), The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition, Cephalalgia. 2018 Jan;38(l):l-211, которая настоящим включена посредством ссылки во всей своей полноте.

[0028] В данном документе критерий, что головная боль возникает "как следствие" избыточного применения лекарственного препарата или лекарственных препаратов, относится к явной ассоциации между избыточным применении лекарственного(-ых) препарата(-ов) и головной болью, например, что избыточное применение лекарственного(-ых) препарата(-ов) и головная боль присутствуют с указанной выше частотой, так что можно предположить наличие причинно-следственной связи.

[0029] В некоторых иллюстративных вариантах осуществления дозировка указанного антитела к CGRP может составлять 100 мг.

[0030] В других иллюстративных вариантах осуществления дозировка указанного антитела к CGRP может составлять 300 мг.

[0031] Способ может дополнительно включать внутривенное введение 100 мг указанного антитела к CGRP каждые 12 недель.

[0032] Способ может дополнительно включать внутривенное введение 300 мг указанного антитела к CGRP каждые 12 недель.

[0033] Указанный пациент может быть пациентом с хронической мигренью или пациентом с эпизодической мигренью с риском развития головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов. Указанный пациент может принимать лекарственный препарат неотложной терапии от головной боли на протяжении по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней в месяц. Указанный пациент может принимать лекарственный препарат неотложной терапии от головной боли на протяжении по меньшей мере 10 дней в месяц. Необязательно, указанное применение лекарственного препарата неотложной терапии определяется в течение исходного периода, составляющего по меньшей мере 28 дней. Об указанном применении лекарственного средства неотложной терапии может сообщать пациент, лицо, осуществляющее уход, или оно регистрируется на основании записей. Указанное лекарственное средство неотложной терапии может предусматривать применение алкалоидов спорыньи, триптанов, неопиоидных анальгетиков, ацетаминофена, аспирина, NSAID, неопиоидных анальгетиков, комбинированных анальгетиков или опиоидов.

[0034] До указанного введения у пациента может наблюдаться от приблизительно 15 до приблизительно 30 дней с мигренью в месяц, как, например, от приблизительно 16 до приблизительно 28 дней с мигренью в месяц, как, например, от приблизительно 17 до приблизительно 26 дней с мигренью в месяц, как, например, приблизительно 16 дней с мигренью в месяц.

[0035] До указанного введения у пациента может наблюдаться от приблизительно 15 до приблизительно 27 дней с головной болью в месяц, как, например, от приблизительно 17 до приблизительно 24 дней с головной болью в месяц, как, например, приблизительно 20 или приблизительно 21 день с головной болью в месяц.

[0036] У указанного пациента мигрень могла быть диагностирована за по меньшей мере 10 лет до указанного введения, как, например, за по меньшей мере 15 лет до указанного введения, как, например, за по меньшей мере 18 или по меньшей мере 19 лет до указанного введения.

[0037] У указанного пациента хроническая мигрень могла быть диагностирована за по меньшей мере 5 лет до указанного введения, как, например, за по меньшей мере 8 лет до указанного введения, как, например, за по меньшей мере 11 или по меньшей мере 12 лет до указанного введения.

[0038] У указанного пациента может проявляться уменьшение числа дней с мигренью на по меньшей мере 50% за период один месяц после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0039] У указанного пациента может проявляться уменьшение числа дней с мигренью на по меньшей мере 75% за период один месяц после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0040] У указанного пациента может проявляться уменьшение числа дней с мигренью на 100% за период один месяц после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0041] У указанного пациента может проявляться уменьшение числа дней с мигренью на по меньшей мере 50% за период 12 недель после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0042] У указанного пациента может проявляться уменьшение числа дней с мигренью на по меньшей мере 75% за период 12 недель после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0043] У указанного пациента может проявляться уменьшение числа дней с мигренью на 100% за период 12 недель после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0044] Способ может дополнительно включать введение, например, внутривенно, второй дозы указанного антитела к CGRP указанному пациенту через приблизительно 12 недель или через приблизительно 3 месяца после указанного введения.

[0045] Указанное введение может предусматривать приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг или приблизительно 300 мг указанного антитела к CGRP.

[0046] Указанное антитело к CGRP может быть агликозилированным или, если оно является гликозилированным, может содержать только остатки маннозы.

[0047] Указанное антитело к CGRP может состоять из полипептида легкой цепи под SEQ ID NO: 221 и полипептида тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566. Указанное антитело к CGRP может состоять из полипептида легкой цепи, кодируемого SEQ ID NO: 231, и полипептида тяжелой цепи, кодируемого SEQ ID NO: 211 или SEQ ID NO: 567.

[0048] В некоторых вариантах осуществления указанное антитело к CGRP человека или фрагмент антитела содержат вариабельную область легкой цепи под SEQ ГО N0: 222 и/или вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202. В некоторых вариантах осуществления указанное антитело к CGRP человека или фрагмент антитела содержат вариабельную область легкой цепи, кодируемую SEQ ID NO: 232, и/или вариабельную область тяжелой цепи, кодируемую SEQ ID NO: 212.

[0049] В некоторых вариантах осуществления указанное антитело к CGRP человека или фрагмент антитела содержат легкую цепь под SEQ ID NO: 221 и/или тяжелую цепь под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566. В некоторых вариантах осуществления указанное антитело к CGRP человека или фрагмент антитела содержат легкую цепь, кодируемую SEQ ID NO: 231, и/или тяжелую цепь, кодируемую SEQ ID NO: 211 или SEQ ID NO: 567.

[0050] В некоторых вариантах осуществления указанное антитело к CGRP может предусматривать продукт экспрессии антитела, выделенный из рекомбинантных клеток, которые экспрессируют последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие полипептид VL под SEQ ID NO: 222, и полипептид VH под SEQ ID NO: 202, при этом полипептиды необязательно связаны с полипептидами константной области легкой и тяжелой цепи человека соответственно, например, с константными областями IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4 человека, при этом константные области необязательно могут быть модифицированы для изменения гликозилирования или протеолиза, где указанные рекомбинантные клетки необязательно предусматривают клетки дрожжей или млекопитающих, например, клетки Pichia pastoris или СНО.

[0051] В некоторых вариантах осуществления указанное антитело к CGRP может предусматривать продукт экспрессии антитела, выделенный из рекомбинантных клеток, которые экспрессируют последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие легкую цепь под SEQ ID NO: 221 и полипептид тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566, где указанные рекомбинантные клетки необязательно предусматривают клетки дрожжей или млекопитающих, например, клетки Pichia pastoris или СНО, где их константные области, необязательно, могут быть модифицированы для изменения гликозилирования или протеолиза или других эффектор ных функций.

[0052] В некоторых вариантах осуществления любое из вышеупомянутых антител к CGRP или фрагментов антител может быть включено в состав, раскрытый в данном документе, например, содержащий гистидин (L-гистидин), сорбит, полисорбат 80, например, на объем 1 мл он содержит приблизительно 100 мг антитела к CGRP, приблизительно 3,1 мг L-гистидина, приблизительно 40,5 мг сорбита и приблизительно 0,15 мг полисорбата 80 и характеризуется рН, составляющим приблизительно 5,8. Антитело или фрагмент можно вводить различными способами, например, внутривенно, например, в физиологическом растворе, таком как 0,9% раствор хлорида натрия, в подходящем объеме, таком как 100 мл.

[0053] В некоторых вариантах осуществления вводят, например, внутривенно, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг или приблизительно 300 мг указанного антитела к CGRP или фрагмента антитела.

[0054] В других вариантах осуществления вводят приблизительно 100 мг указанного антитела к CGRP или фрагмента антитела.

[0055] В других вариантах осуществления вводят, например, внутривенно, приблизительно 300 мг указанного антитела к CGRP или фрагмента антитела.

[0056] В иллюстративных вариантах осуществления антитело к CGRP человека или фрагмент антитела вводят, например, внутривенно с частотой, которая составляет максимум каждые 3 месяца или каждые 12 недель, где дозировку антитела вводят в одном составе или разделенную на разные составы, которые вводят с частотой, составляющей примерно каждые 3 месяца или каждые 12 недель. Фраза "дозировку антитела вводят в одном составе или разделенную на разные составы" относится к введению указанного количества антитела в пределах относительно короткого периода времени, например, в пределах периода в несколько часов, например, от 1 до 8 часов, приблизительно одного дня, в пределах приблизительно двух дней или в пределах приблизительно одной недели, что может выполняться одним и тем же или разными путями (например, внутривенно, внутримышечно и/или подкожно) в одно и то же или разные места введения. Термин "разные составы" в данном контексте относится к дозировкам антитела, которые вводят в разные моменты времени, и/или в разные места, и/или разными путями, независимо от того, являются ли дозировки одинаковыми или разными с точки зрения химической композиции фармацевтического состава в каждой вводимой дозировке; например, концентрация, вспомогательные вещества, носители, рН и т.п.могут быть одинаковыми или разными у разных вводимых дозировок.

[0057] В других иллюстративных вариантах осуществления дозировку антитела к CGRP человека или фрагмента антитела вводят в одном составе или разделяют на разные составы, которые вводят с частотой, составляющей примерно каждые 8 недель или каждые 2 месяца.

[0058] В других иллюстративных вариантах осуществления дозировку антитела к CGRP человека или фрагмента антитела вводят в одном составе или разделяют на разные составы, которые вводят с частотой, составляющей примерно каждые 12 недель или каждые 3 месяца.

[0059] В других иллюстративных вариантах осуществления дозировку антитела к CGRP человека или фрагмента антитела вводят в одном составе или разделяют на разные составы, которые вводят с частотой, составляющей примерно каждые 16 недель или каждые 4 месяца.

[0060] В других иллюстративных вариантах осуществления дозировку антитела к CGRP человека или фрагмента антитела вводят в одном составе или разделяют на разные составы, которые вводят с частотой, составляющей примерно каждые 20 недель или каждые 5 месяцев.

[0061] В других иллюстративных вариантах осуществления дозировку антитела к CGRP человека или фрагмента антитела вводят в одном составе или разделяют на разные составы, которые вводят с частотой, составляющей примерно каждые 24 недели или каждые 6 месяцев.

[0062] В других иллюстративных вариантах осуществления дозировку антитела к CGRP человека или фрагмента антитела вводят в одном составе или разделяют на разные составы, которые вводят с частотой, составляющей примерно каждые 28 недель или каждые 7 месяцев.

[0063] В других иллюстративных вариантах осуществления дозировку антитела к CGRP человека или фрагмента антитела вводят в одном составе или разделяют на разные составы, которые вводят с частотой, составляющей примерно каждые 32 недели или каждые 8 месяцев.

[0064] В других иллюстративных вариантах осуществления дозировку антитела к CGRP человека или фрагмента антитела вводят в одном составе или разделяют на разные составы, которые вводят с частотой, составляющей примерно каждые 36 недель или каждые 9 месяцев.

[0065] В других иллюстративных вариантах осуществления дозировку антитела к CGRP человека или фрагмента антитела вводят в одном составе или разделяют на разные составы, которые вводят с частотой, составляющей примерно каждые 40 недель или каждые 8 месяцев.

[0066] В других иллюстративных вариантах осуществления дозировку антитела к CGRP человека или фрагмента антитела вводят в одном составе или разделяют на разные составы, которые вводят с частотой, составляющей примерно каждые 44 недели или каждые 9 месяцев.

[0067] В других иллюстративных вариантах осуществления дозировку антитела к CGRP человека или фрагмента антитела вводят в одном составе или разделяют на разные составы, которые вводят с частотой, составляющей примерно каждые 48 недель или каждые 10 месяцев.

[0068] В других иллюстративных вариантах осуществления дозировку антитела к CGRP человека или фрагмента антитела вводят в одном составе или разделяют на разные составы, которые вводят с частотой, составляющей примерно каждые 52 недели или каждые 11 месяцев.

[0069] В других иллюстративных вариантах осуществления дозировку антитела к CGRP человека или фрагмента антитела вводят в одном составе или разделяют на разные составы, которые вводят с частотой, составляющей примерно каждые 56 недель или каждые 12 месяцев.

[0070] В других иллюстративных вариантах осуществления дозировку антитела к CGRP человека или фрагмента антитела вводят в одном составе или разделяют на разные составы, которые вводят с частотой, составляющей примерно каждые 15-18 месяцев.

[0071] В других иллюстративных вариантах осуществления дозировку антитела к CGRP человека или фрагмента антитела вводят в одном составе или разделяют на разные составы, которые вводят с частотой, составляющей примерно каждые 18-21 месяц.

[0072] В других иллюстративных вариантах осуществления дозировку антитела к CGRP человека или фрагмента антитела, используемую в вышеупомянутых способах, вводят в одном составе или разделяют на разные составы, которые вводят с частотой, составляющей примерно каждые 2 года.

[0073] В других иллюстративных вариантах осуществления антитело к CGRP человека, используемое в вышеупомянутых способах, вводят системно.

[0074] В других иллюстративных вариантах осуществления антитело к CGRP человека или фрагмент антитела, используемые в вышеупомянутых способах, вводят с помощью способа введения, выбранного из внутривенного, внутримышечного, внутривенного, интратекального, внутричерепного, местного, интраназального и перорального. В предпочтительном варианте осуществления антитело к CGRP человека или фрагмент антитела, используемые в вышеупомянутых способах, вводят внутривенно.

[0075] В других иллюстративных вариантах осуществления антитело к CGRP человека, используемое в вышеупомянутых способах, характеризуется периодом полужизни in vivo, составляющим по меньшей мере 10 дней.

[0076] В других иллюстративных вариантах осуществления антитело к CGRP человека характеризуется периодом полужизни in vivo, составляющим по меньшей мере 15 дней.

[0077] В других иллюстративных вариантах осуществления антитело к CGRP человека, используемое в вышеупомянутых способах, характеризуется периодом полужизни in vivo, составляющим по меньшей мере 20 дней.

[0078] В других иллюстративных вариантах осуществления антитело к CGRP человека, используемое в вышеупомянутых способах, характеризуется периодом полужизни in vivo, составляющим по меньшей мере 20-30 дней.

[0079] В других иллюстративных вариантах осуществления антитело к CGRP человека, вводимое в дозировке, составляющей от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг, характеризуется периодом полужизни in vivo ± 20%, составляющим по меньшей мере приблизительно (284±44 часа).

[0080] В других иллюстративных вариантах осуществления антитело к CGRP человека, используемое в вышеупомянутых способах, связывается с α- и β-CGRP человека.

[0081] В других иллюстративных вариантах осуществления вводимая дозировка антитела к CGRP человека приводит к подавлению расширения сосудов, индуцированного местно нанесенным капсаицином, через по меньшей мере 30 дней после введения антитела.

[0082] В других иллюстративных вариантах осуществления вводимая дозировка антитела к CGRP человека приводит к подавлению расширения сосудов, индуцированного местно нанесенным капсаицином, через по меньшей мере 60 дней после введения антитела.

[0083] В других иллюстративных вариантах осуществления вводимая дозировка антитела к CGRP человека приводит к подавлению расширения сосудов, индуцированного местно нанесенным капсаицином, через по меньшей мере 90 дней после введения антитела.

[0084] В других иллюстративных вариантах осуществления вводимая дозировка антитела к CGRP человека приводит к подавлению расширения сосудов, индуцированного местно нанесенным капсаицином, через по меньшей мере 120 дней после введения антитела.

[0085] В других иллюстративных вариантах осуществления вводимая дозировка антитела к CGRP человека приводит к подавлению расширения сосудов, индуцированного местно нанесенным капсаицином, через по меньшей мере 150 дней после введения антитела.

[0086] В других иллюстративных вариантах осуществления вводимая дозировка антитела к CGRP человека приводит к подавлению расширения сосудов, индуцированного местно нанесенным капсаицином, через по меньшей мере 180 дней после введения антитела.

[0087] В других иллюстративных вариантах осуществления вводимая дозировка антитела к CGRP человека приводит к подавлению расширения сосудов, индуцированного местно нанесенным капсаицином, через более 180 дней после введения антитела.

[0088] В других иллюстративных вариантах осуществления введенная дозировка антитела к CGRP человека приводит к устойчивой фармакодинамической (РК) активности в пределах 5% от максимального ответа (Imax) (по сравнению с более низкими дозами антител).

[0089] В других иллюстративных вариантах осуществления введенная дозировка антитела к CGRP человека приводит к устойчивой фармакодинамической (РК) активности, которая сохраняется в течение по меньшей мере 2-3 месяцев после введения антитела, где РК-анализ антитела к CGRP человека разработан на основе концентрацией в плазме крови.

[0090] В других иллюстративных вариантах осуществления вводимая дозировка антитела к CGRP человека составляет от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг или более, и ее вводятся не чаще, чем каждые 2 месяца.

[0091] Настоящее изобретение дополнительно направлено на применение специфических антител и их фрагментов, характеризующихся специфичностью связывания в отношении CGRP, в частности антител, характеризующихся требуемой эпитопной специфичностью, высокой аффинностью или авидностью и/или функциональными свойствами. Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения направлен на применение химерных или гуманизированных антител и их фрагментов (включая Fab-фрагменты), способных связываться с CGRP и/или подавлять виды биологической активности, опосредованные связыванием CGRP с рецептором CGRP ("CGRP-R"), например, при этом такие антитела необязательно получают из рекомбинантных клеток, сконструированных для их экспрессии, необязательно, клеток дрожжей или млекопитающих, дополнительно необязательно клеток Pichia pastoris и СНО.

[0092] В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены полноразмерные и их Fab-фрагменты, которые подавляют продуцированием сАМР, запускаемое CGRP-альфа, CGRP-бета и CGRP крыс. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены полноразмерные антитела и их Fab-фрагменты, которые снижают расширение сосудов у реципиента после введения.

[0093] В настоящем изобретении также предусмотрено применение конъюгатов антител к CGRP и их связывающих фрагментов, конъюгированных с одним или несколькими функциональными или детектируемыми фрагментами. В настоящем изобретении также предусмотрено применение химерных или гуманизированных антител к CGRP или к комплексу CGRP/CGRP-R и их связывающих фрагментов. В одном варианте осуществления связывающие фрагменты включают без ограничения Fab-, Fab'-, F(ab')₂-, Fv-, scFv-, SMIP- (низкомолекулярные иммунофармацевтические препараты) фрагменты, "верблюжьи" антитела, нанотела и IgNAR.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0094] На ФИГ. 1A-1F представлены полипептидные последовательности полноразмерной тяжелой цепи для антител Ab1-Ab14, при этом последовательности их каркасных областей (FR), определяющих комплементарность областей (CDR) и константных областей разграничены.

[0095] На ФИГ. 2A-2D представлены полипептидные последовательности полноразмерной легкой цепи для антител Ab1-Ab14, при этом последовательности их каркасных областей (FR), определяющих комплементарно сть областей (CDR) и константных областей разграничены.

[0096] На ФИГ. 3А-3Р представлены иллюстративные полинуклеотидные последовательности, кодирующие полноразмерную тяжелую цепь для антител Ab1-Ab14, при этом кодирующие последовательности их каркасных областей (FR), определяющих комплементарность областей (CDR) и константных областей разграничены.

[0097] На ФИГ. 4A-4I представлены иллюстративные полинуклеотидные последовательности, кодирующие полноразмерную легкую цепь для антител Ab1-Ab14, при этом кодирующие последовательности их каркасных областей (FR), определяющих комплементарность областей (CDR) и константных областей разграничены.

[0098] На ФИГ. 5 представлены координаты полипептидных последовательностей в пределах полипептидных последовательностей полноразмерной тяжелой цепи антител Ab1-Ab14 с элементами последовательности, включающими вариабельную область и определяющие комплементарность области (CDR), а также SEQ ID NO каждого отдельного элемента.

[0099] На ФИГ. 6 представлены координаты полипептидных последовательностей в пределах полипептидных последовательностей полноразмерной тяжелой цепи антител Ab1-Ab14 с элементами последовательности, включающими каркасные области (FR) и константную область, а также SEQ ID NO каждого отдельного элемента.

[0100] На ФИГ. 7 представлены координаты полипептидных последовательностей в пределах полипептидных последовательностей полноразмерной легкой цепи антител Ab1-Ab14 с элементами последовательности, включающими вариабельную область и определяющие комплементарность области (CDR), а также SEQ ID NO каждого отдельного элемента.

[0101] На ФИГ. 8 представлены координаты полипептидных последовательностей в пределах полипептидных последовательностей полноразмерной легкой цепи антител Ab1-Ab14 с элементами последовательности, включающими каркасные области (FR) и константную область, а также SEQ ID NO каждого отдельного элемента.

[0102] На ФИГ. 9 представлены координаты полинуклеотидных последовательностей в пределах иллюстративных полинуклеотидных последовательностей, кодирующих полипептидные последовательности полноразмерной тяжелой цепи антител Ab1-Ab14, с элементами последовательности, включающими вариабельную область и определяющие комплементарность области (CDR), а также SEQ ID NO каждого отдельного элемента.

[0103] На ФИГ. 10 представлены координаты полинуклеотидных последовательностей в пределах иллюстративных полинуклеотидных последовательностей, кодирующих полипептидные последовательности полноразмерной тяжелой цепи антител Ab1-Ab14, с элементами последовательности, включающими каркасные области (FR) и константную область, а также SEQ ID NO каждого отдельного элемента.

[0104] На ФИГ. 11 представлены координаты полинуклеотидных последовательностей в пределах иллюстративных полинуклеотидных последовательностей, кодирующих полипептидные последовательности полноразмерной легкой цепи антител Ab1-Ab14, с элементами последовательности, включающими вариабельную область и определяющие комплементарность области (CDR), а также SEQ ID NO каждого отдельного элемента.

[0105] На ФИГ. 12 представлены координаты полинуклеотидных последовательностей в пределах иллюстративных полинуклеотидных последовательностей, кодирующих полипептидные последовательности полноразмерной легкой цепи антител Ab1-Ab14, с элементами последовательности, включающими каркасные области (FR) и константную область, а также SEQ ID NO каждого отдельного элемента.

[0106] На ФИГ. 13 показано число субъектов в клиническом испытании на людях, описанном в примере 2, которые входили в группы, получавшие лечение либо с помощью Ab6 (группа лечения), либо с помощью плацебо, которые показали 50, 75 или 100% снижение мигрени в каждой контрольной точке на всем протяжении периода. Правый столбик в каждой группе соответствует пациентам, получавшим 1000 мг Ab6, а левый столбик в каждой группе соответствует сопоставимым контрольным группам плацебо. В каждой группе частоты ответа пациенты, получавшие Ab6, характеризовались значительно большей частотой ответа, чем пациенты контрольных групп, получавшие плацебо, при этом в каждой соответствующей группе, как указано, р-значения составляли 0,0155, 0,0034 и 0,0006. Вводимое антитело продуцировалось в P. pastoris и оно состояло из полипептида легкой цепи под SEQ ID NO: 221 и полипептида тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201.

[0107] На ФИГ. 14 показано медианное (±QR) % изменение числа дней с мигренью в месяц от исходного уровня в группах, получавших лечение с помощью плацебо и Ab6, в течение 12 недель после лечения (р=0,0078). Верхняя (красная) линия и нижняя (синяя) линии показывают результаты для контрольной группы, получавшей лечение плацебо, и пациентов, которым вводили 1000 мг Ab6, соответственно.

[0108] На ФИГ. 15 показано медианное (±QR) % изменение числа приступов мигрени в месяц от исходного уровня в группах, получавших лечение с помощью плацебо и Ab6, в течение 12 недель после лечения. Верхняя (красная) линия и нижняя (синяя) линии показывают результаты для контрольной группы, получавшей лечение плацебо, и пациентов, которым вводили 1000 мг Ab6, соответственно.

[0109] На ФИГ. 16 показано медианное (±QR) % изменение числа часов с мигренью в месяц от исходного уровня в группах, получавших лечение с помощью плацебо и Ab6, в течение 12 недель после лечения Верхняя (красная) линия и нижняя (синяя) линии показывают результаты для контрольной группы, получавшей лечение плацебо, и пациентов, которым вводили 1000 мг Ab6, соответственно.

[0110] На ФИГ. 17 обобщен скрининг пациентов, распределение в группу лечения и контрольную группу, а также выбывание пациентов на всем протяжении последующего наблюдения.

[0111] На ФИГ. 18 сравнивается анализ пациентов, отвечающих на лечение согласно HIT-6, для группы, получавших лечение с помощью Ab6, и группы плацебо на исходном уровне, неделе 4 после лечения, неделе 8 после лечения и неделе 12 после лечения.

[0112] На ФИГ. 19 показана процентная доля пациентов, у которых анализ согласно HIT-6 показал, что эффект головных болей был только "небольшим" или "незначительным/отсутствующим" на исходном уровне и после введения Ab6. На исходном уровне у большинства пациентов воздействие мигрени было либо "существенным", либо "сильным". В каждый последующий момент времени значительно большая процентная доля пациентов, которым вводили 1000 мг Ab6 характеризовалась только "небольшим" или "незначительным/отсутствующим" воздействием согласно HIT-6 (левый столбик в каждой группе, окрашенный синим) по сравнению с контрольной группой плацебо (правый столбик в каждой группе, окрашенный красным).

[0113] На ФИГ. 20 содержится фармакокинетический (РК) профиль Ab6, введенного внутривенно в однократной дозировке 1000 мг.

[0114] На ФИГ. 21 содержатся фар макокинетические (РК) параметры свободного вещества в плазме крови: N (количество пациентов), среднее и стандартное отклонение (SD) для однократной внутривенной дозировки 1000 мг Ab6. Параметры, показанные в таблице, и единицы измерения: C_max (мкг/мл), AUC_0-∞. (мг*ч/мл), период полужизни (дни), V_z (л) и C_L (мл/ч).

[0115] На ФИГ. 22 показано изменение (среднее +- SEM) изменение числа дней с мигренью в месяц от исходного уровня для Ab6 (1000 мг внутривенно) в сравнении с плацебо, вводимых в виде однократной дозы, для исследования, описанного в примере 2.

[0116] На ФИГ. 23 показано среднее число дней с мигренью (+/- SD) с течением времени для всей анализируемой популяции для исследования, описанного в примере 2. К интервалам визитов применяли нормализацию, при этом электронные дневники заполняли в течение 21-27 дней, путем умножения наблюдаемой частоты на обратную величину степени заполнения.

[0117] На ФИГ. 24 показано распределение фактических дней с мигренью и их изменения для группы лечения Ab6 в течение недель 1-4 для исследования, описанного в примере 2.

[0118] На ФИГ. 25 показано распределение фактических дней с мигренью и их изменения для группы плацебо в течение недель 1-4 для исследования, описанного в примере 2.

[0119] На ФИГ. 26 показано распределение фактических дней с мигренью и их изменения для группы лечения АЬ6 в течение недель 5-8 для исследования, описанного в примере 2.

[0120] На ФИГ. 27 показано распределение фактических дней с мигренью и их изменения для группы плацебо в течение недель 5-8 для исследования, описанного в примере 2.

[0121] На ФИГ. 28 показано распределение фактических дней с мигренью и их изменения для группы лечения АЬ6 в течение недель 9-12 для исследования, описанного в примере 2.

[0122] На ФИГ. 29 показано распределение фактических дней с мигренью и их изменения для группы плацебо в течение недель 9-12 для исследования, описанного в примере 2.

[0123] На ФИГ. 30 показана частота пациентов, отвечающих на лечение на 50%, для групп лечения Ab6 и плацебо для исследования, описанного в примере 2. Субъекты со снижением частоты мигрени на ≥50% считались пациентом, отвечающим на лечение на 50%. К интервалам визитов применяли нормализацию, при этом электронный дневник заполняли в течение 21-27 дней, путем умножения наблюдаемой частоты на обратную величину степени заполнения.

[0124] На ФИГ. 31 показана частота пациентов, отвечающих на лечение на 75%, для групп лечения Ab6 и плацебо для исследования, описанного в примере 2. Субъекты со снижением частоты мигрени на ≥75% считались пациентом, отвечающим на лечение на 75%. Применяли нормализацию, как описано для ФИГ. 30.

[0125] На ФИГ. 32 показана частота пациентов, отвечающих на лечение на 100%, для групп лечения Ab6 и плацебо для исследования, описанного в примере 2. Субъекты со снижением частоты мигрени на 100% считались пациентом, отвечающим на лечение на 100%. Применяли нормализацию, как описано для ФИГ. 30.

[0126] На ФИГ. 33 показана средняя степень тяжести мигрени с течением времени для всей анализируемой популяции для исследования, описанного в примере 2. На используемой шкале средний балл мигрени, составляющий 3, представляет "умеренную боль".

[0127] На ФИГ. 34 обобщено изменение измеренных характеристик от исходного уровня для групп плацебо и лечения в исследовании, описанном в примере 2.

[0128] На ФИГ. 35 показаны процентные доли пациентов с мигренью в группах лечения 300 мг, 100 мг и плацебо в дни 1, 7, 14, 21 и 28 клинического испытания, описанного в примере 3. Самая верхняя линия показывает результаты для плацебо, самая нижняя линия показывает результаты для дозировки 300 мг, а средняя линия показывает результаты для дозировки 100 мг.

[0129] На ФИГ. 36 показана процентная доля пациентов в группах лечения 300 мг и 100 мг, достигших 50% уменьшения числа дней с мигренью за месяц 1, в течение месяцев 1-3 (после 1-й инфузии) и в течение месяцев 4-5 (после 2-й инфузии) в клиническом испытании, описанном в примере 3. На каждом графике столбики данных слева направо показывают результаты для групп 100 мг, 300 мг и плацебо. Статистическая значимость является такой, как показано. ++ указывает на статистически значимое отличие от плацебо; + указывает на статистически значимое отличие от плацебо (нескорректированное), и § указывает на статистически значимое отличие от плацебо (апостериорное).

[0130] На ФИГ. 37 показана процентная доля пациентов в группах лечения 300 мг и 100 мг, достигших 75% уменьшения числа дней с мигренью за месяц 1, в течение месяцев 1-3 (после 1-й инфузии) и в течение месяцев 4-5 (после 2-й инфузии) в клиническом испытании, описанном в примере 3. Порядок данных и метки статистической значимости являются такими, как указано для ФИГ. 36.

[0131] На ФИГ. 38 показана процентная доля пациентов в группах лечения 300 мг и 100 мг, достигших 100% уменьшения числа дней с мигренью за месяц 1, в течение месяцев 1-3 (после 1-й инфузии) и в течение месяцев 4-5 (после 2-й инфузии) в клиническом испытании, описанном в примере 3. Порядок данных и метки статистической значимости являются такими, как указано для ФИГ. 36.

[0132] На ФИГ. 39 обобщены характеристики пациентов в каждой группе лечения в клиническом испытании, описанном в примере 3. * В соответствии с директивой Американской академии неврологии/Американского общества головной боли по профилактическому лечению мигрени (лекарственные препараты, определенные при клиническом обзоре закодированных медицинских данных); SD, стандартное отклонение; BML индекс массы тела.

[0133] ФИГ. 40. Отличие от плацебо по изменению среднего числа дней с мигренью (MMD) от исходного уровня в течение месяцев 13 по подгруппе, выделенной на исходном уровне, в клиническом испытании на людях у пациентов с хронической мигренью. На графике точка данных относится к среднему значению, а линия показывает 95% доверительный интервал (CI) изменения относительно плацебо для группы лечения 100 мг (верхняя линия) или 300 мг (нижняя линия) для каждой подгруппы, обозначенной слева.

[0134] ФИГ. 41. Отличие от плацебо по изменению среднего числа дней с мигренью (MMD) от исходного уровня в течение месяцев 1-3 по подгруппе, выделенной на исходном уровне, в клиническом испытании на людях у пациентов с эпизодической мигренью. Обозначения на графике, как для ФИГ. 40.

[0135] ФИГ. 42. Изменение среднего числа дней с мигренью (MMD) от исходного уровня на всем протяжении интервала приема 2 доз у пациентов с хронической мигренью, которые на исходном уровне применяли лекарственный препарат неотложной терапию по меньшей мере 1 день в месяц. Треугольник: плацебо (n=366). Кружок: 100 мг Ab6 на дозу (n=356). Квадратик: 300 мг АЬ6 на дозу (n=350).

[0136] ФИГ. 43. Среднее число дней применения лекарственного препарата неотложной терапии у пациентов с хронической мигренью, которые на исходном уровне применяли лекарственный препарат неотложной терапии по меньшей мере один день в месяц. Треугольник: плацебо (n=366). Кружок: 100 мг Ab6 на дозу (n=356). Квадратик: 300 мг Ab6 на дозу (n=350).

[0137] ФИГ. 44. Изменение применения лекарственного препарата неотложной терапии от исходного уровня по подгруппам пациентов с хронической мигренью с разным исходным числом дней применения лекарственного препарата неотложной терапии. Сплошные линии: пациенты, применявшие лекарственный препарат неотложной терапию 10 или более дней в месяц на исходном уровне. Пунктирные линии: пациенты, применявшие лекарственный препарат неотложной терапии от по меньшей мере 1 до менее 10 дней в месяц на исходном уровне. Треугольник: плацебо. Кружок: 100 мг Ab6 на дозу. Квадратик: 300 мг Ab6 на дозу.

[0138] ФИГ. 45. Сводная информация о днях применения лекарственного препарата неотложной терапии по подгруппам пациентов с хронической мигренью, которые применяли лекарственный препарат неотложной лекарственной терапии на исходном уровне.

[0139] ФИГ. 46. Изменение среднего числа дней с мигренью (MMD) от исходного уровня на всем протяжении интервала приема 2 доз у пациентов с эпизодической мигренью, которые на исходном уровне применяли лекарственный препарат неотложной терапию по меньшей мере 1 день в месяц. Треугольник: плацебо (n=222). Кружок: 100 мг Ab6 на дозу (n=221). Квадратик: 300 мг Ab6 на дозу (n=222).

[0140] ФИГ. 47. Среднее число дней применения лекарственного препарата неотложной терапии у пациентов с эпизодической мигренью, которые на исходном уровне применяли лекарственный препарат неотложной терапии по меньшей мере один день в месяц. Треугольник: плацебо (n=222). Кружок: 100 мг Ab6 на дозу (n=221). Квадратик: 300 мг Ab6 на дозу (n=222).

[0141] ФИГ. 48. Изменение применения лекарственного препарата неотложной терапии от исходного уровня по подгруппам пациентов с эпизодической мигренью с разным исходным числом дней применения лекарственного препарата неотложной терапии. Сплошные линии: пациенты, применявшие лекарственный препарат неотложной терапию 10 или более дней в месяц на исходном уровне. Пунктирные линии: пациенты, применявшие лекарственный препарат неотложной терапии от по меньшей мере 1 до менее 10 дней в месяц на исходном уровне. Треугольник: плацебо. Кружок: 100 мг Ab6 на дозу. Квадратик: 300 мг Ab6 на дозу.

[0142] ФИГ. 49. Сводная информация о днях применения лекарственного препарата неотложной терапии по подгруппам пациентов с эпизодической мигренью, которые применяли лекарственный препарат неотложной лекарственной терапии на исходном уровне.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0143] В данном документе описано применение антител к CGRP для лечения головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов.

[0144] Определения

[0145] Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными описанными методиками, протоколами, клеточными линиями, видами или родами животных и реагентами, поскольку они могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, используемая в данном документе, предназначена только для целей описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который будет ограничиваться только прилагаемой формулой изобретения. Используемые в данном документе формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на "клетку" включает множество таких клеток, а ссылка на "белок" включает ссылку на один или несколько белков и их эквивалентов, известных специалистам в данной области, и так далее. Все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое общеизвестно среднему специалисту в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение, если явно не указано иное.

[0146] Используемый в данном документе термин "головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов" относится к головной боли, которая соответствует критериям для данного состояния, определенным в ICHD-3 (Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS), The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition, Cephalalgia. 2018 Jan;38(l):l-211). Этот термин включает подтипы головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов, определенные в ICHD-3, такие как головная боль при избыточном применении триптанов, головная боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков, головная боль при избыточном применении опиоидов и т.д.

[0147] Используемый в данном документе термин "хроническая мигрень" относится к состоянию, при котором у пациента наблюдается в среднем по меньшей мере 15 дней с мигренью и/или головной болью в месяц. Термин "эпизодическая мигрень" относится к состоянию, при котором у пациента наблюдается в среднем менее 15 дней с головной болью и/или мигренью в месяц.

[0148] Используемый в данном документе термин "хроническая мигрень диагностирована" относится к пациенту, соответствующему клиническим критериям хронической мигрени, независимо от того, был или не был поставлен формальный диагноз этому пациенту.

[0149] Используемый в данном документе термин "внутривенное введение" относится к способу введения, при котором вещество, например антитело, вводят непосредственно в кровоток данного пациента, чаще всего в венозный кровоток. Вещество может вводиться в жидкой среде-носителе, такой как водный раствор, например физиологический раствор. Вещество может вводиться в одном составе или в нескольких составах при условии, что введение завершается за короткий период времени (например, в пределах 1 дня, предпочтительно в пределах 12 часов, более предпочтительно в пределах 6 часов и наиболее предпочтительно в пределах 1-2 часов).

[0150] Используемый в данном документе термин "исходное число дней с мигренью" относится к числу дней с мигренью, наблюдаемых у пациента в определенный период времени, например, до лечения. Например, исходное число дней с мигренью может быть определено за период один месяц или больше, например, путем ежедневной записи того, имела ли место мигрень или нет.

[0151] Используемый в данном документе термин "дней с мигренью в месяц" относится кчислу дней в месяц, в которые пациент испытывал мигрень, т.е. в любое время в течение этого дня у пациента проявляются симптомы, которые соответствуют клиническому определению мигрени. Число дней с мигренью в месяц можно определить путем ежедневной записи того, имела ли место мигрень или нет.

[0152] Используемый в данном документе термин "дней с головной болью в месяц" относится к числу дней в месяц, в которые пациент испытывал головную боль, т.е. в любое время в течение этого дня у пациента проявляются симптомы, которые соответствуют клиническому определению головной боли. Число дней с головной болью в месяц можно определить путем ежедневной записи того, имела ли место головная боль или нет.

[0153] Кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP). Используемый в данном документе CGRP охватывает не только следующие аминокислотные последовательности CGRP-альфа Homo sapiens и CGRP-бета Homo sapiens, доступные от компаний American Peptides (Саннивейл, Калифорния, США) и Bachem (Торранс, Калифорния, США):

[0154] CGRP-альфа: ACDTATCVTHRLAGLLSRSGGVVKNNFVPTNVGSKAF-NH₂ (SEQ ID NO: 561), где концевой фенилаланин является амидированным;

[0155] CGRP-бета: ACNTATCVTHRLAGLLSRSGGMVKSNFVPTNVGSKAF-NH₂ (SEQ ID NO: 562), где концевой фенилаланин является амидированным; но также любые мембраносвязанные формы аминокислотных последовательностей этих CGRP, а также мутанты (мутеины), сплайс-варианты, изоформы, ортологи, гомологи и варианты этой последовательности.

[0156] Вектор экспрессии. Эти ДНК-векторы содержат элементы, которые облегчают действия, направленные на экспрессию чужеродного белка в пределах целевой клетки-хозяина, например, клетке дрожжей или млекопитающих, такой как клетки Pichia pastoris или СНО. В целях удобства действия с последовательностями и получение ДНК для трансформации сначала проводят в бактериальном хозяине, например Е. coli, и обычно векторы будут включать последовательности для облегчения таких действий, в том числе бактериальную точку начала репликации и соответствующий маркер бактериальной селекции. Маркеры селекции кодируют белки, необходимые для выживания или роста трансформированных клеток-хозяев, выращиваемых в селективной среде для культивирования. Клетки-хозяева, не трансформированные вектором, содержащим ген селекции, не будут выживать в среде для культивирования. Типичные гены селекции кодируют белки, которые (а) придают устойчивость к антибиотикам или другим токсинам, (b) дополняют ауксотрофные дефициты или (с) поставляют необходимые питательные вещества, не доступные в сложных средах. Иллюстративные векторы и способы трансформации дрожжей описаны, например, в Burke, D., Dawson, D., & Stearns, Т. (2000). Methods in yeast genetics: a Cold Spring Harbor Laboratory course manual. Plainview, N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[0157] Векторы экспрессии для применения в клетках дрожжей или млекопитающих обычно будут дополнительно включать последовательности, специфичные для дрожжей или млекопитающих, в том числе селектируемый ауксотрофный маркер или маркер лекарственного средства для идентификации трансформированных штаммов дрожжей или трансформированных клеток млекопитающих. Маркер лекарственного средства можно дополнительно использовать для увеличения числа копий вектора в клетке-хозяине.

[0158] Кодирующая последовательность для полипептида, представляющего интерес, функционально связана с регуляторными последовательностями транскрипции и трансляции, которые обеспечивают экспрессию полипептида в клетках-хозяевах, например, в клетках Pichia pastoris или СНО. Эти компоненты вектора могут включать без ограничения одно или несколько из следующего: энхансерный элемент, промотор и последовательность терминации транскрипции. Также могут быть включены последовательности для обеспечения секреции полипептида, например, сигнальная последовательность и т.п.Точка начала репликации дрожжей или млекопитающих является необязательной, поскольку векторы экспрессии зачастую интегрируются в геном клетки-хозяина. В одном варианте осуществления настоящего изобретения полипептид, представляющий интерес, функционально связан или слит с последовательностями, обеспечивающими оптимизированную секрецию полипептида из диплоидных клеток дрожжей.

[0159] Нуклеиновые кислоты являются "функционально связанными", когда находятся в функциональной связи с другой последовательностью нуклеиновой кислоты. Например, ДНК сигнальной последовательности функционально связана с ДНК полипептида, если она экспрессируется в виде белка-предшественника, который участвует в секреции полипептида; промотор или энхансер функционально связаны с кодирующей последовательностью, если они оказывают воздействие на транскрипцию последовательности. Обычно "функционально связанный" означает, что связанные последовательности ДНК являются смежными, а в случае секреторной лидерной последовательности являются смежными и находятся в пределах рамки считывания. Однако энхансеры не обязательно должны быть смежными. Связывание осуществляют путем лигирования в подходящие сайты рестрикции или, в качестве альтернативы, с помощью метода ПЦР/рекомбинации, известного специалистам в данной области техники (Gateway^RTechnology; Invitrogen, Карлсбад, Калифорния, США). Если такие сайты не существуют, используют синтетические олигонуклеотидные адаптеры или линкеры в соответствии с общепринятой практикой.

[0160] Промоторы представляют собой нетранслируемые последовательности, расположенные выше (в направлении 5'-конца) относительно стартового кодона структурного гена (обычно в пределах приблизительно 100-1000 п. о.), которые контролируют транскрипцию и трансляцию конкретных последовательностей нуклеиновых кислот, с которыми они функционально связаны. Такие промоторы делятся на несколько классов: индуцируемые, конститутивные и репрессируемые промоторы (которые повышают уровни транскрипции в ответ на отсутствие репрессора). Индуцируемые промоторы могут инициировать повышение уровней транскрипции ДНК, находящейся под их контролем, в ответ на некоторые изменения условий культивирования, например, присутствие или отсутствие питательного вещества или изменение температуры.

[0161] Промоторный фрагмент также может служить сайтом для гомологичной рекомбинации и интеграции вектора экспрессии в тот же сайт в геноме хозяина; в качестве альтернативы в качестве сайта для гомологичной рекомбинации используется селектируемый маркер. Примеры подходящих промоторов от Pichia включают АОХ1 и промотор (Cregg et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9:1316-1323); промотор ICL1 (Menendez et al. (2003) Yeast 20(13): 1097-108); промотор глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAP) (Waterham et al. (1997) Gene 186(l):37-44); и промотор FLD1 (Shen et al. (1998) Gene 216(1):93-102). Промотор GAP представляет собой сильный конститутивный промотор, а промоторы АОХ и FLD1 являются индуцируемыми.

[0162] Другие дрожжевые промоторы включают промоторы ADH1, гена алкогольдегидрогеназы II, GAL4, РНО3, PHO5, Pyk и химерные промоторы, полученные из них. Кроме того, в настоящем изобретении могут использоваться отличные от дрожжевых промоторы, такие как промоторы генов млекопитающих, насекомых, растений, рептилий, амфибий, вирусов и птиц. Чаще всего промотор будет предусматривать промотор для клеток млекопитающих (потенциально эндогенный относительно экспрессируемых генов) или будет предусматривать дрожжевой или вирусный промотор, который обеспечивает эффективную транскрипцию в дрожжевых системах.

[0163] Примеры промоторов для клеток млекопитающих включают, среди прочего, промоторы, полученные из цитомегаловируса (CMV), промоторы, полученные из гена 3-актина курицы (СВМ), промоторы, полученные из гена аденоматозного полипоза кишечника (АРС), промоторы гена рецептора 5, сопряженного с G-белком, содержащим богатые лейцином повторы (LGR5), промоторы CAG, промотор гена бета-актина, промотор гена фактора элонгации-1 (EF1), промотор гена 1 белка ответа на начальных стадиях роста (EGR-1), промотор гена эукариотического фактора инициации 4А (EIF4A1), ранний промотор вируса обезьян 40 (SV40), вирус опухоли молочной железы мыши (MMTV), промотор длинного концевого повтора (LTR) вируса иммунодефицита человека (HTV), промотор MoMuLV, промотор вируса лейкемии птиц, немедленно-ранний промотор вируса Эпштейна-Барр, промотор вируса саркомы Рауса, а также промоторы генов человека, такие как без ограничения промотор гена актина, промотор гена миозина, промотор гена гемоглобина и промотор гена креатинкиназы. Также можно использовать комбинации двух или более из вышеупомянутых промоторов. Кроме того, можно использовать индуцируемые промоторы. Применение индуцируемого промотора обеспечивает молекулярный переключатель, способный включать экспрессию полинуклеотидной последовательности, с которой он функционально связан, когда такая экспрессия требуется, или отключать экспрессию, когда экспрессия не требуется. Примеры индуцируемых промоторов включают без ограничения промотор гена металлотионеина, промотор гена глюкокортикоидного рецептора, промотор гена прогестеронового рецептора и тетрациклин-индуцируемый промотор.

[0164] Полипептиды, представляющие интерес, могут продуцироваться рекомбинантным путем не только напрямую, но также как слитый полипептид с гетерологичным полипептидом, например, сигнальной последовательностью или другим полипептидом, имеющим специфический сайт расщепления на N-конце зрелого белка или полипептида. В целом, сигнальная последовательность может быть компонентом вектора или она может быть частью кодирующей последовательности для полипептида, которая вставлена в вектор. Выбранная гетерологичная сигнальная последовательность предпочтительно представляет собой последовательность, которая распознается и процессируется в ходе одного из стандартных путей, доступных в пределах клетки-хозяина. Пре-просигнальная последовательность альфа-фактора S. cerevisiae доказала свою эффективность при секреции различных рекомбинантных белков из P. pastoris. Другие сигнальные последовательности дрожжей включают сигнальную последовательность альфа-фактора конъюгации, сигнальную последовательность инвертазы и сигнальные последовательности, полученные из других секретируемых полипептидов дрожжей. Кроме того, эти последовательности сигнальных пептидов могут быть сконструированы для обеспечения повышенной секреции в системах экспрессии на основе диплоидных дрожжей. Сигналы секреции для применения в клетках млекопитающих, а также в клетках дрожжей включают сигнальные последовательности млекопитающих, которые могут быть гетерологичными относительно подлежащего секреции белка или могут являться нативной последовательностью для подлежащего секреции белка. Сигнальные последовательности включают препептидные последовательности и в некоторых случаях могут включать пропептидные последовательности. Многие такие сигнальные последовательности известны в данной области техники, в том числе сигнальные последовательности, присутствующие в цепях иммуноглобулинов, например, последовательность препротоксина K28, PHA-E, FACE, МСР-1 человека, сигнальные последовательности сывороточного альбумина человека, тяжелой цепи Ig человека, легкой цепи Ig человека и т.п.Например, см. Hashimoto et. al. Protein Eng 11(2) 75 (1998); и Kobayashi et. al. Therapeutic Apheresis 2(4) 257 (1998).

[0165] Транскрипцию можно увеличить путем встраивания в вектор последовательности транскрипционного активатора. Эти активаторы представляют собой элементы ДНК, действующие в цис-положении, размером обычно приблизительно 10-300 п. о., которые воздействуют на промотор для повышением его транскрипции. Энхансеры транскрипции относительно независимы от ориентации и положения, они присутствуют в направлении 5'- и 3'-конца относительно единицы транскрипции, в пределах интрона, а также в пределах самой кодирующей последовательности. Энхансер можно сплайсировать в вектор экспрессии в положении в направлении 5'- или 3'-конца от кодирующей последовательности, но предпочтительно он расположен в сайте в направлении 3'-конца от промотора.

[0166] Векторы экспрессии, используемые в эукариотических клетках-хозяевах, также могут содержать последовательности, необходимые для прекращения транскрипции и для стабилизации мРНК. Такие последовательности обычно располагаются от 3'-конца до кодона терминации трансляции в нетранслируемых областях эукариотических или вирусных ДНК или кДНК. Эти области содержат нуклеотидные сегменты, транскрибируемые как полиаденилированные фрагменты в нетранслируемой части мРНК.

[0167] Для конструирования подходящих векторов, содержащих один или несколько из перечисленных выше компонентов, используют стандартные методики лигирования или способы на основе ITHP/рекомбинации. Выделенные плазмиды или фрагменты ДНК расщепляют, адаптируют и повторно лигируют в форме, требуемой для получения необходимых плазмид, или с помощью способов рекомбинации. Чтобы провести анализ для подтверждения правильности последовательностей в сконструированных плазмидах для трансформации клеток-хозяев используют смеси для лигирования и, при необходимости, успешных трансформантов отбирают по устойчивости к антибиотикам (например, ампициллину или зеоцину). Плазмиды получают из трансформантов, анализируют с расщеплением рестрикционной эндонуклеазой и/или секвенируют.

[0168] В качестве альтернативы рестрикции и лигированию фрагментов для вставки последовательностей ДНК в вектор можно использовать способы рекомбинации на основе att-сайтов и ферментов рекомбинации. Такие способы описаны, например, в Landy (1989) Ann. Rev. Biochem. 55:913-949; и известны специалистам в данной области техники. В таких способах используют межмолекулярную рекомбинацию ДНК, которая опосредуется смесью рекомбинационных белков, кодируемых фагом лямбда и Е. coli. Рекомбинация происходит между специфическими сайтами присоединения (ati) на взаимодействующих молекулах ДНК. Описание att-сайтов см. в Weisberg and Landy (1983) Site-Specific Recombination in Phage Lambda, в Lambda II, Weisberg, ed.(Cold Spring Harbor, NY:Cold Spring Harbor Press), pp.211-250. Сегменты ДНК, фланкирующие сайты рекомбинации, заменяются, вследствие чего после рекомбинации aff-сайты представляют собой гибридные последовательности, состоящие из последовательностей, предоставленных каждым родительским вектором. Рекомбинация может происходить между молекулами ДНК любой топологии.

[0169] Att-сашы могут быть введены в последовательность, представляющую интерес, путем лигирования последовательности, представляющей интерес, в соответствующий вектор; получения продукта ПЦР, содержащего attB-сайты за счет применения специфических праймеров; создания библиотеки кДНК, клонированной в соответствующий вектор, содержащий att-сайты; и т.п.

[0170] Используемый в данном документе термин "фолдинг" относится к трехмерной структуре полипептидов и белков, где взаимодействия между аминокислотными остатками служат для стабилизации структуры. Правильный фолдинг, как правило, представляет собой упаковку полипептида, которая приводит к оптимальной биологической активности, и в случае антител его можно успешно контролировать с помощью анализов на активность, например, связывание антигена.

[0171] Хозяина, в котором происходит экспрессия, можно подвергать дополнительной модификации путем введения последовательностей, кодирующих один или несколько ферментов, которые улучшают фолдинг и образование дисульфидных связей, т.е. фолдаз, шаперонинов и т.д. Такие последовательности могут экспрессироваться в дрожжевой клетке-хозяине конститутивно или индуцируемо с использованием векторов, маркеров и т.д., известных в данной области техники. Предпочтительно последовательности, включая элементы для регуляции транскрипции, достаточные для требуемого характера экспрессии, стабильно интегрируют в геном дрожжей благодаря методам нацеливания.

[0172] Например, эукариотическая PDI является не только эффективным катализатором окисления цистеина белков и изомеризации дисульфид ной связи, но также проявляет шаперонную активность. Совместная экспрессия с PDI может способствовать продуцированию активных белков с несколькими дисульфидными связями. Также представляет интерес экспрессия BIP (белка, связывающего тяжелую цепь иммуноглобулина); циклофилина и т.п.В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из гаплоидных родительских штаммов экспрессирует отдельный фермент фолдинга, например, один штамм может экспрессировать BIP, а другой штамм может экспрессировать PDI или их комбинации.

[0173] Термины "требуемый белок" или "требуемое антитело" используются взаимозаменяемо и обычно относятся к родительскому антителу, специфическому в отношении мишени, т.е. CGRP, или химерному или гуманизированному антителу или их связывающей части, полученной из них, как описано в данном документе. Подразумевается, что термин "антитело" включает любую содержащую полипептидную цепь молекулярную структуру специфической формы, которая соответствует эпитопу и распознает его, при этом одно или несколько взаимодействий с нековалентным характером связывания стабилизируют комплекс между молекулярной структурой и эпитопом. Архетипическая молекула антитела представляет собой иммуноглобулин, и все типы иммуноглобулинов, IgG, IgM, IgA, IgE, IgD и т.д., из всех источников, например человека, грызуна, кролика, коровы, овцы, свиньи, собаки, других млекопитающих, курицы, других птиц и т.д., считаются "антителами". Предпочтительным источником продуцирования антител, применимых в качестве исходного материала согласно настоящему изобретению, являются кролики. Были описаны многочисленные кодирующие последовательности для антител; и другие последовательности могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники. Их примеры включают химерные антитела, человеческие антитела и антитела других млекопитающих, отличных от человека, гуманизированные антитела, одноцепочечные антитела (такие как scFv), "верблюжьи" антитела, нанотела, IgNAR (одноцепочечные антитела, полученные от акул), малые модульные иммунофармацевтические средства (SMTP) и фрагменты антител, такие как Fab, Fab', F(ab')₂ и т.п. См. Streltsov VA, et al., Structure of a shark IgNAR antibody variable domain and modeling of an early-developmental isotype, Protein Sci. 2005 Nov;14(11):2901-9. Epub 2005 Sep 30; Greenberg AS, et al., A new antigen receptor gene family that undergoes rearrangement and extensive somatic diversification in sharks, Nature. 1995 Mar 9;374(6518): 168-73; Nuttall SD, et al., Isolation of the new antigen receptor from wobbegong sharks, and use as a scaffold for the display of protein loop libraries, Mol Immunol. 2001 Aug;38(4):313-26; Hamers-Casterman C, et al., Naturally occurring antibodies devoid of light chains, Nature. 1993 Jun 3;363(6428):446-8; Gill DS, et al., Biopharmaceutical drug discovery using novel protein scaffolds, Curr Opin Biotechnol. 2006 Dec; 17(6):653-8. Epub 2006 Oct 19.

[0174] Например, антитела или антигенсвязывающие фрагменты можно получить с помощью генной инженерии. В этой методике, как и в других способах, антителопродуцирующие клетки сенсибилизируют под действием требуемого антигена или иммуногена. Матричную РНК, выделенную из антителопродуцирующих клеток, используют в качестве матрицы для получения к ДНК с применением ПЦР-амплификации. Библиотеку векторов, каждый из которых содержит один ген тяжелой цепи и один ген легкой цепи, сохраняющие исходную антигенную специфичность, получают путем вставки соответствующих участков амплифицированной кДНК иммуноглобулина в векторы экспрессии. Комбинаторную библиотеку конструируют путем комбинирования библиотеки генов тяжелой цепи с библиотекой генов легкой цепи. Это приводит к созданию библиотеки клонов, которые совместно экспрессируют тяжелую и легкую цепь (напоминающие Fab-фрагмент или антигенсвязывающий фрагмент молекулы антитела). Векторы, несущие эти гены, совместно трансфицируют в клетку-хозяина. Когда в трансфицированном хозяине индуцируется генный синтез антитела, белки тяжелой и легкой цепей подвергаются самосборке с образованием активных антител, которые можно обнаружить путем скрининга с помощью антигена или иммуногена.

[0175] Представляющие интерес кодирующие последовательности для антитела включают последовательности, кодируемые нативными последовательностями, а также нуклеиновые кислоты, которые из-за вырожденности генетического кода не идентичны по последовательности раскрытым нуклеиновым кислотам и их вариантам. Варианты полипептидов могут включать аминокислотные (аа) замены, добавления или делеции. Аминокислотные замены могут представлять собой консервативные аминокислотные замены или замены для удаления несущественных аминокислот, как, например, для изменения сайта гликозилирования или для сведения к минимуму неправильного фолдинга путем замены или делеции одного или нескольких остатков цистеина, которые не являются необходимыми для функции. Варианты могут быть разработаны таким образом, чтобы конкретная область белка (например, функциональный домен, каталитические аминокислотные остатки и т.д.) сохранили или обладали усиленной биологической активностью. Варианты также включают фрагменты полипептидов, раскрытых в данном документе, в частности биологически активные фрагменты и/или фрагменты, соответствующие функциональным доменам. Известны методики для мутагенеза клонированных генов in vitro. В предмет настоящего изобретения также включены полипептиды, которые были модифицированы с использованием обычных методик молекулярной биологии, чтобы улучшить их устойчивости к протеолитической деградации, или оптимизировать свойства растворимости, или сделать их более подходящими в качестве терапевтического средства.

[0176] Химерные антитела могут быть получены рекомбинантными методами путем объединения вариабельных областей легкой и тяжелой цепей (V_L и V_H), полученных из антителопродуцирующих клеток одного вида, с константными областями легкой и тяжелой цепей от другого вида. Как правило, в химерных антителах используют вариабельные области грызунов или кроликов и константные области человека, чтобы получить антитело с преимущественно человеческими доменами. Получение таких химерных антител хорошо известно в данной области техники и может быть достигнуто стандартными средствами (как описано, например, в патенте США №5624659, включенном в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте). Также предполагается, что человеческие константные области химерных антител по настоящему изобретению могут быть выбраны из константных областей IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4.

[0177] Гуманизированные антитела конструируют так, чтобы они содержали еще больше иммуноглобулиновых доменов, подобных человеческим, и включали только определяющие комплементарность области антитела животного происхождения. Это достигается путем тщательного изучения последовательности гипервариабельных петель вариабельных областей моноклонального антитела и подгонки их к структуре цепей человеческого антитела. Несмотря на внешнюю сложность, на практике этот процесс прост. См., например, патент США №6187287, полностью включенный в данный документ посредством ссылки.

[0178] В дополнение к целым иммуноглобулинам (или их рекомбинантным аналогам) можно синтезировать фрагменты иммуноглобулинов, содержащие сайт связывания эпитопа (например, Fab', F(ab')₂ или другие фрагменты). "Фрагмент" или минимальные иммуноглобулины могут быть разработаны с использованием методик получения рекомбинантных иммуноглобулинов. Например, иммуноглобулины "Fv" для применения в настоящем изобретении можно получить путем синтеза слитой вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи. Также представляют интерес комбинации антител, например, диатела, которые обладают двумя Fv с различными специфичностями. В другом варианте осуществления настоящего изобретения фрагменты иммуноглобулинов охватывают SMTP (низкомолекулярные иммунофармацевтические препараты), "верблюжьи" антитела, нанотела и IgNAR.

[0179] Иммуноглобулины и их фрагменты можно модифицировать посттрансляционно, например, для добавления эффекторных фрагментов, таких как химические линкеры, детектируемых фрагментов, таких как флуоресцентные красители, ферменты, токсины, субстраты, биолюминесцентные материалы, радиоактивные материалы, хемилюминесцентные фрагменты и т.п., или специфических связывающих фрагментов, таких как стрептавидин, авидин или биотин и т.п., что можно использовать в способах и композициях по настоящему изобретению. Примеры дополнительных эффекторных молекул приведены ниже.

[0180] Полинуклеотидная последовательность "соответствует" полипептидной последовательности, если трансляция полинуклеотидной последовательности в соответствии с генетическим кодом дает полипептидную последовательность (т.е. полинуклеотидная последовательность "кодирует" полипептидную последовательность), одна полинуклеотидная последовательность "соответствует" другой полинуклеотидной последовательности, если две последовательности кодируют одну и ту же полипептидную последовательность.

[0181] "Гетерологичная" область или домен ДНК-конструкции представляет собой идентифицируемый сегмент ДНК в пределах более крупной молекулы ДНК, который не встречается в ассоциации с более крупной молекулой в природе. Таким образом, когда гетерологичная область кодирует ген млекопитающего, ген обычно будет фланкирован ДНК, которая не фланкирует геномную ДНК млекопитающего в геноме исходного организма. Другим примером гетерологичной области является конструкция, в которой сама кодирующая последовательность не встречается в природе (например, кДНК, у которой геномная кодирующая последовательность содержит интроны, или синтетические последовательности с кодонами, отличными от нативного гена). Аллельные варианты или встречающиеся в природе мутационные события не приводят к возникновению гетерологичной области ДНК, определенной в данном документе.

[0182] "Кодирующая последовательность" представляет собой последовательность кодонов в рамке считывания, которая (с точки зрения генетического кода) соответствует последовательности белка или пептида или кодирует ее. Две кодирующие последовательности соответствуют друг другу, если последовательности или их комплементарные последовательности кодируют одинаковые аминокислотные последовательности. Кодирующую последовательность в ассоциации с соответствующими регуляторными последовательностями можно транскрибировать и транслировать в полипептид. Сигнал полиаденилирования и последовательность терминации транскрипции обычно будут расположены в направлении З'-конца от кодирующей последовательности. "Промоторная последовательность" представляет собой регуляторную область ДНК, способную связывать РНК-полимер азу в клетке и инициировать транскрипцию кодирующей последовательности, расположенной ниже (в направлении 3'-конца). Промоторные последовательности, как правило, содержат дополнительные сайты для связывания регуляторных молекул (например, факторов транскрипции), которые воздействуют на транскрипцию кодирующей последовательности. Кодирующая последовательность находится "под управлением" промоторной последовательности или "функционально связана" с промотором, когда РНК-полимераза связывает промоторную последовательность в клетке и транскрибирует кодирующую последовательность в мРНК, которая затем, в свою очередь, транслируется в белок, кодируемый данной кодирующей последовательностью.

[0183] Векторы используют для введения чужеродного вещества, такого как ДНК, РНК или белок, в организм или клетку-хозяина. Типичные векторы включают рекомбинантные вирусы (для полинуклеотидов) и липосомы (для полипептидов). "ДНК-вектор" представляет собой репликон, такой как плазмида, фаг или космида, к которому может быть присоединен другой полинуклеотидный сегмент так, чтобы привести к репликации присоединенного сегмента. "Вектор экспрессии" представляет собой ДНК-вектор, содержащий регуляторные последовательности, которые будут управлять синтезом полипептида в соответствующей клетке-хозяине. Обычно это означает промотор, связывающий РНК-полимеразу и инициирующий транскрипцию мРНК, а также сайты связывания рибосом и сигналы инициации для непосредственной трансляции мРНК в полипептид(-ы). Встраивание полинуклеотидной последовательности в вектор экспрессии в надлежащий сайт и в правильную рамку считывания с последующей трансформацией подходящей клетки-хозяина вектором делает возможным продуцирование полипептида, кодируемого указанной полинуклеотидной последовательностью.

[0184] "Амплификация" полинуклеотидных последовательностей представляет собой получение множественных копий конкретной последовательности нуклеиновой кислоты in vitro. Амплифицированная последовательность обычно имеет форму ДНК. Различные методики проведения такой амплификации описаны в обзорной статье Van Brunt (1990, Bio/Technol., 8(4):291-294). Полимеразная цепная реакция или ПЦР является прототипом амплификации нуклеиновой кислоты, и в данном документе применение ПЦР следует рассматривать как иллюстрацию других подходящих методов амплификации.

[0185] Общая структура антител у позвоночных теперь хорошо изучена (Edelman, G. М., Ann. N.Y. Acad. Sci., 190: 5 (1971)). Антитела состоят из двух идентичных полипептидных легких цепей с молекулярной массой примерно 23000 дальтон ("легкая цепь") и двух идентичных тяжелых цепей с молекулярной массой 53000-70000 ("тяжелая цепь"). Четыре цепи соединены дисульфидными связями в виде "Y''-образной конфигурации, где легкие цепи охватывают тяжелые цепи, начиная с устья "Y''-образной конфигурации. Часть в виде "ветвей" в "Y''-образной конфигурации обозначается как Fab-область; стеблевая часть в "Y''-образной конфигурации обозначается как Fc-область. Ориентация аминокислотной последовательности проходит от N-терминального конца наверху "Y''-образной конфигурации до С-терминального конца внизу каждой цепи. N-терминальный конец содержит вариабельную область со специфичностью к антигену, под действием которого произошла выработка антитела, и его длина составляет примерно 100 аминокислот, при этом у разных антител существуют небольшие различия между легкой и тяжелой цепью.

[0186] В каждой цепи вариабельная область связана с константной областью, которая увеличивает остальную длину цепи и которая в пределах конкретного класса антител не зависит от специфичности антитела (т.е. антигена под действием которого произошла выработка антитела). Существует пять известных основных классов константных областей, которые определяют класс молекулы иммуноглобулина (IgG, IgM, IgA, IgD и IgE, соответствующие константным областям тяжелой цепи у, ц, а, 5 и е (гамма, мю, альфа, дельта или эпсилон)). Константная область или класс определяют последующую эффекторную функцию антитела, включая активацию комплемента (Kabat, Е. A., Structural Concepts in Immunology and Immunochemistry, 2nd Ed., p.413-436, Holt, Rinehart, Winston (1976)) и другие клеточные ответы (Andrews, D. W., etal., Clinical Immunobiology, pp 1-18, W. B. Sanders (1980); Kohl, S., et al, Immunology, 48: 187 (1983)); в то время как вариабельная область определяет антиген, с которым она будет вступать в реакцию. Легкие цепи классифицируются как к (каппа) или X (лямбда). Тяжелая цепь каждого класса может быть составлена с легкой каппа- или лямбда-цепью. Легкие и тяжелые цепи связаны друг с другом ковалентными связями, а "хвостовые" части двух тяжелых цепей связаны друг с другом ковал ентными дисульфидными связями, когда иммуноглобулины вырабатываются либо гибридомами, либо В-клетками.

[0187] Выражение "вариабельная область" или "VR" относится к доменам в пределах каждой пары легкой и тяжелой цепей антитела, которые непосредственно вовлечены в связывание антитела с антигеном. Каждая тяжелая цепь содержит на одном конце вариабельный домен (V_H), за которым следует ряд константных доменов. Каждая легкая цепь содержит вариабельный домен (V_L) на одном конце и константный домен на другом конце; причем константный домен легкой цепи выровнен с первым константным доменом тяжелой цепи, а вариабельный домен легкой цепи выровнен с вариабельным доменом тяжелой цепи.

[0188] Выражения "определяющая комплементарность область", "гипервариабельная область" или "CDR" относятся к одной или нескольким гипервариабельным или определяющим комплементарность областям (CDR), присутствующим в вариабельных областях легкой или тяжелой цепей антитела (см. Kabat, Е. A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., (1987)). Эти выражения включают гипервариабельные области, определенные в Kabat et al. ("Sequences of Proteins of Immunological Interest," Kabat E., et al., US Dept. of Health and Human Services, 1983) или гипервариабельные петли в трехмерных структурах антител (Chothia and Lesk, J Mol. Biol. 196 901-917 (1987)). CDR в каждой цепи удерживаются в непосредственной близости за счет каркасных областей и вместе с CDR из другой цепи участвуют в образовании антигенсвязывающего сайта. В пределах CDR есть выбранные аминокислоты, которые были описаны как определяющие селективность области (SDR), которые представляют очень важные контактные остатки, используемые CDR при взаимодействии антитело-антиген (Kashmiri, S., Methods, 36:25-34 (2005)). В настоящем изобретении, если на специфические аминокислотные остатки или остатки нуклеиновой кислоты антитела ссылаются по номеру, это обычно относится к их положению в пределах указанной аминокислотной последовательности или последовательности нуклеиновой кислоты (т.е. к конкретному идентификатору последовательности) и/или согласно нумерации Kabat et al.

[0189] Выражения "каркасная область" или "FR" относятся к одной или нескольким каркасным областям в пределах вариабельных областей легкой и тяжелой цепей антитела (см. Kabat, Е. A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., (1987)). Эти выражения включают те области аминокислотной последовательности, которые расположены между CDR в пределах вариабельных областей легкой и тяжелой цепей антитела.

[0190] "Cmax" относится к максимальной (или пиковой) концентрации, которую антитело или другое соединение достигает в исследуемой области (например, в сыворотке крови или другом компартменте, таком как спинномозговая жидкость) после введения лекарственного средства. Например, сывороточную C_max можно измерять в сыворотке крови, например, полученной путем сбора образца крови, обеспечения свертывания крови и отделения твердых компонентов за счет центрифугирования или других способов с получением сыворотки крови (крови, не содержащей ни клеток крови, ни факторов свертывания), а затем обнаружения концентрации аналита в сыворотке крови с помощью ELISA или других средств, известных в данной области техники.

[0191] "AUC" относится к площади под кривой зависимости концентрации от времени, которая выражается в единицах мг/мл*час (или эквивалентно мг*час/мл), если не указано иное. "AUC_0-t" относится к площади под кривой зависимости концентрации от времени, начиная от времени=0 до последней поддающейся количественной оценке концентрации. "AUC_0-inf" относится к площади под кривой зависимости концентрации от времени, начиная от времени=0, экстраполированной до бесконечности.

[0192] "I_max" относится к максимальному фармакодинамическому ответу, который вызывает дозировка антитела к CGRP, предпочтительно дозировка, составляющая 350 мг или больше, чаще всего по меньшей мере 750 или 1000 мг, по сравнению с ответом, который вызывают более низкие дозы антитела к CGRP, например, где такой ответ можно обнаружить по подавлению расширения сосудов после местного применения капсаицина.

[0193] Антитела к CGRP и их связывающие фрагменты, характеризующиеся специфичностью связывания в отношении CGRP

[0194] Настоящее изобретение, в частности, включает применение специфических антител к CGRP и фрагментов антител, обозначенных в данном документе как Ab1-Ab14, которые содержат полипептиды CDR, VL, VH, CL, СН, идентифицированные на ФИГ. 1А-12 или состоят из них. Полипептиды, входящие в состав особенно предпочтительного антитела к CGRP, Ab6, дополнительно описаны ниже.

[0195] Антитело Ab6

[0196] В предпочтительном иллюстративном варианте осуществления настоящее изобретение включает гуманизированные антитела, характеризующиеся специфичностью связывания с CGRP и имеющие последовательность вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность, изложенную ниже:

[0197] Настоящее изобретение также включает гуманизированные антитела, характеризующиеся специфичностью связывания с CGRP и имеющие последовательность вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность, изложенную ниже:

[0198] Настоящее изобретение дополнительно включает гуманизированные антитела, характеризующиеся специфичностью связывания с CGRP и имеющие последовательность вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность, изложенную ниже:

[0199] Настоящее изобретение также включает гуманизированные антитела, характеризующиеся специфичностью связывания с CGRP и имеющие последовательность вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность, изложенную ниже:

[0200] В качестве альтернативы в тяжелой цепи Ab6 может отсутствовать С-концевой лизин из SEQ ID NO: 201, т.е. последовательность тяжелой цепи содержит последовательность, изложенную ниже:

[0201] В настоящем изобретении дополнительно рассматриваются антитела, содержащие одну или несколько полипептидных последовательностей под SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 и SEQ ID NO: 228, которые соответствуют определяющим комплементарность областям (CDR или гипервариабельным областям) последовательности вариабельной области легкой цепи под SEQ ГО N0: 222 или последовательности легкой цепи под SEQ ID NO: 221, и/или одну или несколько полипептидных последовательностей под SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 и SEQ ID NO: 208, которые соответствуют определяющим комплементарность областям (CDR или гипервариабельным областям) последовательности вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202 или последовательности тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566, или комбинации этих полипептидных последовательностей. В другом варианте осуществления настоящего изобретения антитела по настоящему изобретению или их фрагменты содержат или в качестве альтернативы состоят из комбинаций одной или нескольких CDR, последовательностей вариабельной области тяжелой и вариабельной области легкой цепей и последовательностей тяжелой и легкой цепей, изложенных выше, включая все из них.

[0202] В настоящем изобретении также рассматриваются фрагменты антитела, характеризующиеся специфичностью связывания с CGRP. В одном варианте осуществления настоящего изобретения фрагменты антител по настоящему изобретению содержат или в качестве альтернативы состоят из полипептидной последовательности под SEQ ID NO: 222 или SEQ ID NO: 221. В другом варианте осуществления настоящего изобретения фрагменты антител по настоящему изобретению содержат или в качестве альтернативы состоят из полипептидной последовательности под SEQ ID NO: 202 или SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566.

[0203] В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения фрагменты антитела, характеризующиеся специфичностью связывания с CGRP, содержат или в качестве альтернативы состоят из одной или нескольких полипептидных последовательностей под SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 и SEQ ID NO: 228, которые соответствуют определяющим комплементарность областям (CDR или гипервариабельным областям) последовательности вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222 или последовательности легкой цепи под SEQ ID NO: 221.

[0204] В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения фрагменты антитела, характеризующиеся специфичностью связывания с CGRP, содержат или в качестве альтернативы состоят из одной или нескольких полипептидных последовательностей под SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 и SEQ ID NO: 208, которые соответствуют определяющим комплементарность областям (CDR или гипервариабельным областям) последовательности вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202 или последовательности тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566.

[0205] В настоящем изобретении также рассматриваются фрагменты антител, которые включают один или несколько фрагментов антител, описанных в данном документе. В одном варианте осуществления настоящего изобретения фрагменты антител, характеризующиеся специфичностью связывания с CGRP, содержат или в качестве альтернативы состоят из одного, двух, трех или более, включая все из следующих фрагментов антитела: вариабельная область легкой цепи под SEQ ID NO: 222; вариабельная область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202; определяющие комплементарность области (SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 и SEQ ID NO: 228) вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222 и определяющие комплементарность области (SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 и SEQ ID NO: 208) вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202.

[0206] В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гуманизированное антитело к CGRP представляет собой АЬ6, содержащее или в качестве альтернативы состоящее из SEQ ID NO: 221 и SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566 и характеризующееся по меньшей мере одной из биологических активностей, изложенных в данном документе.

[0207] В дополнительном особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фрагменты антител содержат или в качестве альтернативы состоят из Fab (антигенсвязывающий фрагмент)-фрагментов, характеризующихся специфичностью связывания в отношении CGRP. Что касается антитела Ab6, Fab-фрагмент включает последовательность вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222 и последовательность вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202. Этот вариант осуществления настоящего изобретения дополнительно предусматривает добавления, делеции и варианты SEQ ID NO: 222 и/или SEQ ID NO: 202 в указанном Fab при сохранении специфичности связывания в отношении CGRP.

[0208] В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанное антитело к CGRP может предусматривать продукт экспрессии антитела, выделенный из рекомбинантных клеток, которые экспрессируют последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие полипептид вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222 и полипептид вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202, при этом полипептиды необязательно связаны с полипептидами константной области легкой и тяжелой цепи человека соответственно, например, с константными областями IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4 человека, при этом константные области необязательно могут быть модифицированы для изменения гликозилирования или протеолиза, где указанные рекомбинантные клетки необязательно предусматривают клетки дрожжей или млекопитающих, например, клетки Pichia pastoris или СНО.

[0209] В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанное антитело к CGRP может предусматривать продукт экспрессии антитела, выделенный из рекомбинантных клеток, которые экспрессируют последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие легкую цепь под SEQ ID NO: 221 и полипептид тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566, где указанные рекомбинантные клетки необязательно предусматривают клетки дрожжей или млекопитающих, например, клетки Pichia pastoris или СНО, где их константные области, необязательно, могут быть модифицированы для изменения гликозилирования или протеолиза или других эффекторных функций.

[0210] В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения любое из вышеупомянутых антител к CGRP или фрагментов антител необязательно может быть включено в состав, раскрытых в данном документе, например, содержащий гистидин (L-гистидин), сорбит, полисорбат 80, например, на объем 1 мл он содержит приблизительно 100 мг антитела к CGRP, приблизительно 3,1 мг L-гистидина, приблизительно 40,5 мг сорбита и приблизительно 0,15 мг полисорбата 80 и характеризуется рН, составляющим приблизительно 5,8.

[0211] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, описанном в данном документе (ниже), Fab-фрагменты могут быть получены за счет ферментативного расщепления (например, папаином) Ab6. В другом варианте осуществления настоящего изобретения антитела к CGRP, такие как Ab6 или их Fab-фрагменты, могут быть получены путем экспрессии в клетках млекопитающих, таких как клетки СНО, NSO или НЕК 293, в системах на основе клеток грибов, насекомых или микроорганизмов, таких как клетки дрожжей (например, диплоидных дрожжей, таких как диплоидные Pichia и другие штаммы дрожжей). Подходящие виды Pichia включают без ограничения Pichia pastoris.

[0212] В другом варианте осуществления фрагменты антител могут присутствовать в одной или нескольких из следующих неограничивающих форм: антитела в форме Fab, Fab', F(ab')₂, Fv и одно цепочечного Fv. В предпочтительном варианте осуществления антитела к CGRP, описанные в данном документе, дополнительно содержат последовательность константной области легкой каппа-цепи, содержащую последовательность, изложенную ниже: [0213]

[0214] В другом предпочтительном варианте осуществления антитела к CGRP, описанные в данном документе, дополнительно содержат полипептидную последовательность константной области тяжелой гамма-1-цепи, содержащую последовательность, изложенную ниже, или такую же последовательность, но без карбоксиконцевого остатка лизина (SEQ ID NO: 564 и SEQ ID NO: 565 соответственно):

[0215]

[0216]

[0217] Для ясности предусматривается, что любое антитело, раскрытое в данном документе, включает любой вариант раскрытых последовательностей вариантов константной области, например, Ab6 может содержать константную область под SEQ ID NO: 564, содержащую С-концевой лизин, или может содержать константную область под SEQ ID NO: 565 без С-концевого лизина. Таким образом, каждое раскрытие в данном документе тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 также включает вариант, в котором отсутствует ее С-концевой остаток лизина, т.е. имеющий последовательность вариабельной области тяжелой цепи Ab6 (SEQ ID NO: 202) и последовательность константной области под SEQ ID NO: 565. Например, последовательность, кодирующая антитело, содержащее С-концевой лизин в тяжелой цепи, при экспрессии в клеточных линиях, таких как клетки СНО, может приводить к продуцированию антитела без указанного С-концевого лизина вследствие протеолиза или смеси тяжелых цепей, содержащих указанный С-концевой лизин или без него.

[0218] В другом варианте осуществления в настоящем изобретении рассматривается применение выделенного антитела к CGRP, содержащего полипептидную последовательность V_H, выбранную из: SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 242, SEQ ID NO: 282, SEQ ID NO: 322, SEQ ID NO: 362, SEQ ID NO: 402, SEQ ID NO: 442, SEQ ID NO: 482, или SEQ ID NO: 522 или ее варианта; и дополнительно содержащего полипептидную последовательность V_L, выбранную из: SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 222, SEQ ID NO: 262, SEQ ID NO: 302, SEQ ID NO: 342, SEQ ID NO: 382, SEQ ID NO: 422, SEQ ID NO: 462, SEQ ID NO: 502, или SEQ ID NO: 542 или ее варианта, где один или несколько каркасных остатков (FR-остатков) в указанном полипептиде V_H или V_L были заменены другим аминокислотным остатком, что приводит к антителу к CGRP, которое специфически связывает CGRP. В настоящем изобретении рассматриваются гуманизированные и химерные формы этих антител. Химерные антитела могут включать Fc, полученный из константных областей IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.

[0219] В одном варианте осуществления настоящего изобретения антитела или полипептиды V_H или V_L происходят или отобраны из одной или нескольких популяций В-клеток кролика до начала процесса гуманизации, указанного в данном документе.

[0220] В другом варианте осуществления настоящего изобретения антитела к CGRP и их фрагменты не характеризуются специфичностью связывания в отношении CGRP-R. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения антитела к CGRP и их фрагменты подавляют связывание CGRP с CGRP-R. В другом варианте осуществления настоящего изобретения антитела к CGRP и их фрагменты подавляют связывание CGRP с CGRP-R и/или его дополнительными белками и/или мультимерами, и/или противодействуют его биологическим эффектам.

[0221] Как указано в данном документе, антитела и их фрагменты можно модифицировать посттрансляционно для добавления эффекторных фрагментов, таких как химические линкеры, детектируемых фрагментов, таких как, например, флуоресцентные красители, ферменты, субстраты, биолюминесцентные материалы, радиоактивные материалы и хемилюминесцентные фрагменты, или функциональных фрагментов, таких как, например, стрептавидин, авидин, биотин, цитотоксин, цитотоксическое средство и радиоактивные материалы.

[0222] Антитела или их фрагменты также можно модифицировать химическим путем для обеспечения дополнительных преимуществ, таких как повышенная растворимость, стабильность и время циркуляции (период полужизни in vivo) полипептида или пониженная иммуногенность (см. патент США №4179337). Химические фрагменты для дериватизации можно выбрать из водорастворимых полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеры этиленгликоля/пропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлоза, декстран, поливиниловый спирт и т.п.Антитела и их фрагменты могут быть модифицированы в случайных положениях в пределах молекулы или в заранее определенных положениях в пределах молекулы и могут включать один, два, три или более присоединенных химических фрагментов.

[0223] Полимер может иметь любую молекулярную массу и может быть разветвленным или неразветвленным. В случае полиэтиленгликоля предпочтительная молекулярная масса составляет от приблизительно 1 кДа до приблизительно 100 кДа (термин "приблизительно" указывает на то, что в препаратах полиэтиленгликоля некоторые молекулы будут весить больше, а некоторые меньше, чем заявленная молекулярная масса) для простоты использования и производства. Можно использовать другие размеры, в зависимости от требуемого терапевтического профиля (например, длительности требуемого замедленного высвобождения, эффектов в отношении биологической активности, если таковые имеются, простоты использования, степени или отсутствия антигенности и другого известного влияния полиэтиленгликоля на терапевтический белок или аналог). Например, полиэтиленгликоль может иметь среднюю молекулярную массу приблизительно 200, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10,000, 10,500, 11,000, 11,500, 12,000, 12,500, 13,000, 13,500, 14,000, 14,500, 15,000, 15,500, 16,000, 16,500, 17,000, 17,500, 18,000, 18,500, 19,000, 19,500, 20,000, 25,000, 30,000, 35,000, 40,000, 50,000, 55,000, 60,000, 65,000, 70,000, 75,000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000, или 100,000 кДа. Разветвленные полиэтиленгликоли описаны, например, в патенте США №5643575; Morpurgo etal., Appl. Biochem. Biotechnol. 56:59-72 (1996); Vorobjev et al., Nucleosides Nucleotides 18:2745-2750 (1999); и Caliceti et al., Bioconjug. Chem. 10:63 8-646 (1999), раскрытие каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки.

[0224] Существует целый ряд способов присоединения, доступных специалистам в данной области техники, см., например, ЕР 0401384, включенный в данный документ посредством ссылки (сочетание PEG с G-CSF), см., также, Malik et al., Exp.Hematol. 20:1028-1035 (1992) (в котором сообщается о пегилировании GM-CSF с использованием трезилхлорида). Например, полиэтиленгликоль можно ковалентно связывать с аминокислотными остатками через реакционноспособную группу, такую как свободная аминогруппа или карбоксильная группа. Реакционноспособные группы представляют собой группы, с которыми может связываться молекула активированного полиэтиленгликоля. Аминокислотные остатки со свободной аминогруппой могут включать остатки лизина и N-концевые аминокислотные остатки; остатки со свободной карбоксильной группой могут включать остатки аспарагиновой кислоты, остатки глутаминовой кислоты и С-концевой аминокислотный остаток. Сульфгидрильные группы также можно использовать в качестве реакционноспособной группы для присоединения молекул полиэтиленгликоля. Для терапевтических целей предпочтительным является присоединение к аминогруппе, такое как присоединение к N-концу или группе лизина.

[0225] Как предполагалось выше, полиэтиленгликоль может присоединяться к белкам посредством связи с любым из целого ряда аминокислотных остатков. Например, полиэтиленгликоль может быть связан с полипептидами посредством ковалентных связей с остатками лизина, гистидина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты или цистеина. Одну или несколько химических реакций можно использовать для присоединения полиэтиленгликоля к специфическим аминокислотным остаткам (например, лизину, гистидину, аспарагиновой кислоте, глутаминовой кислоте или цистеину) или к более чем одному типу аминокислотных остатков (например, лизину, гистидину, аспарагиновой кислоте, глутаминовой кислоте, цистеину и их комбинациям).

[0226] В качестве альтернативы антитела или их фрагменты могут характеризоваться увеличенным периодом полужизни in vivo за счет слияния с альбумином (включая без ограничения рекомбинантный сывороточный альбумин человека или его фрагменты или варианты (см., например, патент США №5876969, выданный 2 марта 1999 года, патент ЕР 0413622 и патент США №5766883, выданный 16 июня 1998 года, включенные в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте)) или другими циркулирующими белками крови, такими как трансферрин или ферритин. В предпочтительном варианте осуществления полипептиды и/или антитела по настоящему изобретению (включая их фрагменты или варианты) слиты со зрелой формой сывороточного альбумина человека (т.е. аминокислотами 1-585 сывороточного альбумина человека, как показано на ФИГ. 1 и 2 из патента ЕР 0322094, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте). Полинуклеотиды, кодирующие слитые белки по настоящему изобретению, также охватываются настоящим изобретением.

[0227] Что касается детектируемых фрагментов, дополнительные иллюстративные ферменты включают без ограничения пероксидазу хрена, ацетилхолинэстеразу, щелочную фосфатазу, бета-галактозидазу и люциферазу. Дополнительные иллюстративные флуоресцентные материалы включают без ограничения родамин, флуоресцеин, флуоресцеинизотиоцианат, умбеллиферон, дихлортриазиниламин, фикоэритрин и дансилхлорид. Дополнительные иллюстративные хемилюминесцентные фрагменты включают без ограничения люминол. Дополнительные иллюстративные биолюминесцентные материалы включают без ограничения люциферин и экворин. Дополнительные иллюстративные радиоактивные материалы включают без ограничения йод-125 (¹²⁵I), углерод-14 (¹⁴С), серу-35 (³⁵S), тритий (³Н) и фосфор 32 (³²Р).

[0228] Что касается функциональных фрагментов, иллюстративные цитотоксические средства включают без ограничения метотрексат, аминоптерин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, цитарабин, 5-фторурацилдекарбазин; алкилирующие средства, такие как мехлорэтамин, тиоэпа хлорамбуцил, мелфалан, кармустин (BSNU), митомицин С, ломустин (CCNU), 1-метилнитрозомочевина, циклофосфамид, мехлорэтамин, бусульфан, дибромманнит, стрептозотоцин, митомицин С, цис-дихлордиамин платина (II) (DDP), цисплатин и карбоплатин (параплатин); антрациклины включают даунорубицин (ранее дауномицин), доксорубицин (адриамицин), деторубицин, карминомицин, идарубицин, эпирубицин, митоксантрон и бисантрен; антибиотики включают дактиномицин (актиномицин D), блеомицин, калихеамицин, митрамицин и антрамицин (АМС); и антимитотические средства, такие как алкалоиды барвинка винкристин и винбластин. Другие цитотоксические средства включают паклитаксел (таксол), рицин, экзотоксин Pseudomonas, гемцитабин, цитохалазин В, грамицидин D, бромид этидия, эметин, этопозид, тенопозид, колхицин, дигидроксиантрациндион, 1-дегидротестостерон, глюкокортикоиды, прокаин, тетракаин, лидокаин, пропранолол, пуромицин, прокарбазин, гидроксимочевину, аспарагиназу, кортикостероиды, митотан (O,P'-(DDD)), интерфероны и смеси этих цитотоксических средств.

[0229] Дополнительные цитотоксические средства включают без ограничения химиотерапевтические средства, такие как карбоплатин, цисплатин, паклитаксел, гемцитабин, калихеамицин, доксорубицин, 5-фторурацил, митомицин С, актиномицин D, циклофосфамид, винкристин и блеомицин. Токсические ферменты растений и бактерий, такие как рицин, дифтерийный токсин и токсин Pseudomonas, можно конъюгировать с гуманизированными или химерными антителами или их связывающими фрагментами для создания реагентов цитолиза, специфичных в отношении определенного типа клеток (Youle, et al., Proc. Nat. '1 Acad. Sci. USA 77: 5483 (1980); Gilliland, et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 77: 4539 (1980); Krolick, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77: 5419(1980)).

[0230] Другие цитотоксические средства включают цитотоксические рибонуклеазы, описанные Goldenberg в патенте США №6653104. Варианты осуществления настоящего изобретения также относятся к радиоиммуноконъюгатам, в которых радионуклид, испускающий альфа- или бета-частицы, стабильно связан с антителом или его связывающими фрагментами с применением комплексообразующего средства или без него. К таким радионуклидам относятся бета-излучатели, такие как фосфор-32 (³²Р), скандий-47 (⁴⁷Sc), медь-67 (⁶⁷Си), галлий-67 (⁶⁷Ga), иттрий-88 (⁸⁸Y), иттрий-90 (⁹⁰Y), йод-125 (¹²⁵I), йод-131 (¹³¹I), самарий-153 (¹⁵³Sm), лютеций-177 (¹⁷⁷Lu), рений-186 (¹⁸⁶Re) или рений-188 (¹⁸⁸Re), а также альфа-излучатели, такие как астатин-211 (²¹¹At), свинец-212 (²¹²РЬ), висмут-212 (²¹²Bi) или висмут-213 (²¹³Bi) или актиний-225 (²²⁵Ас).

[0231] В данной области известны способы конъюгирования антитела или его связывающего фрагмента с детектируемым фрагментом и подобным, такие как, например, способы, описанные в Hunter et al., Nature 144:945 (1962); David et al., Biochemistry 13:1014 (1974); Pain et al., J. Immunol. Meth. 40:219 (1981) и Nygren, J., Histochem. and Cytochem. 30:407 (1982).

[0232] Варианты осуществления, описанные в данном документе, дополнительно включают варианты и эквиваленты, которые фактически гомологичны антителам, фрагментам антител, диателам, SMIP, "верблюжьим" антителам, нанотелам, IgNAR, полипептидам, вариабельным областям и CDR, изложенным в данном документе. Они могут содержать, например, мутации с консервативной заменой (т.е. замену одной или нескольких аминокислот аналогичными аминокислотами). Например, консервативная замена относится к замене аминокислоты другой в пределах того же общего класса, например, одной кислотной аминокислоты другой кислотной аминокислотой, одной основной аминокислоты другой основной аминокислотой или одной нейтральной аминокислоты другой нейтральной аминокислотой. Что именно подразумевается под консервативной аминокислотной заменой, хорошо известно в данной области техники.

[0233] В другом варианте осуществления в настоящем изобретении рассматриваются полипептидные последовательности, характеризующиеся по меньшей мере 90% или большей гомологией последовательности с любой одной или несколькими полипептидными последовательностями фрагментов антител, вариабельных областей и CDR, изложенных в данном документе. Более предпочтительно в настоящем изобретении рассматриваются полипептидные последовательности, характеризующиеся по меньшей мере 95% или большей гомологией последовательности, даже более предпочтительно по меньшей мере 98% или большей гомологией последовательности и еще более предпочтительно по меньшей мере 99% или большей гомологией последовательности с любой одной или несколькими полипептидными последовательностями фрагментов антител, вариабельных областей и CDR, изложенных в данном документе. Способы определения гомологии между последовательностями нуклеиновых кислот и аминокислотными последовательностями хорошо известны средним специалистам в данной области техники.

[0234] В другом варианте осуществления в настоящем изобретении дополнительно рассматриваются перечисленные выше полипептидные гомологи фрагментов антител, вариабельных областей и CDR, изложенных в данном документе, дополнительно характеризующиеся активностью против CGRP. Неограничивающие примеры активности против CGRP изложены в данном документе.

[0235] В настоящем изобретении также рассматриваются антитела к CGRP, содержащие замену любой из полипептидных или полинуклеотидных последовательностей, описанных в данном документе, на любую другую полинуклеотидную последовательность, описанную в данном документе. Например, без ограничения, в настоящем изобретении рассматриваются антитела, содержащие комбинацию любой из последовательностей вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи, описанных в данном документе, и дополнительно рассматриваются антитела, полученные в результате замены любой из последовательностей CDR, описанных в данном документе, на любую другую последовательность CDR, описанную в данном документе.

[0236] Дополнительные иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения

[0237] В другом варианте осуществления настоящего изобретения рассматриваются способы лечения с использованием одного или нескольких антител к CGRP человека или фрагментов этих антител, которые специфически связываются с тем же перекрывающимся линейным или конформационным эпитопом(-ами) и/или конкурируют за связывание с тем же перекрывающимся линейным или конформационным эпитопом(-ами) на интактном полипептиде CGRP человека или его фрагменте, что и антитело к CGRP человека, выбранное из Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, или Ab14. В предпочтительном варианте осуществления антитело к CGRP человека или его фрагмент специфически связывается с одним(-и) и тем(-и) же перекрывающимся(-ися) линейным(-и) или конформационным(-и) эпитопом(-ами) и/или конкурирует за связывание с одним(-и) и тем(-и) же перекрывающимся(-ися) линейным(-и) или конформационным(-и) эпитопом(-ами) на интактном полипептиде CGRP человека или его фрагменте, таком как Ab3, Ab6, Ab13 или Ab14.

[0238] Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способам лечения с использованием химерных или гуманизированных антител и их фрагментов (включая FAb-фрагменты), характеризующихся специфичностью связывания в отношении CGRP и подавляющих биологическую активность, опосредованную связыванием CGRP с рецептором CGRP. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения химерные или гуманизированные антитела к CGRP выбраны из Ab3, Ab6, Ab13 или Ab14.

[0239] В другом варианте осуществления настоящего изобретения антитело человека к CGRP, используемое в описанных способах лечения, представляет собой антитело, которое специфически связывается с одними и теми же перекрывающимися линейными или конформационными эпитопами на интактном полипептиде CGRP или его фрагменте, который (-е) специфически связывается(-ются) Ab3, Ab6, Ab13 или Ab14, как установлено посредством эпитопного картирования с использованием перекрывающихся линейных пептидных фрагментов, которые охватывают всю длину природного полипептида CGRP человека.

[0240] Настоящее изобретение также направлено на способы лечения с использованием антитела к CGRP, которое связывается с тем же эпигоном CGRP и/или конкурирует с антителом к CGRP за связывание с CGRP в качестве антитела или фрагмента антитела, описанных в данном документе, включая без ограничения антитело к CGRP, выбранное из Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, или Ab14.

[0241] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения с использованием выделенного антитела к CGRP или фрагмента антитела, содержащих одну или несколько CDR, содержащихся в полипептидных последовательностях v_h, выбранных из: 3, 13, 23, 33, 43, 53, 63, 73, 83, 93, 103, 113, 123 или 133 или их вариантов, и/или одной или нескольких CDR, содержащихся в полипептидных последовательностях v_l, выбранных из: 1, 11, 21, 31, 41, 51, 61, 71, 81, 91, 101, 111, 121 или 131 или их вариантов.

[0242] В одном варианте осуществления настоящего изобретения антитело человека к CGRP, обсуждаемое в двух предыдущих абзацах, содержит по меньшей мере 2 определяющие комплементарность области (CDR) в каждой из вариабельных областей легкой и тяжелой цепи, которые идентичны тем, что содержатся в антителе к CGRP человека, выбранном из Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, или Ab14.

[0243] В предпочтительном варианте осуществления антитело к CGRP человека, используемое в описанных способах лечения, содержит по меньшей мере 2 определяющие комплементарность области (CDR) в каждой из вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи, которые идентичны тем, которые содержатся в Ab3 или Ab6. В другом варианте осуществления все из CDR антитела к CGRP человека, обсуждаемого выше, идентичны CDR, содержащимся в антителе к CGRP человека, выбранном из Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, или Ab14. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения все из CDR антитела к CGRP человека, обсуждаемого выше, идентичны CDR, содержащимся в антителе к CGRP человека, выбранном из Ab3 или Ab6.

[0244] В настоящем изобретении дополнительно рассматриваются способы лечения, в которых одно или несколько антител к CGRP человека, обсуждаемых выше, являются агликозилированными или, если они являются гликозилированными, содержат только маннозу; содержат Fc-область, которая была модифицирована для изменения эффекторной функции, периода полужизни, протеолиза и/или гликозилирования; являются человеческими, гуманизированными, од но цепочечными или химерными; и представляют собой гуманизированное антитело, полученное из кроличьего (исходного) антитела к CGRP человека. Иллюстративная мутация, которая нарушает гликозилирование, предусматривает мутацию остатка Asn в положении 297 константной области тяжелой цепи IgG, такого как IgG1, в другую аминокислоту, такую как Ala, как описано в патенте США №5624821, который включен посредством ссылки во всей своей полноте.

[0245] В настоящем изобретении дополнительно рассматривается одно или несколько антител к CGRP человека, где каркасные области (FR) в вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи указанного антитела соответственно представляют собой человеческие FR, которые являются немодифицированными или которые были модифицированы путем замены одного или нескольких остатков человеческого FR в вариабельной области легкой или тяжелой цепи соответствующими остатками FR исходного кроличьего антитела, и где указанные человеческие FR были получены из последовательностей вариабельных областей тяжелой и легкой цепи человеческих антител, которые были выбраны из библиотеки последовательностей антител зародышевой линии человека на основании их высокого уровня гомологии с соответствующими кроличьими вариабельными областями тяжелой или легкой цепи по сравнению с другими последовательностями антител зародышевой линии человека, содержащихся в библиотеке.

[0246] В настоящем изобретении также рассматривается способ лечения или предупреждения головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов, например, связанной с избыточным применением лекарственных средств против мигрени и/или связанной с избыточным применением триптана и/или алкалоидов спорыньи и/или анальгетиков, включающий введение пациенту, у которого наблюдается головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов или имеется риск развития головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антитела к CGRP человека или фрагмента, описанных в данном документе. В настоящем изобретении также предусмотрено, что способ лечения может включать введение двух или более антител к CGRP или их фрагментов и раскрытых в данном документе. Если пациенту вводят более одного антитела, несколько антител можно вводить совместно или одновременно, или их введение можно проводить с перерывами. Активность против CGRP у антител к CGRP по настоящему изобретению и их фрагментов, характеризующихся специфичностью связывания с CGRP, также можно описать силой их связывания или их аффинностью с CGRP. В одном варианте осуществления настоящего изобретения антитела к CGRP по настоящему изобретению и их фрагменты, характеризующиеся специфичностью связывания с CGRP, связываются с CGRP с константой диссоциации (K_D), которая составляет 5х10^-7 M, 10^-7 M, 5х10^-8 M, 10^-8 M, 5х10^-9 M, 10^-9 M, 5х10^-10 M, 10^-10 М, 5х10^-11 M, 10^-11 M, 5х10^-12 М, 10^-12 М, 5х10^-13 М, или 10^-13 М или меньше. Предпочтительно антитела к CGRP и их фрагменты связывают CGRP с константой диссоциации, которая составляет 10^-11 М, 5х10^-12 М или 10^-12 М или меньше. В другом варианте осуществления настоящего изобретения антитела к CGRP по настоящему изобретению и их фрагменты, характеризующиеся специфичностью связывания с CGRP, связываются с линейным или конформационным эпитопом CGRP.

[0247] В другом варианте осуществления настоящего активность против CGRP у антител к CGRP по настоящему изобретению и их фрагментов, характеризующихся специфичностью связывания с CGRP, приводит к тому, что они связываются с CGRP с показателем скорости диссоциации, который составляет 10^-4 S^-1, 5х10^-5 S^-1, 10^-5 S^-1, 5х10^-6 S^-1, 10^-6 S^-1, 5х10^-7 S^-1 или 10^-7 S^-1.

[0248] В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения активность против CGRP у антител к CGRP по настоящему изобретению и их фрагментов, характеризующихся специфичностью связывания с CGRP, проявляется в виде активности против CGRP, которая приводит к предупреждению, уменьшению интенсивности или снижению симптомов или в качестве альтернативы лечению заболеваний и расстройств, ассоциированных с CGRP. Неограничивающие примеры заболеваний и расстройств, ассоциированных с CGRP, изложены в данном документе и включают расстройства, сопровождающиеся головной болью и мигренью.

[0249] Полинуклеотиды, кодирующие полипептиды антител к CGRP

[0250] Как упомянуто выше, настоящее изобретение, в частности, включает применение специфических антител к CGRP и фрагментов антител, обозначенных в данном документе как Ab1-Ab14, которые содержат или состоят из полипептидов CDR, VL, VH, CL и СН, имеющих последовательности, идентифицированные на ФИГ. 1А-12. Последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие вышеуказанные полипептиды VL, VH, CL и СН, входящие в состав Ab1-Ab14, также представлены на ФИГ. 1А-12. Последовательности нуклеиновых кислот, которые кодируют полипептиды CDR, VL, VH, CL и СН особенно предпочтительного антитела к CGRP, Ab6, дополнительно описаны ниже.

[0251] Антитело Ab6

[0252] Настоящее изобретение дополнительно направлено на полинуклеотиды, кодирующие полипептиды антител, характеризующиеся специфичностью связывания с CGRP. В одном варианте осуществления настоящего изобретения полинуклеотиды по настоящему изобретению содержат или в качестве альтернативы состоят из следующей полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептидную последовательность вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222:

[0253] CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatGATGCATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt (SLQ ID NO: 232).

[0254] В одном варианте осуществления настоящего изобретения полинуклеотиды по настоящему изобретению содержат или в качестве альтернативы состоят из следующей полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептидную последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 221:

[0255] CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatGATGCATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG (SEQ ID NO: 231).

[0256] В другом варианте осуществления настоящего изобретения полинуклеотиды по настоящему изобретению содержат или в качестве альтернативы состоят из следующей полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептидную последовательность вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202:

[0257] gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaATCGACCTCagtGGCTACTACATGAACtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGC (SEQ ID NO: 212).

[0258] В одном варианте осуществления настоящего изобретения полинуклеотиды по настоящему изобретению содержат или в качестве альтернативы состоят из следующей полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептидную последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201:

[0259] gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaATCGACCTCagtGGCTACTACATGAACtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCaAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACGCGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGaTCTCCCgGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA (SEQ ID NO: 211).

[0260] В одном варианте осуществления настоящего изобретения полинуклеотиды по настоящему изобретению содержат или в качестве альтернативы состоят из следующей полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептидную последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 566: gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaATCGACCTCagtGGCTACTACATGAACtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCaAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACGCGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGaTCTCCCgGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTTGA (SEQ ID NO: 567).

[0261] В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения полинуклеотиды, кодирующие фрагменты антитела, характеризующиеся специфичностью связывания с CGRP, содержат или в качестве альтернативы состоят из одной или нескольких полинуклеотидных последовательностей под SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 и SEQ ID NO: 238, которые соответствуют полинуклеотидам, кодирующим определяющие комплементарность области (CDR или гипервариабельные области) последовательности вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222 или последовательности легкой цепи под SEQ ID NO: 221.

[0262] В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения полинуклеотиды, кодирующие фрагменты антитела, характеризующиеся специфичностью связывания с CGRP, содержат или в качестве альтернативы состоят из одной или нескольких полинуклеотидных последовательностей под SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 и SEQ ID NO: 218, которые соответствуют полинуклеотидам, кодирующим определяющие комплементарность области (CDR или гипервариабельные области) последовательности вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202 или последовательности тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566.

[0263] В настоящем изобретении также рассматриваются полинуклеотидные последовательности, в том числе одна или несколько полинуклеотидных последовательностей, кодирующих фрагменты антител, описанные в данном документе. В одном варианте осуществления настоящего изобретения полинуклеотиды, кодирующие фрагменты антител, характеризующиеся специфичностью связывания с CGRP, содержат или в качестве альтернативы состоят из одного, двух, трех или более, включая все, из следующих полинуклеотидов, кодирующих фрагменты антител: полинуклеотид под SEQ ID NO: 232, кодирующий последовательность вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222; полинуклеотид под SEQ ID NO: 231, кодирующий последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 221; полинуклеотид под SEQ ID NO: 212, кодирующий последовательность вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202; полинуклеотид под SEQ ID NO: 211, кодирующий последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201; полинуклеотид под SEQ ID NO: 567, кодирующий последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 566; полинуклеотиды, кодирующие определяющие комплементарность области (SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 и SEQ ID NO: 238) последовательности вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222 или последовательности легкой цепи под SEQ ID NO: 221; и полинуклеотиды, кодирующие определяющие комплементарность области (SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 и SEQ ID NO: 218) последовательности вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202 или последовательности тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566.

[0264] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения полинуклеотиды по настоящему изобретению содержат или в качестве альтернативы состоят из полинуклеотидов, кодирующих FAb (антигенсвязывающий фрагмент-фрагменты, характеризующиеся специфичностью связывания в отношении CGRP. Что касается антитела Ab6, полинуклеотиды, кодирующие полноразмерное антитело Ab6, содержат или в качестве альтернативы состоят из: полинуклеотида под SEQ ID NO: 231, кодирующего последовательность легкой цепи под SEQ ID NO: 221, и полинуклеотида под SEQ ID NO: 211, кодирующего последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201, или полинуклеотида под SEQ ID NO: 567, кодирующего последовательность тяжелой цепи под SEQ ID NO: 566.

[0265] В другом варианте осуществления настоящего изобретения рассматривается, что эти полинуклеотиды встроены в вектор экспрессии для экспрессии в клетках млекопитающих, таких как СНО, NSO, HEK-293, или в системах на основе клеток грибов, насекомых или микроорганизмов, таких как клетки дрожжей, таких как дрожжи Pichia. Подходящие виды Pichia включают без ограничения Pichia pastor is. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, описанном в данном документе (ниже), FAb-фрагменты могут быть получены за счет ферментативного расщепления (например, папаином) Ab6 после экспрессии полноразмерных полинуклеотидов в подходящем хозяине. В другом варианте осуществления настоящего изобретения антитела к CGRP, такие как Ab6 или их FAb-фрагменты, могут быть получены путем экспрессии полинуклеотидов Ab6 в клетках млекопитающих, таких как клетки СНО, NSO или HEK 293, в системах на основе клеток грибов, насекомых или микроорганизмов, таких как клетки дрожжей (например, диплоидных дрожжей, таких как диплоидные Pichia и другие штаммы дрожжей). Подходящие виды Pichia включают без ограничения Pichia pastoris.

[0266] В одном варианте осуществления, настоящее изобретение направлено на выделенный полинуклеотид, предусматривающий полинуклеотид, кодирующий аминокислотную последовательность v_h антитела к CGRP, выбранную из SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 242, SEQ ID NO: 282, SEQ ID NO: 322, SEQ ID NO: 362, SEQ ID NO: 402, SEQ ID NO: 442, SEQ ID NO: 482, или SEQ ID NO: 522 или кодирующую его вариант, где по меньшей мере один каркасный остаток (остаток FR) заменен присутствующей аминокислотой в соответствующем положении полипептида v_h кроличьего антитела к CGRP или консервативной аминокислотной заменой.

[0267] В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на выделенный полинуклеотид, содержащий полинуклеотидную последовательность, кодирующую аминокислотную последовательность v_l антитела к CGRP под SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 222, SEQ ID NO: 262, SEQ ID NO: 302, SEQ ID NO: 342, SEQ ID NO: 382, SEQ ID NO: 422, SEQ ID NO: 462, SEQ ID NO: 502, или SEQ ID NO: 542, или кодирующую ее вариант, где по меньшей мере один каркасный остаток (FR-остаток) был заменен аминокислотой, присутствующей в соответствующем положении в полипептиде v_l кроличьего антитела к CGRP, или является консервативной аминокислотной заменой.

[0268] В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к одному или нескольким гетерологичным полинуклеотидам, содержащим последовательность, кодирующую полипептиды, содержащиеся в SEQ ID NO: 22 и SEQ ID NO: 2; SEQ ID NO: 62 и SEQ ID NO: 42; SEQ ID NO: 102 и SEQ ID NO: 82; SEQ ID NO: 142 и SEQ ID NO: 122; SEQ ID NO: 182 и SEQ ID NO: 162; SEQ ID NO: 222 и SEQ ID NO: 202; SEQ ID NO: 262 и SEQ ID NO: 242; SEQ ID NO: 302 и SEQ ID NO: 282; SEQ ID NO: 342 и SEQ ID NO: 322; SEQ ID NO: 382 и SEQ ID NO: 362; SEQ ID NO: 422 и SEQ ID NO: 402; SEQ ID NO: 462 и SEQ ID NO: 442; SEQ ID NO: 502 и SEQ ID NO: 482; или SEQ ID NO: 542 и SEQ ID NO: 522.

[0269] В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на выделенный полинуклеотид, который экспрессирует полипептид, содержащий по меньшей мере один полипептид CDR, полученный из антитела к CGRP, где указанный экспрессируемый полипептид сам по себе специфически связывает CGRP или специфически связывает CGRP при экспрессии в ассоциации с другой полинуклеотид ной последовательностью, которая экспрессирует полипептид, содержащий по меньшей мере один полипептид CDR, полученный из антитела к CGRP, где указанная по меньшей мере одна CDR выбрана из тех, которые содержатся в полипептидах v_l или v_h под SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 222, SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 262, SEQ ID NO: 242, SEQ ID NO: 302, SEQ ID NO: 282, SEQ ID NO: 342, SEQ ID NO: 322, SEQ ID NO: 382, SEQ ID NO: 362, SEQ ID NO: 422, SEQ ID NO: 402, SEQ ID NO: 462, SEQ ID NO: 442, SEQ ID NO: 502, SEQ ID NO: 482, SEQ ID NO: 542, или SEQ ID NO: 522.

[0270] Также рассматриваются клетки-хозяева и векторы, содержащие указанные полинуклеотиды.

[0271] В настоящем изобретении дополнительно рассматриваются векторы, содержащие полинуклеотидные последовательности, кодирующие полипептидные последовательности вариабельных областей тяжелой и легкой цепей, а также отдельных определяющих комплементарность областей (CDR или гипервариабельных областей), изложенных в данном документе, а также клетки-хозяева, содержащие указанные векторные последовательности. В одном варианте осуществления настоящего изобретения клетка-хозяин представляет собой дрожжевую клетку. В другом варианте настоящего изобретения дрожжевая клетка-хозяин принадлежит к роду Pichia.

[0272] Способы получения антител и их фрагментов

[0273] В другом варианте осуществления в настоящем изобретении рассматриваются способы получения антител к CGRP и их фрагментов. Способы получения антител и их фрагментов, секретируемых полиплоидными, предпочтительно диплоидными или тетраплоидными штаммами дрожжей, способных к конъюгации, описаны, например, в публикации заявки на патент США № US 2009/0022659 авторства Olson et al. и в патенте США №7935340 авторства Garcia-Martinez et al., раскрытие каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Способы получения антител и их фрагментов в клетках млекопитающих, например, в клетках СНО, также хорошо известны в данной области техники.

[0274] Другие способы получения антител также хорошо известны средним специалистам в данной области техники. Например, способы получения химерных антител в настоящее время хорошо известны в данной области техники (см., например, патент США №4816567 авторства Cabilly et al.; Momson et al., P.N.A.S. USA, 81:8651-55 (1984); Neuberger, M.S. et al., Nature, 314:268-270 (1985); Boulianne, G.L. et al., Nature, 312:643-46 (1984), раскрытие каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте).

[0275] Аналогичным образом, другие способы получения гуманизированных антител в настоящее время хорошо известны в данной области техники (см., например, патенты США №№5530101, 5585089, 5693762 и 6180370 авторства Queen et al; патенты США №№5225539 и 6548640 авторства Winter; патенты США №№6054297, 6407213 и 6639055 авторства Carter et al; патент США №6632927 авторства Adair; Jones, P.T. et al., Nature, 321:522-525 (1986); Reichmann, L., et al., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen, M, et al.. Science, 239:1534-36 (1988), раскрытие каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте).

[0276] Термин "опиоидный анальгетик" в данном документе относится ко всем лекарственным средствам, натуральным или синтетическим, с морфиноподобным действием. Синтетические и полусинтетические опиоидные анальгетики являются производными пяти химических классов соединений: фенантренов; фенилгептиламинов; фенилпиперидинов; морфинанов и бензоморфанов, все из которых подпадают под данный термин. Примеры опиоидных анальгетиков включают кодеин, дигидрокодеин, диацетилморфин, гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, оксиморфон, альфентанил, бупренорфин, буторфанол, фентанил, суфентанил, меперидин, метадон, налбуфин, пропоксифен и пентазоцин или их фармацевтически приемлемые соли.

[0277] Термин "NSATO" относится к нестероидному противовоспалительному соединению. NSAID классифицируются в зависимости от их способности ингибировать циклооксигеназу. Циклооксигеназа 1 и циклооксигеназа 2 являются двумя основными изоформами циклооксигеназы, и большинство стандартных NSAID являются смешанными ингибиторами этих двух изоформ. Большинство стандартных NSAID относятся к одной из следующих пяти структурных категорий: (1) производные пропионовой кислоты, такие как ибупрофен, напроксен, напросин, диклофенак и кетопрофен; (2) производные уксусной кислоты, такие как толметин и слиндак; (3) производные фенамовой кислоты, такие как мефенамовая кислота и меклофенамовая кислота; (4) производные бифенилкарбоновой кислоты, такие как дифлунизал и флуфенизал; и (5) оксикамы, такие как пироксим, судоксикам и изоксикам. Описан другой класс NSAID, которые избирательно ингибируют циклооксигеназу 2. Ингибиторы Сох-2 описаны, например, в патентах США №№5616601; 5604260; 5593994;5550142; 5536752; 5521213; 5475995; 5639780; 5604253; 5552422; 5510368; 5436265; 5409944 и 5130311, все из которых настоящим включены посредством ссылки. Определенные иллюстративные ингибиторы СОХ-2 включают целекоксиб (SC-58635), DUP-697, флосулид (CGP-28238), мелоксикам, 6-метокси-2-нафтилуксусную кислоту (6-MNA), рофекоксиб, MK-966, набуметон (пролекарство для 6-MNA), нимесулид, NS-398, SC-5766, SC-58215, Т-614 или их комбинации.

[0278] В некоторых вариантах осуществления аспирин и/или ацетаминофен можно принимать вместе с рассматриваемым антителом к CGRP или фрагментом. Аспирин представляет собой еще один тип нестероидного противовоспалительного соединения.

[0279] Субъектом, которому вводят фармацевтический состав, может быть, например, любой человек или отличное от человека животное, которые нуждаются в таком лечении, предупреждении и/или уменьшении интенсивности, или которые иным образом будут получать пользу от подавления или ослабления головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов. Например, субъектом может быть индивидуум, которому поставлен диагноз головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов, или который, как считается, подвержен риску ее возникновения. Настоящее изобретение дополнительно включает применение любого из фармацевтических составов, раскрытых в данном документе, при изготовлении лекарственного препарата для лечения, предупреждения и/или уменьшения интенсивности головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов.

[0280] Введение

[0281] В одном варианте осуществления настоящего изобретения антитела к CGRP, описанные в данном документе, или их CGRP-связывающие фрагменты, а также комбинации указанных антител или фрагментов антител вводят субъекту в концентрации, составляющей от приблизительно 0,1 до 100,0 мг/кг массы тела субъекта-реципиента. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения антитела к CGRP, описанные в данном документе, или их CGRP-связывающие фрагменты, а также комбинации указанных антител или фрагментов антител вводят субъекту в концентрации, составляющей приблизительно 0,4 мг/кг массы тела субъекта-реципиента, и/или при дозировке, составляющей 100 или 300 мг. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения антитела к CGRP, описанные в данном документе, или их CGRP-связывающие фрагменты, а также комбинации указанных антител или фрагментов антител вводят субъекту-реципиенту с частотой, составляющей один раз в двадцать шесть недель или шесть месяцев или меньше, например, один раз в шестнадцать недель или четыре месяца или меньше, один раз в восемь недель или два месяца или меньше, один раз в четыре недели или ежемесячно или меньше, один раз в две недели или два раза в месяц или меньше, один раз в неделю или меньше или один раз в день или меньше. В общем, введение последовательных доз может отличаться на плюс или минус несколько дней от вышеупомянутого графика, например, введение каждые 3 месяца или каждые 12 недель включает введение дозы, отличающейся от дня графика на плюс или минус 1, 2, 3, 4, 5, 5 или 7 дней.

[0282] FAb-фрагменты можно вводить каждые две недели или меньше, каждую неделю или меньше, один раз в день или меньше, несколько раз в день и/или каждые несколько часов. В одном варианте осуществления настоящего изобретения пациент получает FAb-фрагменты в количестве от 0,1 мг/кг до 40 мг/кг в день в виде разделенных доз 1-6 раз в день или в форме с замедленным высвобождением, что является эффективным для получения требуемых результатов.

[0283] Следует понимать, что концентрация антитела или FAb, вводимых данному пациенту, может быть больше или меньше, чем иллюстративные концентрации для введения, изложенные выше.

[0284] Специалист в данной области техники сможет определить эффективную дозировку и частоту введения с помощью обычных экспериментов, например, руководствуясь информацией, раскрытой в данном документе, и приципами, изложенными в Goodman, L.S., Gilman, A., Brunton, L.L., Lazo, J.S., & Parker, K.L. (2006). Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-Hill; Rowland, R.D., Mycek, M.J., Harvey, R.A., Champe, P.C., & Mycek, M.J. (2006). Pharmacology. Lippincott's illustrated reviews. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; и Golan, D.E. (2008). Principles of pharmacology: the pathophysio logic basis of drug therapy. Philadelphia, Pa., [etc.]: Lippincott Williams & Wilkins.

[0285] В другом варианте осуществления настоящего изобретения антитела к CGRP, описанные в данном документе, или их CGRP-связывающие фрагменты, а также комбинации указанных антител или фрагментов антител вводят субъекту в фармацевтическом составе.

[0286] "фармацевтическая композиция" относится к химической или биологической композиции, подходящей для введения млекопитающему. Такие композиции могут быть специально составлены для введения одним или несколькими из множества путей, включая без ограничения буккальный, накожный, эпидуральный, ингаляционный, внутриартериальный, внутрисердечный, интрацеребровентрикулярный, внутрикожный, внутримышечный, интраназальный, внутриглазной, внутрибрюшинный, интраспинальный, интратекальный, внутривенный, пер оральный, парентеральный, ректальный через клизму или суппозиторий, подкожный, субдермальный, сублингвальный, трансдермальный и чрезслизистый, предпочтительно внутривенный. Кроме того, введение может происходить с помощью инъекции, порошка, жидкости, геля, капель или других средств введения.

[0287] "Фармацевтический наполнитель" или "фармацевтически приемлемый наполнитель" представляет собой носитель, обычно жидкость, в котором составлено активное терапевтическое средство. В одном варианте осуществления настоящего изобретения активное терапевтическое средство представляет собой гуманизированное антитело, описанное в данном документе, или один или несколько его фрагментов. Вспомогательное вещество обычно не обеспечивает какую-либо фармакологическую активность состава, хотя оно может обеспечивать химическую и/или биологическую стабильность и характеристики высвобождения. Иллюстративные составы можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19^th Ed., Grennaro, A., Ed., 1995, который включен посредством ссылки.

[0288] Используемые в данном документе "фармацевтически приемлемый носитель" или "вспомогательное вещество" включают все возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и замедляющие всасывание средства, которые являются физиологически совместимыми. В одном варианте осуществления носитель подходит для парентерального введения. В качестве альтернативы носитель может подходить для внутривенного, внутрибрюшинного, внутримышечного или сублингвального введения. Фармацевтически приемлемые носители включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпорального приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Применение таких сред и средств для фармацевтически активных веществ хорошо известно из уровня техники. За исключением случаев, когда какие-либо общепринятые среда или средство являются несовместимыми с активным соединением, предполагается их применение в фармацевтических композициях по настоящему изобретению. В композиции также могут быть включены дополнительные активные соединения.

[0289] Фармацевтические композиции обычно должны быть стерильными и стабильными в условиях изготовления и хранения. В настоящем изобретении предполагается, что фармацевтическая композиция находится в лиофилизированной форме. Композицию можно составлять в виде раствора, микроэмульсии, липосомы или другой упорядоченной структуры, подходящей для высокой концентрации лекарственного средства. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль) и их подходящие смеси. В настоящем изобретении дополнительно предполагается включение стабилизатора в фармацевтическую композицию. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ.

[0290] Во многих случаях будет предпочтительным включение в композицию изотонических средств, например Сахаров, многоатомных спиртов, таких как маннит, сорбит, или хлорида натрия. Длительное всасывание инъекционных композиций можно обеспечить путем включения в композицию средства, которое замедляет всасывание, например, моностеаратных солей и желатина. Более того, щелочной полипептид может составлен в виде состава с замедленным высвобождением, например, в виде композиции, которая включает полимер с медленным высвобождением. Активные соединения можно составлять с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого высвобождения, как, например, в виде состава с контролируемым высвобождением, в том числе имплантатов и микроинкапсулированных систем доставки. Можно использовать биоразлагаемые биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры, полимолочная кислота и сополимеры полимолочной и полигликолевой кислоты (PLG). Многие способы получения таких составов известны специалистам в данной области техники.

[0291] Иллюстративная композиция содержит антитело к CGRP или его фрагмент (например, Ab6), вспомогательное вещество, такое как гистидин, изотоническое средство, такое как сорбит, и поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат 80, в водном растворе, состоит практически полностью из них или состоит из них. Например, композиция может содержать гистидин (L-гистидин), сорбит, полисорбат 80, состоять практически полностью из них или состоять из них, например, на объем 1 мл она содержит приблизительно 100 мг антитела к CGRP (например, Ab6), приблизительно 3,1 мг L-гистидина, приблизительно 40,5 мг сорбита и приблизительно 0,15 мг полисорбата 80, характеризуется рН, составляющим приблизительно 5,8, или имеет примерно такой состав, например, в пределах 10% от данных значений, в пределах 5% от данных значений, в пределах 1% от данных значений, в пределах 0,5% от данных значений или в пределах 0,1% от данных значений, а также содержит воду. Например, значение рН может находиться в пределах 10% от 5,8, т.е. составлять от 5,22 до 6,38. Антитело Ab6 может содержать или состоять из полипептидов вариабельной области легкой и тяжелой цепей под SEQ ID NO: 222 и SEQ ID NO: 202 соответственно, или полипептидов легкой и тяжелой цепей под SEQ ID NO: 221 и SEQ ID NO: 201 соответственно, или полипептидов легкой и тяжелой цепей под SEQ ID NO: 221 и SEQ ID NO: 566 соответственно. Композиция может находиться в форме водного раствора или концентрата (например, лиофилизированного), который при восстановлении, например, путем добавления воды, дает вышеуказанный состав. Иллюстративная композиция объемом мл состоит из 100 мг полипептидов легкой и тяжелой цепей под SEQ ID NO: 221 и SEQ ID NO: 201 соответственно, приблизительно 3,1 мг L-гистидина, приблизительно 40,5 мг сорбита и приблизительно 0,15 мг полисорбата 80 и воды QS, или имеет примерно такой состав, например, в пределах 10% от этих количеств, в пределах 5% от этих количеств, в пределах 1% от этих количеств, в пределах 0,5% от этих количеств или в пределах 0,1% от этих количеств. Другая иллюстративная композиция объемом мл состоит из 100 мг полипептидов легкой и тяжелой цепей под SEQ ID NO: 221 и SEQ ID NO: 566 соответственно, приблизительно 3,1 мг L-гистидина, приблизительно 40,5 мг сорбита и приблизительно 0,15 мг полисорбата 80 и воды QS, или имеет примерно такой состав, например, в пределах 10% от этих количеств, в пределах 5% от этих количеств, в пределах 1% от этих количеств, в пределах 0,5% от этих количеств или в пределах 0,1% от этих количеств. Композиция может подходить для внутривенного или подкожного введения, предпочтительно для внутривенного введения. Например, композиция может подходить для смешивания с раствором для внутривенного введения (таким как 0,9% раствор хлорида натрия) при количестве антитела, составляющем от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг, которое добавлено к 100 мл раствора для внутривенного введения. Предпочтительно композиция может быть стабильной при хранении в течение по меньшей мере 1, 3, 6, 12, 18 или 24 месяцев, например, агрегаты образуют не более 5% или не более 10% антитела или фрагмента после хранение при комнатной температуре или при охлаждении до 4°С в течение указанного времени, или в испытании на ускоренное старение, которое имитирует хранение в течение данного времени.

[0292] В случае каждого из перечисленных вариантов осуществления соединения можно вводить в различных лекарственных формах. Предусмотрены любые биологически приемлемые лекарственные формы, известные средним специалистам в данной области, и их комбинации. Примеры таких лекарственных форм включают без ограничения восстанавливаемые порошки, эликсиры, жидкости, растворы, суспензии, эмульсии, порошки, гранулы, частицы, микрочастицы, диспергируемые гранулы, облатки, средства для ингаляции, средства для ингаляции аэрозолей, пластыри, средства для ингаляции частиц, имплантаты, имплантаты-депо, инъекционные растворы (в том числе для подкожных, внутримышечных, внутривенных и внутрикожных, предпочтительно внутривенных инъекций), инфузионные растворы и их комбинации.

[0293] Приведенное выше описание различных проиллюстрированных вариантов осуществления настоящего изобретения не предназначено для того, чтобы быть исчерпывающим или ограничивать настоящее изобретение точной раскрытой формой. Хотя конкретные варианты осуществления и примеры настоящего изобретения описаны в данном документе в иллюстративных целях, различные эквивалентные модификации возможны в пределах объема настоящего изобретения, как это будет понятно специалистам в соответствующей области техники. Идеи настоящего изобретения, представленные в данном документе, могут применяться для других целей, отличных от примеров, описанных выше.

[0294] Эти и другие изменения могут быть внесены в настоящее изобретение с учетом приведенного выше подробного описания. В целом, в нижеследующей формуле изобретения используемые термины не следует толковать как ограничивающие настоящее изобретение конкретными вариантами осуществления, раскрытыми в описании и формуле изобретения. Соответственно, настоящее изобретение не ограничено настоящим раскрытием, а вместо этого объем настоящего изобретения должен полностью определяться нижеследующей формулой изобретения.

[0295] Настоящее изобретение может быть реализовано на практике способами, отличными от тех, которые конкретно описаны в предшествующем описании и примерах. Многочисленные модификации и вариации настоящего изобретения возможны с учетом вышеизложенных идей и, следовательно, находятся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.

[0296] Определенные полинуклеотиды и полипептиды антител к CGRP раскрыты в перечне последовательностей, сопровождающем данную документацию заявки на патент, и раскрытие указанного перечня последовательностей включено в данный документ посредством ссылки во всей его полноте.

[0297] Полное раскрытие каждого цитируемого документа (включая патенты, заявки на патент, журнальные статьи, рефераты, руководства, книги или другие раскрытия) в разделах "Предпосылки изобретения", "Подробное описание изобретения" и "Примеры" включено в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.

[0298] Нижеследующие примеры представлены для того, чтобы предоставить средним специалистам в данной области техники полное раскрытие и описание того, как создать и применять предмет настоящего изобретения, и не предназначены для ограничения объема того, что считается настоящим изобретением. Были предприняты действия для обеспечения точности используемых чисел (например, количества, температуры, концентрации и т.д.), но следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, то части являются частями по весу, молекулярная масса является средней молекулярной массой, температура представлена в градусах Цельсия; а давление является атмосферным или близким к атмосферному.

[0299] ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0300] Дополнительные иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения представлены ниже.

[0301] S1. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R для изготовления средства для лечения или предупреждения головной боли при чрезмерном применении лекарственных препаратов.

[0302] S2. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R для изготовления средства для лечения или предупреждения головной боли, возможно вызванной чрезмерным применением лекарственных препаратов.

[0303] S3. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP предусматривает любое из Ab1-Ab14 или его фрагмент.

[0304] S4. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP предусматривает Ab6 или его фрагмент.

[0305] S5. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности определяющих комплементарность областей (CDR) 1, 2 и 3 легкой цепи под SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 и SEQ ID NO: 228 соответственно.

[0306] S6. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 и SEQ ID NO: 238 соответственно.

[0307] S7. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи под SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 и SEQ ID NO: 208 соответственно.

[0308] S8. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 и SEQ ID NO: 218 соответственно.

[0309] S9. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи под SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 и SEQ ID NO: 228 соответственно и полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи под SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 и SEQ ID NO: 208 соответственно.

[0310] S10. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 и SEQ ID NO: 238 соответственно, и полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 и SEQ ID NO: 218 соответственно.

[0311] S11. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222.

[0312] S12. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 232.

[0313] S13. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202.

[0314] S14. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 212.

[0315] S15. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222, и полипептид вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202.

[0316] S16. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 232, и полипептид вариабельной области тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 212.

[0317] S17. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи под SEQ ID NO: 221.

[0318] S18. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 231.

[0319] S19. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566.

[0320] S20. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 211 или SEQ ID NO: 567.

[0321] S21. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи под SEQ ID NO: 221 и полипептид тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566.

[0322] S22. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 231 и полипептид тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 211 или SEQ ID NO: 567.

[0323] S23. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP экспрессируются или получены путем экспрессии в Pichia pastoris.

[0324] S24. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP экспрессируются или получены путем экспрессии в клетках СНО.

[0325] S25. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где вводимое количество указанного антитела к CGRP составляет от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг, или приблизительно 100 мг, или приблизительно 300 мг.

[0326] S26. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где вводимое количество указанного антитела к CGRP составляет 100 мг.

[0327] S27. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, дополнительно включающее внутривенное введение 100 мг указанного антитела к CGRP каждые 12 недель.

[0328] S28. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S1-S26, дополнительно включающее внутривенное введение 300 мг указанного антитела к CGRP каждые 12 недель.

[0329] S29. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный пациент является пациентом с хронической мигренью или эпизодической мигренью или пациентом с кластерной головной болью с риском развития головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов.

[0330] S30. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S29, где указанный пациент принимает лекарственный препарат неотложной терапии от головной боли по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней в месяц, где необязательно указанное применение лекарственного препарата неотложной терапии определяется в течение исходного периода, составляющего по меньшей мере 28 дней.

[0331] S31. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S29, где указанный пациент принимает лекарственный препарат неотложной терапии от головной боли по меньшей мере 10 дней в месяц, где необязательно указанное применение лекарственного препарата неотложной терапии определяется в течение исходного периода, составляющего по меньшей мере 28 дней.

[0332] S32. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S30-S31, где указанный лекарственный препарат неотложной терапии предусматривает применение алкалоидов спорыньи, триптанов, неопиоидных анальгетиков, ацетаминофена, аспирина, NSAID, неопиоидных анальгетиков, комбинированных анальгетиков или опиоидов.

[0333] S33. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов включает (а) головную боль, возникающую у указанного пациента на протяжении 15 или более дней в месяц, где у указанного пациента уже имеется расстройство, сопровождающееся головной болью; и (b) избыточное применение указанным пациентом в течение более 3 месяцев одного или нескольких лекарственных средств, принимаемых для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли.

[0334] S34. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где до указанного введения у пациента наблюдается от приблизительно 15 до приблизительно 22 дней с мигренью в месяц.

[0335] S35. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где до указанного введения у пациента наблюдается от приблизительно 15 до приблизительно 27 дней с головной болью в месяц.

[0336] S36. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где до указанного введения у пациента наблюдается от приблизительно 17 до приблизительно 24 дней с головной болью в месяц.

[0337] S37. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где до указанного введения у пациента наблюдается от приблизительно 15 до приблизительно 19 дней с мигренью в месяц, или приблизительно 20 или приблизительно 21 день с головной болью в месяц, или приблизительно 16 дней с мигренью в месяц.

[0338] S38. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента мигрень была диагностирована за по меньшей мере 10 лет до указанного введения.

[0339] S39. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента мигрень была диагностирована за по меньшей мере 15 лет до указанного введения.

[0340] S40. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента мигрень была диагностирована за по меньшей мере 18 или по меньшей мере 19 лет до указанного введения.

[0341] S41. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью на по меньшей мере 50% за период один месяц после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0342] S42. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью на по меньшей мере 75% за период один месяц после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0343] S43. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью на 100% за период один месяц после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0344] S44. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью, на по меньшей мере 50% за период 12 недель после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0345] S45. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью, на по меньшей мере 75% за период 12 недель после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0346] S46. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью на 100% за период 12 недель после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0347] S47. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, дополнительно включающее введение второй дозы указанного антитела к CGRP указанному пациенту через приблизительно 12 недель или через приблизительно 3 месяца после указанного введения.

[0348] S48. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное введение включает введение приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг или приблизительно 300 мг указанного антитела к CGRP.

[0349] S49. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела являются агликозилированными или, если они являются гликозилированными, содержат только остатки маннозы.

[0350] S50. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP состоит из полипептида легкой цепи под SEQ ID NO: 221 и полипептида тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566.

[0351] S51. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP состоит из полипептида легкой цепи, кодируемого SEQ ID NO: 231 и полипептида тяжелой цепи, кодируемого SEQ ID NO: 211 или SEQ ID NO: 567.

[0352] S52. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов включает (а) головную боль, возникающую у указанного пациента на протяжении 15 или более дней в месяц, где у указанного пациента уже имеется расстройство, сопровождающееся головной болью; и (b) избыточное применение указанным пациентом в течение более 3 месяцев одного или нескольких лекарственных средств, принимаемых для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли.

[0353] S53. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное избыточное применение лекарственных препаратов включает применение эрготамина на протяжении 10 или более дней в месяц, применение триптана на протяжении 10 или более дней в месяц, применение одного или нескольких неопиоидных анальгетиков (таких как парацетамол (ацетаминофен), ацетилсалициловая кислота (аспирин), другой NSAID или другой неопиоидный анальгетик) на протяжении 15 или более дней в месяц, применение одного или нескольких комбинированных анальгетиков (как дополнительно описано ниже) на протяжении 10 или более дней в месяц, применение одного или нескольких опиоидов на протяжении 10 или более дней в месяц или применение комбинации двух или более классов лекарственных средств (как дополнительно описано ниже) на протяжении 10 или более дней в месяц, где указанное применение триптана необязательно включает применение одного или нескольких из суматриптана, золмитриптана, наратриптана, ризатриптана, элетриптана, алмотриптана и фроватриптана, и/или где указанное применение опиоидов необязательно включает применение одного или нескольких из оксикодона, трамадола, буторфанола, морфина, кодеина и гидрокодона.

[0354] S54. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных средств включает головную боль при избыточном применении эрготамина, головную боль при избыточном применении триптана, головную боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков, головную боль при избыточном применении опиоидов, головную боль при избыточном применении комбинированных анальгетиков, головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с несколькими классами лекарственных средств, которые по отдельности не применяются избыточно, головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с неуточненным или непроверенным избыточным применением нескольких классов лекарственных средств, или головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с другим лекарственным препаратом, где указанное применение триптана необязательно включает применение одного или нескольких из суматриптана, золмитриптана, наратриптана, ризатриптана, элетриптана, алмотриптана и фроватриптана, и/или где указанное применение опиоидов необязательно включает применение одного или нескольких из оксикодона, трамадола, буторфанола, морфина, кодеина и гидрокодона.

[0355] S55. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков предусматривает головную боль при избыточном применении парацетамола (ацетаминофена), головную боль при избыточном применении нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), такую как головная боль при избыточном применении ацетилсалициловой кислоты (аспирина), или головную боль при избыточном применении других неопиоидных анальгетиков.

[0356] S56. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении эрготамина включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение эрготамина на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0357] S57. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении триптана включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких триптанов на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев, где указанное применение триптана необязательно включает применение одного или нескольких из суматриптана, золмитриптана, наратриптана, ризатриптана, элетриптана, алмотриптана и фроватриптана.

[0358] S58. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких неопиоидных анальгетиков (таких как парацетамол (ацетаминофен), ацетилсалициловая кислота (аспирин), другой NSAID или другой неопиоидный анальгетик) на протяжении 15 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0359] S59. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении комбинированных анальгетиков включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких комбинированных анальгетиков на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев, где указанные комбинированные анальгетики включают лекарственные средства двух или более классов, каждое из которых обладает анальгетическим действием (например, парацетамол и кодеин) или действует в качестве вспомогательных средств (например, кофеин), где необязательно указанные комбинированные анальгетики объединяют неопиоидный анальгетик с включением по меньшей мере одного опиоида (такого как трамадол, буторфанол, морфин, кодеин, гидрокодон или любой их комбинации), барбитурата, такого как буталбитал, и/или кофеина.

[0360] S60. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении опиоидных анальгетиков включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких опиоидов (таких как оксикодон, трамадол, буторфанол, морфин, кодеин, гидрокодон или любой их комбинации) на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0361] S61. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанная с несколькими классами лекарственных средств, которые по отдельности не применяются избыточно, включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение любой комбинации эрготамина, триптанов (таких как суматриптан, золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, элетриптан, алмотриптан, фроватриптан или любой их комбинации), неопиоидных анальгетиков и/или опиоидов (таких как оксикодон, трамадол, буторфанол, морфин, кодеин, гидрокодон или любой их комбинации) в общей сложности по меньшей мере 10 дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0362] S62. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанная с неуточненным или непроверенным избыточным применением нескольких классов лекарственных средств, включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение любой комбинации эрготамина, триптанов (таких как суматриптан, золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, элетриптан, алмотриптан, фроватриптан или любой их комбинации), неопиоидных анальгетиков и/или опиоидов (таких как оксикодон, трамадол, буторфанол, морфин, кодеин, гидрокодон или любой их комбинации) по меньшей мере 10 дней в месяц в течение более 3 месяцев, при этом наименование, количество и/или характер применения или избыточного применения этих классов лекарственных средств надежно не установлены.

[0363] S63. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанная с другим лекарственным препаратом, включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких лекарственных препаратов, отличных от описанных выше, принимаемых для неотложного или симптоматического лечения головной боли, по меньшей мере 10 дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0364] S64. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента ранее была первичная головная боль до развития указанной головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов.

[0365] S65. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где определяются дни с головной болью и/или дни применения лекарственных препаратов с помощью сообщения пациента или родственника, дневника, медицинских записей, истории покупок лекарственных препаратов, выполнения рецептов, биомаркеров применения лекарственных препаратов, случаев токсичности при приеме лекарственных препаратов, случаев передозировки лекарственных препаратов и/или других показателей приема лекарственных препаратов пациентом.

[0366] S66. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов диагностируется в соответствии с третьим изданием Международной классификации расстройств, сопровождающихся головной болью, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов необязательно включает головную боль при избыточном применении эрготамина, головную боль при избыточном применении триптана, головную боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков, головную боль при избыточном применении опиоидов, головную боль при избыточном применении комбинированных анальгетиков, головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с несколькими классами лекарственных средств, которые по отдельности не применяются избыточно, головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с неуточненным или непроверенным избыточным применением нескольких классов лекарственных средств, или головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с другим лекарственным препаратом.

[0367] S67. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP входят в состав, содержащий гистидин (L-гистидин), сорбит, полисорбат 80 и воду или состоящий из них.

[0368] S68. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S67, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах 10% от указанных значений и характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах +/- 10% от указанного значения.

[0369] S69. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S67, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 5% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах +/- 5% от указанного значения.

[0370] S70. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S67, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 1% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 1% от указанного значения.

[0371] S71. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S67, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 0,5% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 0,5% от указанного значения.

[0372] S72. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S67, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 0,1% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 0,1% от указанного значения.

[0373] S73. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP или состоящая из них, в составе, содержащем гистидин (L-гистидин), сорбит, полисорбат 80 и воду или состоящем из них.

[0374] S74. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления S73, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах 10% от указанных значений и характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах +/- 10% от указанного значения в водном растворе.

[0375] S75. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления S73, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 5% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 5% от указанного значения в водном растворе.

[0376] S76. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления S73, на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 1% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 1% от указанного значения.

[0377] S77. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления S73, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 0,5% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 0,5% от указанного значения.

[0378] S78. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления S73, на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 0,1% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 0,1% от указанного значения.

[0379] S79. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления S73-S79, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи под SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 и SEQ ID NO: 228 соответственно и полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи под SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 и SEQ ID NO: 208 соответственно.

[0380] S80. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления S73-S79, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 и SEQ ID NO: 238 соответственно, и полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 и SEQ ID NO: 218 соответственно.

[0381] S81. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления S73-S79, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222, и полипептид вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202.

[0382] S82. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления S73-S79, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 232, и полипептид вариабельной области тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 212.

[0383] S83. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления S73-S79, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи под SEQ ID NO: 221 и полипептид тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566.

[0384] S84. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления S73-S79, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 231 и полипептид тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 211 или SEQ ID NO: 567.

[0385] S85. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления S73-S84, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP экспрессируются или получены путем экспрессии в Pichia pastoris.

[0386] S86. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления S73-S84, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP экспрессируются или получены путем экспрессии в клетках СНО.

[0387] S87. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP или фрагмента антитела к CGRP и/или применение по меньшей мере одного антитела к CGRP-R или фрагмента антитела к CGRP-R для изготовления средства для лечения или предупреждения мигрени, дополнительно включающее применение по меньшей мере одного дополнительного лекарственного препарата, принимаемого для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли, выбранного из группы, включающей алкалоиды спорыньи, триптаны, неопиоидные анальгетики, ацетаминофен, аспирин, NSAID, неопиоидные анальгетики, комбинированные анальгетики или опиоиды.

[0388] S88. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S87, где комбинированное введение (i) и (ii) уменьшает симптомы, тяжесть и/или количество случаев головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов у пациента.

[0389] S89. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S87 или S88, где указанный лекарственный препарат, принимаемый для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли, содержит алкалоид спорыньи.

[0390] S90. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S89, где указанный алкалоид спорыньи выбран из эрготамина, ницерголина, метисергида, дигидроэрготамина и их комбинаций.

[0391] S91. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S87 или S88, где указанный лекарственный препарат, принимаемый для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли, содержит триптан.

[0392] S92. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S91, где указанный триптан выбран из суматриптана, золмитриптана, наратриптана, ризатриптана, элетриптана, алмотриптана, фроватриптана и их комбинаций.

[0393] S93. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S87 или S88, где указанный лекарственный препарат, принимаемый для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли, содержит неопиоидный анальгетик.

[0394] S94. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S93, где указанный неопиоидный анальгетик предусматривает парацетамол (ацетаминофен) или аспирин.

[0395] S95. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S87 или S88, где указанный лекарственный препарат, принимаемый для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли, содержит NSAID.

[0396] S96. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S95, где указанный NSAID выбран из салицилатов, производных пропионовой кислоты, производных эноловой кислоты, производных антраниловой кислоты (фенаматы), селективных ингибиторов СОХ-2 (коксибы), сульфонанилидов и их комбинаций.

[0397] S97. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S95, где указанный NSAID выбран из салицилатов, таких как аспирин (ацетилсалициловая кислота), дифлунисал (долобид), салициловая кислота и ее соли и сальсалат (дисальцид); производных пропионовой кислоты, таких как ибупрофен, дексибупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, декскетопрофен, флурбипрофен, оксапрозин и локсопрофен; производных уксусной кислоты, таких как индометацин, толметин, сулиндак, этодолак, кеторолак, диклофенак, ацеклофенак и набуметон, производных эноловой кислоты (оксикам), таких как пироксикам, мелоксикам, теноксикам, дроксикам, лорноксикам, изоксикам и фенилбутазон ("бут"), производных антраниловой кислоты (фенаматы), таких как мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, флуфенамовая кислота и толфенамовая кислота; селективных ингибиторов СОХ-2 (коксибы), таких как целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, люмиракоксиб, эторикоксиб и фирококсиб; сульфонанилидов, таких как нимесулид; клониксин, ликофелон, Н-гарпагид или дьявольский коготь и их комбинаций.

[0398] S98. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S87 или S88, где указанный лекарственный препарат, принимаемый для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли, содержит неопиоидный анальгетик.

[0399] S99. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S87 или S88, где указанный лекарственный препарат, принимаемый для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли, содержит комбинированный анальгетик.

[0400] S100. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S99, где указанные комбинированные анальгетики предусматривают комбинированный неопиоидный анальгетик с по меньшей мере одним опиоидом или барбитуратом, таким как буталбитал и/или кофеин, или предусматривают комбинацию ацетаминофена, аспирина и кофеина, например, EXCEDRIN® или EXCEDRIN MIGRAINE®, или предусматривают комбинированный анальгетик, предусматривающий анальгетик в комбинации с по меньшей мере одним отличным от анальгетика препаратом, например, сосудосуживающим лекарственным средством, таким как псевдоэфедрин, или антигистаминным лекарственным средством.

[0401] S101. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S87 или S88, где указанный лекарственный препарат, принимаемый для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли, содержит опиоид.

[0402] S102. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S101, где указанный опиоид выбран из оксикодона, трамадола, буторфанола, морфина, кодеина, гидрокодона, тебаина, орипавина, смешанных алкалоидов опия, таких как папаверетум, диацетилморфин, никоморфин, дипропаноилморфин, диацетилдигидро морфин, ацетилпропионилморфин, дезоморфин, метилдезорфин, дибензоилморфин, этилморфин, гетерокодеин, бупренорфин, эторфин, гидроморфон, оксиморфон, фентанил, альфаметилфентанил, альфентанил, суфентанил, ремифентанил, карфентанил, омефентанил, петидин (меперидин), кетобемидон, МРРР, аллилпродин, продин, РЕРАР, промедол, дифенилпропиламин, пропоксифен, декстропропоксифен, декстроморамид, безитрамид, пиритрамид и их комбинаций.

[0403] S103. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S102, где указанное антитело к CGRP предусматривает любое из Ab1-Ab14 или его фрагмент.

[0404] S104. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S103, где указанное антитело к CGRP предусматривает Ab6 или его фрагмент.

[0405] S105. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S104, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности определяющих комплементарность областей (CDR) 1, 2 и 3 легкой цепи под SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 и SEQ ID NO: 228 соответственно.

[0406] S106. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S105, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 и SEQ ID NO: 238 соответственно.

[0407] S107. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S106, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи под SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 и SEQ ID NO: 208 соответственно.

[0408] S108. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S107, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 и SEQ ID NO: 218 соответственно.

[0409] S109. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S108, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи под SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 и SEQ ID NO: 228 соответственно и полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи под SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 и SEQ ID NO: 208 соответственно.

[0410] S110. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S109, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 и SEQ ID NO: 238 соответственно, и полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 и SEQ ID NO: 218 соответственно.

[0411] S111. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S110, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222.

[0412] S112. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S111, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 232.

[0413] S113. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S112, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202.

[0414] S114. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S113, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 212.

[0415] S115. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S114, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222, и полипептид вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202.

[0416] S116. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S115, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 232, и полипептид вариабельной области тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 212.

[0417] S117. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S116, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи под SEQ ID NO: 221.

[0418] S118. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S117, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 231.

[0419] S119. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S118, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566.

[0420] S120. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S119, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 211 или SEQ ID NO: 567.

[0421] S121. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S120, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи под SEQ ID NO: 221 и полипептид тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566.

[0422] S122. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S121, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 231 и полипептид тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 211 или SEQ ID NO: 567.

[0423] S123. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S122, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP экспрессируются или получены путем экспрессии в Pichia pastoris.

[0424] S124. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S123, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP экспрессируются или получены путем экспрессии в клетках СНО.

[0425] S125. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S124, где вводимое количество указанного антитела к CGRP составляет от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг, или приблизительно 100 мг, или приблизительно 300 мг.

[0426] S126. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S125, где вводимое количество указанного антитела к CGRP составляет 100 мг.

[0427] S127. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S126, дополнительно включающее внутривенное введение 100 мг указанного антитела к CGRP каждые 12 недель.

[0428] S128. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S127, дополнительно включающее внутривенное введение 300 мг указанного антитела к CGRP каждые 12 недель.

[0429] S129. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S128, где указанный пациент является пациентом с хронической мигренью или эпизодической мигренью или пациентом с кластерной головной болью с риском развития головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов.

[0430] S130. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S129, где указанный пациент принимает лекарственный препарат неотложной терапии от головной боли по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней в месяц, где необязательно указанное применение лекарственного препарата неотложной терапии определяется в течение исходного периода, составляющего по меньшей мере 28 дней.

[0431] S131. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S130, где указанный пациент принимает лекарственный препарат неотложной терапии от головной боли по меньшей мере 10 дней в месяц, где необязательно указанное применение лекарственного препарата неотложной терапии определяется в течение исходного периода, составляющего по меньшей мере 28 дней.

[0432] S132. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S131, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов включает (а) головную боль, возникающую у указанного пациента на протяжении 15 или более дней в месяц, где у указанного пациента уже имеется расстройство, сопровождающееся головной болью; и (b) избыточное применение указанным пациентом в течение более 3 месяцев одного или нескольких лекарственных средств, принимаемых для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли.

[0433] S133. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S132, где до указанного введения у пациента наблюдается от приблизительно 15 до приблизительно 22 дней с мигренью в месяц.

[0434] S134. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S133, где до указанного введения у пациента наблюдается от приблизительно 15 до приблизительно 27 дней с головной болью в месяц.

[0435] S135. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S134, где до указанного введения у пациента наблюдается от приблизительно 17 до приблизительно 24 дней с головной болью в месяц.

[0436] S136. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S135, где до указанного введения у пациента наблюдается от приблизительно 15 до приблизительно 19 дней с мигренью в месяц, или приблизительно 20 или приблизительно 21 день с головной болью в месяц, или приблизительно 16 дней с мигренью в месяц.

[0437] S137. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S136, где у указанного пациента мигрень была диагностирована за по меньшей мере 10 лет до указанного введения.

[0438] S138. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S137, где у указанного пациента мигрень была диагностирована за по меньшей мере 15 лет до указанного введения.

[0439] S139. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S138, где у указанного пациента мигрень была диагностирована за по меньшей мере 18 или по меньшей мере 19 лет до указанного введения.

[0440] S140. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S139, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью, на по меньшей мере 50% за период один месяц после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0441] S141. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S140, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью, на по меньшей мере 75% за период один месяц после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0442] S142. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S141, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью на 100% за период один месяц после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения

0443] S143. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S142, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью, на по меньшей мере 50% за период 12 недель после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0444] S144. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S143, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью, на по меньшей мере 75% за период 12 недель после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0445] S145. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S144, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью на 100% за период 12 недель после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0446] S146. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S145, дополнительно включающее введение второй дозы указанного антитела к CGRP указанному пациенту через приблизительно 12 недель или через приблизительно 3 месяца после указанного введения.

[0447] S147. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S146, где указанное введение включает введение приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг или приблизительно 300 мг указанного антитела к CGRP.

[0448] S148. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S147, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела являются агликозилированными или, если они являются гликозилированными, содержат только остатки маннозы.

[0449] S149. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S148, где указанное антитело к CGRP состоит из полипептида легкой цепи под SEQ ID NO: 221 и полипептида тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566.

[0450] S150. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S149, где указанное антитело к CGRP состоит из полипептида легкой цепи, кодируемого SEQ ID NO: 231 и полипептида тяжелой цепи, кодируемого SEQ ID NO: 211 или SEQ ID NO: 567.

[0451] S151. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S150, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов включает (а) головную боль, возникающую у указанного пациента на протяжении 15 или более дней в месяц, где у указанного пациента уже имеется расстройство, сопровождающееся головной болью; и (b) избыточное применение указанным пациентом в течение более 3 месяцев одного или нескольких лекарственных средств.

[0452] S152. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S151, где указанное избыточное применение лекарственных препаратов включает применение эрготамина на протяжении 10 или более дней в месяц, применение триптана на протяжении 10 или более дней в месяц, применение одного или нескольких неопиоидных анальгетиков (таких как парацетамол (ацетаминофен), ацетилсалициловая кислота (аспирин), другой NSAID или другой неопиоидный анальгетик) на протяжении 15 или более дней в месяц, применение одного или нескольких комбинированных анальгетиков (как дополнительно описано ниже) на протяжении 10 или более дней в месяц, применение одного или нескольких опиоидов на протяжении 10 или более дней в месяц или применение комбинации двух или более классов лекарственных средств (как дополнительно описано ниже) на протяжении 10 или более дней в месяц, где указанное применение триптана необязательно включает применение одного или нескольких из суматриптана, золмитриптана, наратриптана, ризатриптана, элетриптана, алмотриптана и фроватриптана, и/или где указанное применение опиоидов необязательно включает применение одного или нескольких из оксикодона, трамадола, буторфанола, морфина, кодеина и гидрокодона.

[0453] S153. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S152, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных средств, включает головную боль при избыточном применении эрготамина, головную боль при избыточном применении триптана, головную боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков, головную боль при избыточном применении опиоидов, головную боль при избыточном применении комбинированных анальгетиков, головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с несколькими классами лекарственных средств, которые по отдельности не применяются избыточно, головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с неуточненным или непроверенным избыточным применением нескольких классов лекарственных средств, или головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с другим лекарственным препаратом, где указанное применение триптана необязательно включает применение одного или нескольких из суматриптана, золмитриптана, наратриптана, ризатриптана, элетриптана, алмотриптана и фроватриптана, и/или где указанное применение опиоидов необязательно включает применение одного или нескольких из оксикодона, трамадола, буторфанола, морфина, кодеина и гидрокодона.

[0454] S154. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S153, где указанная головная боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков предусматривает головную боль при избыточном применении парацетамола (ацетаминофена), головную боль при избыточном применении нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), такую как головная боль при избыточном применении ацетилсалициловой кислоты (аспирина), или головную боль при избыточном применении других неопиоидных анальгетиков.

[0455] S155. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S154, где указанная головная боль при избыточном применении эрготамина включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение эрготамина на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0456] S156. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S155, где указанная головная боль при избыточном применении триптана включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких триптанов на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев, где указанное применение триптана необязательно включает применение одного или нескольких из суматриптана, золмитриптана, наратриптана, ризатриптана, элетриптана, алмотриптана и фроватриптана.

[0457] S157. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S156, где указанная головная боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких неопиоидных анальгетиков (таких как парацетамол (ацетаминофен), ацетилсалициловая кислота (аспирин), другой NSAID или другой неопиоидный анальгетик) на протяжении 15 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0458] S158. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S157, где указанная головная боль при избыточном применении комбинированных анальгетиков включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких комбинированных анальгетиков на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев, где указанные комбинированные анальгетики включают средства двух или более классов, каждое из которых обладает анальгетическим действием (например, парацетамол и кодеин) или действует в качестве вспомогательных средств (например, кофеин), где необязательно указанные комбинированные анальгетики объединяют неопиоидный анальгетик с включением по меньшей мере одного опиоида (такого как трамадол, буторфанол, морфин, кодеин, гидрокодон или любой их комбинации), барбитурата, такого как буталбитал, и/или кофеина.

[0459] S159. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S158, где указанная головная боль при избыточном применении опиоидных анальгетиков включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких опиоидов (таких как оксикодон, трамадол, буторфанол, морфин, кодеин, гидрокодон или любой их комбинации) на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0460] S160. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S159, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанная с несколькими классами лекарственных средств, которые по отдельности не применяются избыточно, включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение любой комбинации эрготамина, триптанов (таких как суматриптан, золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, элетриптан, алмотриптан, фроватриптан или любой их комбинации), неопиоидных анальгетиков и/или опиоидов (таких как оксикодон, трамадол, буторфанол, морфин, кодеин, гидрокодон или любой их комбинации) в общей сложности по меньшей мере 10 дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0461] S161. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S160, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанная с неуточненным или непроверенным избыточным применением нескольких классов лекарственных средств, включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение любой комбинации эрготамина, триптанов (таких как суматриптан, золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, элетриптан, алмотриптан, фроватриптан или любой их комбинации), неопиоидных анальгетиков и/или опиоидов (таких как оксикодон, трамадол, буторфанол, морфин, кодеин, гидрокодон или любой их комбинации) по меньшей мере 10 дней в месяц в течение более 3 месяцев, при этом наименование, количество и/или характер применения или избыточного применения этих классов лекарственных средств надежно не установлены.

[0462] S162. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S161, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанная с другим лекарственным препаратом, включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких лекарственных препаратов, отличных от описанных выше, принимаемых для неотложного или симптоматического лечения головной боли, по меньшей мере 10 дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0463] S163. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S162, где у указанного пациента ранее была первичная головная боль до развития указанной головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов.

[0464] S164. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S163, где определяются дни с головной болью и/или дни применения лекарственных препаратов с помощью сообщения пациента или родственника, дневника, медицинских записей, истории покупок лекарственных препаратов, выполнения рецептов, биомаркеров применения лекарственных препаратов, случаев токсичности при приеме лекарственных препаратов, случаев передозировки лекарственных препаратов и/или других показателей приема лекарственных препаратов пациентом.

[0465] S165. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S164, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов диагностируется в соответствии с третьим изданием Международной классификации расстройств, сопровождающихся головной болью, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, необязательно включает головную боль при избыточном применении эрготамина, головную боль при избыточном применении триптана, головную боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков, головную боль при избыточном применении опиоидов, головную боль при избыточном применении комбинированных анальгетиков, головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с несколькими классами лекарственных средств, которые по отдельности не применяются избыточно, головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с неуточненным или непроверенным избыточным применением нескольких классов лекарственных средств, или головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с другим лекарственным препаратом.

[0466] S166. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R по любому из вариантов осуществления S87-S165, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP входят в состав, содержащий гистидин (L-гистидин), сорбит, полисорбат 80 и воду или состоящий из них.

[0467] S167. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S166, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах 10% от указанных значений и характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах +/- 10% от указанного значения.

[0468] S168. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S166, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 5% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах +/- 5% от указанного значения.

[0469] S169. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S166, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 1% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 1% от указанного значения.

[0470] S170. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S166, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 0,5% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 0,5% от указанного значения.

[0471] S171. Применение по меньшей мере одного антитела к CGRP, или фрагмента антитела к CGRP, или антитела к CGRP-R, или фрагмента антитела к CGRP-R в соответствии с вариантом осуществления S166, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 0,1% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 0,1% от указанного значения.

[0472] ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0473] Дальнейшие иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения представлены ниже.

[0474] E1. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в лечении или предупреждении головной боли при чрезмерном применении лекарственных препаратов.

[0475] Е2. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в лечении или предупреждении головной боли, возможно вызванной чрезмерным применением лекарственных препаратов.

[0476] Е3. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP предусматривает любое из Ab1-Ab14 или его фрагмент.

[0477] Е4. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP предусматривает Ab6 или его фрагмент.

[0478] Е5. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности определяющих комплементарность областей (CDR) 1, 2 и 3 легкой цепи под SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 и SEQ ID NO: 228 соответственно.

[0479] Е6. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 и SEQ ID NO: 238 соответственно.

[0480] E7. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи под SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 и SEQ ID NO: 208 соответственно.

[0481] E8. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 и SEQ ID NO: 218 соответственно.

[0482] E9. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи под SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 и SEQ ID NO: 228 соответственно и полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи под SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 и SEQ ID NO: 208 соответственно.

[0483] Е10. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 и SEQ ID NO: 238 соответственно, и полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 и SEQ ID NO: 218 соответственно.

[0484] E11. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222.

[0485] Е12. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 232.

[0486] Е13. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202.

[0487] Е14. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 212.

[0488] El5. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222, и полипептид вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202.

[0489] Е16. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 232, и полипептид вариабельной области тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 212.

[0490] Е17. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи под SEQ ID NO: 221.

[0491] El8. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 231.

[0492] Е19. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566.

[0493] E20. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 211 или SEQ ID NO: 567.

[0494] Е21. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи под SEQ ID NO: 221 и полипептид тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566.

[0495] E22. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 231 и полипептид тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 211 или SEQ ID NO: 567.

[0496] Е23. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP экспрессируются или получены путем экспрессии в Pichiapastoris.

[0497] Е24. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP экспрессируются или получены путем экспрессии в клетках СНО.

[0498] Е25. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где вводимое количество указанного антитела к CGRP составляет от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг, или приблизительно 100 мг, или приблизительно 300 мг.

[0499] Е26. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где вводимое количество указанного антитела к CGRP составляет 100 мг.

[0500] Е27. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, дополнительно включающего внутривенное введение 100 мг указанного антитела к CGRP каждые 12 недель.

[0501] Е28. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е1-Е26, дополнительно включающего внутривенное введение 300 мг указанного антитела к CGRP каждые 12 недель.

[0502] Е29. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанный пациент является пациентом с хронической мигренью или эпизодической мигренью или пациентом с кластерной головной болью с риском развития головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов.

[0503] Е30. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е29, где указанный пациент принимает лекарственный препарат неотложной терапии от головной боли по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней в месяц, где необязательно указанное применение лекарственного препарата неотложной терапии определяется в течение исходного периода, составляющего по меньшей мере 28 дней.

[0504] Е31. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е29, где указанный пациент принимает лекарственный препарат неотложной терапии от головной боли по меньшей мере 10 дней в месяц, где необязательно указанное применение лекарственного препарата неотложной терапии определяется в течение исходного периода, составляющего по меньшей мере 28 дней.

[0505] Е32. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым вариантом осуществления Е30-Е31, где указанный лекарственный препарат неотложной терапии предусматривает применение алкалоидов спорыньи, триптанов, неопиоидных анальгетиков, ацетаминофена, аспирина, NSAID, неопиоидных анальгетиков, комбинированных анальгетиков или опиоидов.

[0506] Е33. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов включает (а) головную боль, возникающую у указанного пациента на протяжении 15 или более дней в месяц, где у указанного пациента уже имеется расстройство, сопровождающееся головной болью; и (b) избыточное применение указанным пациентом в течение более 3 месяцев одного или нескольких лекарственных средств, принимаемых для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли.

[0507] Е34. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где до указанного введения у пациента наблюдается от приблизительно 15 до приблизительно 22 дней с мигренью в месяц.

[0508] Е35. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где до указанного введения у пациента наблюдается от приблизительно 15 до приблизительно 27 дней с головной болью в месяц.

[0509] Е36. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где до указанного введения у пациента наблюдается от приблизительно 17 до приблизительно 24 дней с головной болью в месяц.

[0510] Е37. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где до указанного введения у пациента наблюдается от приблизительно 15 до приблизительно 19 дней с мигренью в месяц, или приблизительно 20 или приблизительно 21 день с головной болью в месяц, или приблизительно 16 дней с мигренью в месяц.

[0511] Е38. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента мигрень была диагностирована за по меньшей мере 10 лет до указанного введения.

[0512] Е39. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента мигрень была диагностирована за по меньшей мере 15 лет до указанного введения.

[0513] Е40. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента мигрень была диагностирована за по меньшей мере 18 или по меньшей мере 19 лет до указанного введения.

[0514] Е41. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью на по меньшей мере 50% за период один месяц после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0515] Е42. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью на по меньшей мере 75% за период один месяц после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0516] Е43. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью на 100% за период один месяц после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0517] Е44. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью на по меньшей мере 50% за период 12 недель после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0518] Е45. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью на по меньшей мере 75% за период 12 недель после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0519] Е46. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью на 100% за период 12 недель после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0520] Е47. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, дополнительно включающего введение второй дозы указанного антитела к CGRP указанному пациенту через приблизительно 12 недель или через приблизительно 3 месяца после указанного введения.

[0521] Е48. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное введение включает введение приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг или приблизительно 300 мг указанного антитела к CGRP.

[0522] Е49. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела являются агликозилированными или, если они являются гликозилированными, содержат только остатки маннозы.

[0523] Е50. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP состоит из полипептида легкой цепи под SEQ ID NO: 221 и полипептида тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566.

[0524] Е51. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP состоит из полипептида легкой цепи, кодируемого SEQ ID NO: 231 и полипептида тяжелой цепи, кодируемого SEQ ID NO: 211 или SEQ ID NO: 567.

[0525] Е52. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов включает (а) головную боль, возникающую у указанного пациента на протяжении 15 или более дней в месяц, где у указанного пациента уже имеется расстройство, сопровождающееся головной болью; и (b) избыточное применение указанным пациентом в течение более 3 месяцев одного или нескольких лекарственных средств, принимаемых для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли.

[0526] Е53. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное избыточное применение лекарственных препаратов включает применение эрготамина на протяжении 10 или более дней в месяц, применение триптана на протяжении 10 или более дней в месяц, применение одного или нескольких неопиоидных анальгетиков (таких как парацетамол (ацетаминофен), ацетилсалициловая кислота (аспирин), другой NSAID или другой неопиоидный анальгетик) на протяжении 15 или более дней в месяц, применение одного или нескольких комбинированных анальгетиков (как дополнительно описано ниже) на протяжении 10 или более дней в месяц, применение одного или нескольких опиоидов на протяжении 10 или более дней в месяц или применение комбинации двух или более классов лекарственных средств (как дополнительно описано ниже) на протяжении 10 или более дней в месяц, где указанное применение триптана необязательно включает применение одного или нескольких из суматриптана, золмитриптана, наратриптана, ризатриптана, элетриптана, алмотриптана и фроватриптана, и/или где указанное применение опиоидов необязательно включает применение одного или нескольких из оксикодона, трамадола, буторфанола, морфина, кодеина и гидрокодона.

[0527] Е54. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных средств, включает головную боль при избыточном применении эрготамина, головную боль при избыточном применении триптана, головную боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков, головную боль при избыточном применении опиоидов, головную боль при избыточном применении комбинированных анальгетиков, головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с несколькими классами лекарственных средств, которые по отдельности не применяются избыточно, головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с неуточненным или непроверенным избыточным применением нескольких классов лекарственных средств, или головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с другим лекарственным препаратом, где указанное применение триптана необязательно включает применение одного или нескольких из суматриптана, золмитриптана, наратриптана, ризатриптана, элетриптана, алмотриптана и фроватриптана, и/или где указанное применение опиоидов необязательно включает применение одного или нескольких из оксикодона, трамадола, буторфанола, морфина, кодеина и гидрокодона.

[0528] Е55. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков, предусматривает головную боль при избыточном применении парацетамола (ацетаминофена), головную боль при избыточном применении нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), такую как головная боль при избыточном применении ацетилсалициловой кислоты (аспирина), или головную боль при избыточном применении других неопиоидных анальгетиков.

[0529] Е56. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении эрготамина включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение эрготамина на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0530] Е57. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении триптана включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких триптанов на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев, где указанное применение триптана необязательно включает применение одного или нескольких из суматриптана, золмитриптана, наратриптана, ризатриптана, элетриптана, алмотриптана и фроватриптана.

[0531] Е58. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких неопиоидных анальгетиков (таких как парацетамол (ацетаминофен), ацетилсалициловая кислота (аспирин), другой NSAID или другой неопиоидный анальгетик) на протяжении 15 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0532] Е59. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении комбинированных анальгетиков включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких комбинированных анальгетиков на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев, где указанные комбинированные анальгетики включают средства двух или более классов, каждое из которых обладает анальгетическим действием (например, парацетамол и кодеин) или действует в качестве вспомогательных средств (например, кофеин), где необязательно указанные комбинированные анальгетики объединяют неопиоидный анальгетик с включением по меньшей мере одного опиоида (такого как трамадол, буторфанол, морфин, кодеин, гидрокодон или любой их комбинации), барбитурата, такого как буталбитал, и/или кофеина.

[0533] Е60. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении опиоидных анальгетиков включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких опиоидов (таких как оксикодон, трамадол, буторфанол, морфин, кодеин, гидрокодон или любой их комбинации) на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0534] Е61. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанная с несколькими классами лекарственных средств, которые по отдельности не применяются избыточно, включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение любой комбинации эрготамина, триптанов (таких как суматриптан, золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, элетриптан, алмотриптан, фроватриптан или любой их комбинации), неопиоидных анальгетиков и/или опиоидов (таких как оксикодон, трамадол, буторфанол, морфин, кодеин, гидрокодон или любой их комбинации) в общей сложности по меньшей мере 10 дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0535] Е62. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанная с неуточненным или непроверенным избыточным применением нескольких классов лекарственных средств, включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение любой комбинации эрготамина, триптанов (таких как суматриптан, золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, элетриптан, алмотриптан, фроватриптан или любой их комбинации), неопиоидных анальгетиков и/или опиоидов (таких как оксикодон, трамадол, буторфанол, морфин, кодеин, гидрокодон или любой их комбинации) по меньшей мере 10 дней в месяц в течение более 3 месяцев, при этом наименование, количество и/или характер применения или избыточного применения этих классов лекарственных средств надежно не установлены.

[0536] Е63. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанная с другим лекарственным препаратом, включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких лекарственных препаратов, отличных от описанных выше, принимаемых для неотложного или симптоматического лечения головной боли, по меньшей мере 10 дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0537] Е64. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного пациента ранее была первичная головная боль до развития указанной головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов.

[0538] Е65. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где определяются дни с головной болью и/или дни применения лекарственных препаратов с помощью сообщения пациента или родственника, дневника, медицинских записей, истории покупок лекарственных препаратов, выполнения рецептов, биомаркеров применения лекарственных препаратов, случаев токсичности при приеме лекарственных препаратов, случаев передозировки лекарственных препаратов и/или других показателей приема лекарственных препаратов пациентом.

[0539] Е66. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов диагностируется в соответствии с третьим изданием Международной классификации расстройств, сопровождающихся головной болью, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов необязательно включает головную боль при избыточном применении эрготамина, головную боль при избыточном применении триптана, головную боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков, головную боль при избыточном применении опиоидов, головную боль при избыточном применении комбинированных анальгетиков, головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с несколькими классами лекарственных средств, которые по отдельности не применяются избыточно, головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с неуточненным или непроверенным избыточным применением нескольких классов лекарственных средств, или головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с другим лекарственным препаратом.

[0540] Е67. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP входят в состав, содержащий гистидин (L-гистидин), сорбит, полисорбат 80 и воду или состоящий из них.

[0541] Е68. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е67, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах 10% от указанных значений и характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах +/- 10% от указанного значения.

[0542] Е69. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е67, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 5% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах +/- 5% от указанного значения.

[0543] Е70. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е67, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 1% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 1% от указанного значения.

[0544] Е71. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е67, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 0,5% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 0,5% от указанного значения.

[0545] Е72. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е67, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 0,1% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 0,1% от указанного значения.

[0546] Е73. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP или состоящая из них, в составе, содержащем гистидин (L-гистидин), сорбит, полисорбат 80 и воду или состоящем из них.

[0547] Е74. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Е73, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах 10% от указанных значений и характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах +/- 10% от указанного значения в водном растворе.

[0548] Е75. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления

Е73, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 5% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 5% от указанного значения в водном растворе.

[0549] Е76. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Е73, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 1% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 1% от указанного значения.

[0550] Е77. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Е73, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 0,5% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 0,5% от указанного значения.

[0551] Е78. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Е73, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 0,1% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 0,1% от указанного значения.

[0552] Е79. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления Е73-Е79, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи под SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 и SEQ ID NO: 228 соответственно и полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи под SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 и SEQ ID NO: 208 соответственно.

[0553] E80. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления Е73-Е79, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 и SEQ ID NO: 238 соответственно, и полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 и SEQ ID NO: 218 соответственно.

[0554] E81. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления Е73-Е79, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222, и полипептид вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202.

[0555] Е82. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления Е73-Е79, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 232, и полипептид вариабельной области тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 212.

[0556] Е83. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления Е73-Е79, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи под SEQ ID NO: 221 и полипептид тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566.

[0557] Е84. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления Е73-Е79, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 231 и полипептид тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 211 или SEQ ID NO: 567.

[0558] Е85. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления Е73-Е84, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP экспрессируются или получены путем экспрессии в Pichia pastoris.

[0559] Е86. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления Е73-Е84, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP экспрессируются или получены путем экспрессии в клетках СНО.

[0560] Е87. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в лечении или предупреждения мигрени, дополнительно включающего применение по меньшей мере одного лекарственного препарата, принимаемого для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли, выбранного из группы, включающей алкалоиды спорыньи, триптаны, неопиоидные анальгетики, ацетаминофен, аспирин, NSAID, неопиоидные анальгетики, комбинированные анальгетики или опиоиды для лечения или предупреждения мигрени.

[0561] Е88. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е87, где комбинированное введение (i) и (ii) уменьшает симптомы, тяжесть и/или количество случаев головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов у пациента.

[0562] Е89. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е87 или Е88, где указанный лекарственный препарат, принимаемый для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли, содержит алкалоид спорыньи.

[0563] Е90. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е89, где указанный алкалоид спорыньи выбран из эрготамина, ницерголина, метисергида, дигидроэрготамина и их комбинаций.

[0564] Е91. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е87 или Е88, где указанный лекарственный препарат, принимаемый для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли, содержит триптан.

[0565] Е92. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е91, где указанный триптан выбран из суматриптана, золмитриптана, наратриптана, ризатриптана, элетриптана, алмотриптана, фроватриптана и их комбинаций.

[0566] Е93. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е87 или Е88, где указанный лекарственный препарат, принимаемый для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли, содержит неопиоидный анальгетик.

[0567] Е94. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е93, где указанный неопиоидный анальгетик предусматривает парацетамол (ацетаминофен) или аспирин.

[0568] Е95. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е87 или Е88, где указанный лекарственный препарат, принимаемый для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли, содержит NSAID.

[0569] Е96. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е95, где указанный NSAID выбран из салицилатов, производных пропионовой кислоты, производных эноловой кислоты, производных антраниловой кислоты (фенаматы), селективных ингибиторов СОХ-2 (коксибы), сульфонанилидов и их комбинаций.

[0570] Е97. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е95, где указанный NSATD выбран из салицилатов, таких как аспирин (ацетилсалициловая кислота), дифлунисал (долобид), салициловая кислота и ее соли и сальсалат (дисальцид); производных пропионовой кислоты, таких как ибупрофен, дексибупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, декскетопрофен, флурбипрофен, оксапрозин и локсопрофен; производных уксусной кислоты, таких как индометацин, толметин, сулиндак, этодолак, кеторолак, диклофенак, ацеклофенак и набуметон, производных эноловой кислоты (оксикам), таких как пироксикам, мелоксикам, теноксикам, дроксикам, лорноксикам, изоксикам и фенилбутазон ("бут"); производных антраниловой кислоты (фенаматы), таких как мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, флуфенамовая кислота и толфенамовая кислота; селективных ингибиторов СОХ-2 (коксибы), таких как целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, люмиракоксиб, эторикоксиб и фирококсиб; сульфонанилидов, таких как нимесулид; клониксин, ликофелон, Н-гарпагид или дьявольский коготь и их комбинаций.

[0571] Е98. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е87 или Е88, где указанный лекарственный препарат, принимаемый для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли, содержит неопиоидный анальгетик.

[0572] Е99. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е87 или Е88, где указанный лекарственный препарат, принимаемый для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли, содержит комбинированный анальгетик.

[0573] Е100. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е99, где указанные комбинированные анальгетики предусматривают комбинированный неопиоидный анальгетик с по меньшей мере одним опиоидом или барбитуратом, таким как буталбитал и/или кофеин, или предусматривают комбинацию ацетаминофена, аспирина и кофеина, например, EXCEDRTN® или EXCEDRTN MIGRAINE®, или предусматривают комбинированный анальгетик, предусматривающий анальгетик в комбинации с по меньшей мере одним отличным от анальгетика препаратом, например, сосудосуживающим лекарственным средством, таким как псевдоэфедрин, или антигистаминным лекарственным средством.

[0574] Е101. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е87 или Е88, где указанный лекарственный препарат, принимаемый для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли, содержит опиоид.

[0575] Е102. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е101, где указанный опиоид выбран из оксикодона, трамадола, буторфанола, морфина, кодеина, гидрокодона, тебаина, орипавина, смешанных алкалоидов опия, таких как папаверетум, диацетилморфин, никоморфин, дипропаноилморфин, диацетилдигидроморфин, ацетилпропионилморфин, дезоморфин, метилдезорфин, дибензоилморфин, этилморфин, гетерокодеин, бупренорфин, эторфин, гидроморфон, оксиморфон, фентанил, альфаметилфентанил, альфентанил, суфентанил, ремифентанил, карфентанил, омефентанил, петидин (меперидин), кетобемидон, МРРР, аллилпродин, продин, PEP АР, промедол, дифенилпропиламин, пропоксифен, декстропропоксифен, декстроморамид, безитрамид, пиритрамид и их комбинаций.

[0576] Е103. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е102, где указанное антитело к CGRP предусматривает любое из Ab1-Ab14 или его фрагмент.

[0577] Е104. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е103, где указанное антитело к CGRP предусматривает Ab6 или его фрагмент.

[0578] Е105. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е104, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности определяющих комплементарность областей (CDR) 1, 2 и 3 легкой цепи под SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 и SEQ ID NO: 228 соответственно.

[0579] E106. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е105, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 и SEQ ID NO: 238 соответственно.

[0580] E107. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е106, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи под SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 и SEQ ID NO: 208 соответственно.

[0581] E108. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е107, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 и SEQ ID NO: 218 соответственно.

[0582] E109. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е108, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи под SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 и SEQ ID NO: 228 соответственно и полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи под SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 и SEQ ID NO: 208 соответственно.

[0583] E110. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е109, где указанное антитело к CGRP содержит полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 и SEQ ID NO: 238 соответственно, и полипептидные последовательности CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, кодируемые SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 и SEQ ID NO: 218 соответственно.

[0584] E111. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е110, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222.

[0585] E112. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е111, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 232.

[0586] E113. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е112, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202.

[0587] E114. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е113, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 212.

[0588] E115. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е114, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи под SEQ ID NO: 222, и полипептид вариабельной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202.

[0589] E116. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е115, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид вариабельной области легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 232, и полипептид вариабельной области тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 212.

[0590] E117. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е116, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи под SEQ ID NO: 221.

[0591] E118. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е117, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 231.

[0592] E119. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е118, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566.

[0593] E120. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е119, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 211 или SEQ ID NO: 567.

[0594] Е121. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е120, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи под SEQ ID NO: 221 и полипептид тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566.

[0595] E122. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е121, где указанное антитело к CGRP содержит полипептид легкой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 231 и полипептид тяжелой цепи, кодируемый SEQ ID NO: 211 или SEQ ID NO: 567.

[0596] E123. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е122, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP экспрессируются или получены путем экспрессии в Pichia pastoris.

[0597] E124. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е123, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP экспрессируются или получены путем экспрессии в клетках СНО.

[0598] Е125. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е124, где вводимое количество указанного антитела к CGRP составляет от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг, или приблизительно 100 мг, или приблизительно 300 мг.

[0599] Е126. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е125, где вводимое количество указанного антитела к CGRP составляет 100 мг.

[0600] Е127. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым вариантом осуществления Е87-Е126, дополнительно включающего внутривенное введение 100 мг указанного антитела к CGRP каждые 12 недель.

[0601] Е128. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым вариантом осуществления Е87-Е127, дополнительно включающего внутривенное введение 300 мг указанного антитела к CGRP каждые 12 недель.

[0602] Е129. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е128, где указанный пациент является пациентом с хронической мигренью или эпизодической мигренью или пациентом с кластерной головной болью с риском развития головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов.

[0603] Е130. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым вариантом осуществления Е87-Е129, где указанный пациент принимает лекарственный препарат неотложной терапии от головной боли по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней в месяц, где необязательно указанное применение лекарственного препарата неотложной терапии определяется в течение исходного периода, составляющего по меньшей мере 28 дней.

[0604] Е131. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым вариантом осуществления Е87-Е130, где указанный пациент принимает лекарственный препарат неотложной терапии от головной боли по меньшей мере 10 дней в месяц, где необязательно указанное применение лекарственного препарата неотложной терапии определяется в течение исходного периода, составляющего по меньшей мере 28 дней.

[0605] Е132. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е131, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов включает (а) головную боль, возникающую у указанного пациента в течение 15 или более дней в месяц, где у указанного пациента уже имеется расстройство, сопровождающееся головной болью; и (b) избыточное применение указанным пациентом в течение более 3 месяцев одного или нескольких лекарственных средств, принимаемых для неотложного и/или симптоматического лечения головной боли.

[0606] Е133. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е132, где до указанного введения у пациента наблюдается от приблизительно 15 до приблизительно 22 дней с мигренью в месяц.

[0607] Е134. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е133, где до указанного введения у пациента наблюдается от приблизительно 15 до приблизительно 27 дней с головной болью в месяц.

[0608] Е135. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е134, где до указанного введения у пациента наблюдается от приблизительно 17 до приблизительно 24 дней с головной болью в месяц.

[0609] Е136. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е135, где до указанного введения у пациента наблюдается от приблизительно 15 до приблизительно 19 дней с мигренью в месяц, или приблизительно 20 или приблизительно 21 день с головной болью в месяц, или приблизительно 16 дней с мигренью в месяц.

[0610] Е137. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е136, где у указанного пациента мигрень была диагностирована за по меньшей мере 10 лет до указанного введения.

[0611] Е138. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е137, где у указанного пациента мигрень была диагностирована за по меньшей мере 15 лет до указанного введения.

[0612] Е139. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е138, где у указанного пациента мигрень была диагностирована за по меньшей мере 18 или по меньшей мере 19 лет до указанного введения.

[0613] Е140. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е139, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью, на по меньшей мере 50% за период один месяц после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0614] Е141. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е140, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью, на по меньшей мере 75% за период один месяц после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0615] Е142. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е141, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью на 100% за период один месяц после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0616] Е143. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е142, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью, на по меньшей мере 50% за период 12 недель после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0617] Е144. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е143, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью, на по меньшей мере 75% за период 12 недель после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0618] Е145. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е144, где у указанного пациента проявляется уменьшение числа дней с мигренью на 100% за период 12 недель после введения указанного антитела по сравнению с исходным числом дней с мигренью, которые испытывал данный пациент до указанного введения.

[0619] Е146. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е145, дополнительно включающего введение второй дозы указанного антитела к CGRP указанному пациенту через приблизительно 12 недель или через приблизительно 3 месяца после указанного введения.

[0620] Е147. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е146, где указанное введение включает введение приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг или приблизительно 300 мг указанного антитела к CGRP.

[0621] Е148. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е147, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела являются агликозилированными или, если они являются гликозилированными, содержат только остатки маннозы.

[0622] Е149. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е148, где указанное антитело к CGRP состоит из полипептида легкой цепи под SEQ ID NO: 221 и полипептида тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201 или SEQ ID NO: 566.

[0623] E150. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е149, где указанное антитело к CGRP состоит из полипептида легкой цепи, кодируемого SEQ ID NO: 231 и полипептида тяжелой цепи, кодируемого SEQ ID NO: 211 или SEQ ID NO: 567.

[0624] E151. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым вариантом осуществления Е87-Е150, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов включает (а) головную боль, возникающую у указанного пациента в течение 15 или более дней в месяц, где у указанного пациента уже имеется расстройство, сопровождающееся головной болью; и (b) избыточное применение указанным пациентом в течение более 3 месяцев одного или нескольких лекарственных средств.

[0625] Е152. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е151, где указанное избыточное применение лекарственных препаратов включает применение эрготамина на протяжении 10 или более дней в месяц, применение триптана на протяжении 10 или более дней в месяц, применение одного или нескольких неопиоидных анальгетиков (таких как парацетамол (ацетаминофен), ацетилсалициловая кислота (аспирин), другой NSAID или другой неопиоидный анальгетик) на протяжении 15 или более дней в месяц, применение одного или нескольких комбинированных анальгетиков (как дополнительно описано ниже) на протяжении 10 или более дней в месяц, применение одного или нескольких опиоидов на протяжении 10 или более дней в месяц или применение комбинации двух или более классов лекарственных средств (как дополнительно описано ниже) на протяжении 10 или более дней в месяц, где указанное применение триптана необязательно включает применение одного или нескольких из суматриптана, золмитриптана, наратриптана, ризатриптана, элетриптана, алмотриптана и фроватриптана, и/или где указанное применение опиоидов необязательно включает применение одного или нескольких из оксикодона, трамадола, буторфанола, морфина, кодеина и гидрокодона.

[0626] Е153. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е152, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных средств, включает головную боль при избыточном применении эрготамина, головную боль при избыточном применении триптана, головную боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков, головную боль при избыточном применении опиоидов, головную боль при избыточном применении комбинированных анальгетиков, головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с несколькими классами лекарственных средств, которые по отдельности не применяются избыточно, головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с неуточненным или непроверенным избыточным применением нескольких классов лекарственных средств, или головную боль при избыточном применени лекарственных препаратов, связанную с другим лекарственным препаратом, где указанное применение триптана необязательно включает применение одного или нескольких из суматриптана, золмитриптана, наратриптана, ризатриптана, элетриптана, алмотриптана и фроватриптана, и/или где указанное применение опиоидов необязательно включает применение одного или нескольких из оксикодона, трамадола, буторфанола, морфина, кодеина и гидрокодона.

[0627] Е154. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е153, где указанная головная боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков предусматривает головную боль при избыточном применении парацетамола (ацетаминофена), головную боль при избыточном применении нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), такую как головная боль при избыточном применении ацетилсалициловой кислоты (аспирина), или головную боль при избыточном применении других неопиоидных анальгетиков.

[0628] Е155. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е154, где указанная головная боль при избыточном применении эрготамина включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение эрготамина на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0629] Е156. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е155, где указанная головная боль при избыточном применении триптана включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких триптанов на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев, где указанное применение триптана необязательно включает применение одного или нескольких из суматриптана, золмитриптана, наратриптана, ризатриптана, элетриптана, алмотриптана и фроватриптана.

[0630] Е157. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е156, где указанная головная боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких неопиоидных анальгетиков (таких как парацетамол (ацетаминофен), ацетилсалициловая кислота (аспирин), другой NSAID или другой неопиоидный анальгетик) на протяжении 15 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0631] Е158. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е157, где указанная головная боль при избыточном применении комбинированных анальгетиков включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких комбинированных анальгетиков на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев, где указанные комбинированные анальгетики включают средства двух или более классов, каждое из которых обладает анальгетическим действием (например, парацетамол и кодеин) или действует в качестве вспомогательных средств (например, кофеин), где необязательно указанные комбинированные анальгетики объединяют неопиоидный анальгетик с включением по меньшей мере одного опиоида (такого как трамадол, буторфанол, морфин, кодеин, гидрокодон или любую их комбинацию), барбитурата, такого как буталбитал, и/или кофеина.

[0632] Е159. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е158, где указанная головная боль при избыточном применении опиоидных анальгетиков включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких опиоидов (таких как оксикодон, трамадол, буторфанол, морфин, кодеин, гидрокодон или любой их комбинации) на протяжении 10 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0633] Е160. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е159, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанная с несколькими классами лекарственных средств, которые по отдельности не применяются избыточно, включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение любой комбинации эрготамина, триптанов (таких как суматриптан, золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, элетриптан, алмотриптан, фроватриптан или любой их комбинации), неопиоидных анальгетиков и/или опиоидов (таких как оксикодон, трамадол, буторфанол, морфин, кодеин, гидрокодон или любой их комбинации) в общей сложности по меньшей мере 10 дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0634] Е161. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е160, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанная с неуточненным или непроверенным избыточным применением нескольких классов лекарственных средств, включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение любой комбинации эрготамина, триптанов (таких как суматриптан, золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, элетриптан, алмотриптан, фроватриптан или любой их комбинации), неопиоидных анальгетиков и/или опиоидов (таких как оксикодон, трамадол, буторфанол, морфин, кодеин, гидрокодон или любой их комбинации) по меньшей мере 10 дней в месяц в течение более 3 месяцев, при этом наименование, количество и/или характер применения или избыточного применения этих классов лекарственных средств надежно не установлены.

[0635] Е162. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е161, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанная с другим лекарственным препаратом, включает головную боль, возникающую на протяжении 15 или более дней в месяц, и применение одного или нескольких лекарственных препаратов, отличных от описанных выше, принимаемых для неотложного или симптоматического лечения головной боли, по меньшей мере 10 дней в месяц в течение более 3 месяцев.

[0636] Е163. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е162, где у указанного пациента ранее была первичная головная боль до развития указанной головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов.

[0637] Е164. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е163, где определяются дни с головной болью и/или дни применения лекарственных препаратов с помощью сообщения пациента или родственника, дневника, медицинских записей, истории покупок лекарственных препаратов, выполнения рецептов, биомаркеров применения лекарственных препаратов, случаев токсичности при приеме лекарственных препаратов, случаев передозировки лекарственных препаратов и/или других показателей приема лекарственных препаратов пациентом.

[0638] Е165. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е164, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов диагностируется в соответствии с третьим изданием Международной классификации расстройств, сопровождающихся головной болью, где указанная головная боль при избыточном применении лекарственных препаратов, необязательно включает головную боль при избыточном применении эрготамина, головную боль при избыточном применении триптана, головную боль при избыточном применении неопиоидных анальгетиков, головную боль при избыточном применении опиоидов, головную боль при избыточном применении комбинированных анальгетиков, головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с несколькими классами лекарственных средств, которые по отдельности не применяются избыточно, головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с неуточненным или непроверенным избыточным применением нескольких классов лекарственных средств, или головную боль при избыточном применении лекарственных препаратов, связанную с другим лекарственным препаратом.

[0639] Е166. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления Е87-Е165, где указанное антитело к CGRP или фрагмент антитела к CGRP входят в состав, содержащий гистидин (L-гистидин), сорбит, полисорбат 80 и воду или состоящий из них.

[0640] Е167. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е166, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах 10% от указанных значений и характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах +/- 10% от указанного значения.

[0641] Е168. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е166, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 5% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах +/- 5% от указанного значения.

[0642] Е169. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е166, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 1% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 1% от указанного значения.

[0643] Е170. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е166, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 0,5% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 0,5% от указанного значения.

[0644] Е171. По меньшей мере одно антитело к CGRP, или фрагмент антитела к CGRP, или антитело к CGRP-R, или фрагмент антитела к CGRP-R для применения в соответствии с вариантом осуществления Е166, где на 1 мл объема указанный состав содержит 100 мг антитела к CGRP, 3,1 мг L-гистидина, 40,5 мг сорбита и 0,15 мг полисорбата 80 или состоит из них, или имеет количества каждого компонента в пределах +/- 0,1% от указанных значений и/или характеризуется рН, составляющим 5,8 или в пределах 0,1% от указанного значения.

ПРИМЕРЫ

[0645] Нижеследующие примеры предусмотрены для иллюстрации настоящего изобретения, но не должны рассматриваться как каким-либо образом ограничивающие объем формулы изобретения.

[0646] ПРИМЕР 1

[0647] Получение антител, которые связывают CGRP

[0648] Получение иллюстративных антител к CGRP, Ab1-Ab14, содержащих последовательности, представленные на ФИГ. 1А-12, раскрыто в заявке согласно РСТ WO/2012/162243, поданной теми же авторами, которая опубликована 29 ноября 2012 года, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Данная заявка иллюстрирует синтез этих антител в клетках Pichia pastoris. Податель настоящей заявки дополнительно предусматривает синтез антител к CGRP, Ab1Ab14 и, в частности Ab6, в клетках СНО.

[0649] ПРИМЕР 2

[0650] Клиническое исследование на людях по оценке безопасности и эффективности антитела к CGRP согласно настоящему изобретению

[0651] КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ

[0652] Гуманизированное антитело IgG1 к CGRP, идентифицированное в данном документе как Ab6, оценивали на субъектах-людях в отношении его способности подавлять, уменьшать интенсивность или предупреждать приступы мигрени с точки зрения числа, продолжительности и/или интенсивности. Антитело Ab6 содержит полипептиды V_L и легкой цепи под SEQ ID NO: 222 и SEQ ID NO: 221 соответственно, и содержит полипептиды V_H и тяжелой цепи под SEQ ID NO: 202 и SEQ ID NO: 201 соответственно. Это антитело содержит константную область IgG1, которая содержит мутацию в константной области тяжелой цепи (замена остатка аспарагина в положении 297 на остаток аланина, который в значительной степени устраняет гликозилирование и литическую активность (см. патент США №5624821).

[0653] В частности, клиническую эффективность антитела Ab6 тестировали в плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании. Всех участников исследования отбирали на основе определенных критериев. В частности, все они были лицами, страдающими мигренью, возрастом ≤50 лет (ICHD-II, 2004, раздел 1), и, кроме того, у история болезни мигрени составляла ≥12 месяцев при ≥5 и ≤14 дней с мигренью за каждый 28-дневный период в течение 3 месяцев до скрининга.

[0654] Кроме того, все из участников исследования применяли лекарственный препарат для неотложной терапии мигрени ≤14 дней за 28-дневный период и, в течение этих дней применяли триптан ≤10 дней за 28-дневный период в течение 3 месяцев до скрининга и за 28-дневный период заполнения электронного дневника до рандомизации.

[0655] В таблице 1 обобщены демографические характеристики исследуемой популяции.

[0656] На протяжении всего исследования от всех участников требовали ежедневно записывать свой статус мигрени с использованием электронного дневника. В электронном дневнике субъекты исследования должны были записывать число дней с мигренью в месяц, приступов мигрени в месяц, часов с мигренью в месяц, степень тяжести мигрени и применение любого лекарственного препарата, купирующего мигрень, такого как триптаны.

[0657] Кроме того, участники исследования должны были использовать электронные дневники для записи своего статуса мигрени за 28-дневный период до лечения с помощью антител или плацебо, чтобы установить исходный уровень дней/часов/приступов мигрени в месяц. Это также позволило участникам исследования освоить применение электронного дневника.

[0658] После 28-дневного вводного периода субъектов исследования разделяли на две группы, каждая из которых включала по 80 человек (ФИГ. 17). В первой группе, т.е. группе лечения антителами (n=80), каждому субъекту в группе вводили внутривенно однократную дозу 1000 мг Ab6. Во второй группе (n=80), т.е. группе плацебо, каждому из субъектов делали внутривенную инъекцию, содержащую только водный раствор носителя антител.

[0659] Участников в группах лечения и плацебо оценивали в течение 24 недель после введения дозы. Сначала проводили 12-недельный промежуточный анализ. После 12-недельного промежуточного анализа проводили скорректированный анализ. Этот скорректированный анализ потенциально включал, например, добавление или удаление данных пациента в соответствии с протоколом исследования, например, обновление данных, которые не были полностью загружены из электронных дневников. Данная корректировка приводила к незначительным изменениям, но не повлияла на общие выводы.

[0660] Эффективность антитела в сравнении с плацебо оценивали частично на основании данных, зафиксированных в записях электронного дневника. Например, этот анализ включал сравнение числа зарегистрированных дней с мигренью в месяц, приступов мигрени в месяц, часов с мигренью в месяц у субъектов в группе лечения в сравнении с группой плацебо. Также сравнивали процентную долю пациентов, отвечающих на лечение, в каждой группе (т.е. субъектов с уменьшением числа дней с мигренью на 50%, 75% и 100%) в обеих группах.

[0661] Кроме того, следовало оценить и сравнить ответы субъектов в обеих группах, получавших лечение Ab6 и плацебо, в опросниках MSQ и HIT-6. MSQ представляет собой часто используемый специфический для заболевания инструмент для оценки воздействия мигрени на качество жизни, связанное со здоровьем (HRQL). MSQ состоит из 16 пунктов опросника качества жизни, специфического в отношении мигрени (версия 1.0), который был разработан Glaxo Wellcome Inc. Предположительно MSQ измеряет 3 параметра: (i) повседневная деятельность-ограничение функции; (ii) повседневная деятельность-профилактика функции и (iii) эмоциональная функция.

[0662] HIT-6 или функциональное воздействие (также называемый Тестом на воздействие головной боли или HIT-6) также представляет собой хорошо известный инструмент для оценки интенсивности мигрени. В данном тесте используют шесть вопросов, чтобы определить воздействие головной боли и ее лечения на функциональное здоровье и благополучие человека.

[0663] Кроме того, следует оценить фармакокинетические (PK) свойства и иммуногенность антитела к CGRP у субъектов, получавших лечение антителом Ab6.

[0664] КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И АНАЛИЗ

[0665] Результаты этого клинического испытания на людях и анализа до недели 12 у получивших лечение субъектов обобщены в таблице 2 ниже.

[0666] Таблица 2. Анализ пациентов, отвечающих на лечение, в отношении числа дней с мигренью

[0667] Кроме того, результаты клинического исследования сравнивали, исходя из числа пациентов, отвечающих на лечение, в группах лечения и плацебо. Как показано на ФИГ. 13, число субъектов, у которых наблюдалось уменьшение числа дней с мигренью на 50, 75 или 100% за каждый месяц промежуточного периода, сравнивали в группах лечения и плацебо. Как показано на фигуре, 60% группы, получавшей лечение с помощью Ab6, характеризовались по меньшей мере 50% уменьшением числа дней с головной болью, 31% группы, получавшей лечение с помощью Ab6, характеризовались по меньшей мере 75% уменьшением числа дней с головной болью и 15% группы, получавшей лечение с помощью Ab6, характеризовались 100% уменьшением числа дней с головной болью.

[0668] Напротив, 33% группы, получавшей лечение с помощью плацебо, характеризовались по меньшей мере 50% уменьшением числа дней с головной болью, 9% группы, получавшей лечение с помощью плацебо, характеризовались по меньшей мере 75% уменьшением числа дней с головной болью и 0% (никто) группы, получавшей лечение с помощью плацебо, характеризовались 100% уменьшением числа дней с головной болью.

[0669] Эти результаты ясно показывают, что уменьшение числа дней с мигренью было намного большим в группе, получавшей лечение с помощью Ab6. Если бы не значительный эффект плацебо, разница в данных цифрах была бы более выраженной. (Повышенный эффект плацебо не является удивительным, поскольку данное явление часто бывает очень высоким в случае лекарственных средств, применяемых для лечения мигрени и других неврологических расстройств).

[0670] Кроме того, сравнивали % изменения числа дней с мигренью в месяц от исходного уровня в группах, получавших лечение с помощью плацебо и Ab6. Как показано на ФИГ. 14, медианное (±QR) % изменение числа дней с мигренью в месяц от исходного уровня в группах, получавших лечение с помощью плацебо и Ab6, сравнивали для 2 групп на протяжении 12 недель после лечения. Эти результаты, которые являются статистически значимыми (р=0,0078), ясно показывают, что в группе, получавшей лечение с помощью Ab6, наблюдалось гораздо большее уменьшение числа дней с головной болью в месяц по сравнению с исходным уровнем, чем в группе, получавшей лечение с помощью плацебо.

[0671] Кроме того, сравнивали % изменение числа приступов мигрени в месяц от исходного уровня в группах, получавших лечение с помощью плацебо и Ab6. Как показано на ФИГ. 15, медианное (±QR) % изменение числа приступов мигрени в месяц от исходного уровня в группах, получавших лечение с помощью плацебо и Ab6, сравнивали на протяжении 12 недель после лечения. Эти результаты показывают, что в группе, получавшей лечение с помощью Ab6, наблюдалось значительно большее снижение числа приступов мигрени в месяц по сравнению с исходным уровнем, чем в группе, получавшей лечение с помощью плацебо.

[0672] Дополнительно, сравнивали % изменение числа часов с мигренью в месяц от исходного уровня в группах, получавших лечение с помощью плацебо и Ab6. Как показано на ФИГ. 16, медианное (±QR) % изменение числа часов с мигренью в месяц от исходного уровня в группах, получавших лечение с помощью плацебо и Ab6, сравнивали для 2 групп на протяжении 12 недель после лечения. Эти результаты ясно показывают, что в группе, получавшей лечение с помощью Ab6, наблюдалось большее снижение числа часов с мигренью в месяц по сравнению с исходным уровнем, чем в группе, получавшей лечение с помощью плацебо.

[0673] Кроме того, сравнивали результаты HIT-6 для обеих групп.Как уже отмечалось, данный опросник широко применяется при оценке статуса мигрени у индивидуумов с частой/хронической мигренью. На ФИГ. 18 сравнивается анализ пациентов, отвечающих на лечение согласно HIT-6, для группы, получавших лечение с помощью Ab6, и группы плацебо на исходном уровне, неделе 4 после лечения, неделе 8 после лечения и неделе 12 после лечения. Результаты в каждый момент времени показывают, что группа, получавшая лечение с помощью Ab6, характеризовалась статистически значимым улучшением баллов по HIT-6 по сравнению с группой плацебо, т.е. 54,4% для группы, получавшей лечение с помощью Ab6, по сравнению с 30% для группы плацебо на неделе 4 (р=0,0023), 51,3% для группы, получавшей лечение с помощью Ab6, по сравнению с 3 8,0% для группы плацебо на неделе 8 (р=0,1094) и 61,1% для группы, получавшей лечение с помощью Ab6, по сравнению с 33,3% для группы плацебо на неделе 12 (р=0,0007). На ФИГ. 19 показана процентная доля пациентов с баллом HIG-6, соответствующим небольшое или незначительное/отсутствует, с течением времени в группах лечения плацебо и Ab6 (показана статистическая а-значимость).

[0674] Кроме того, на ФИГ. 20 содержится фармакокинетический (PK) профиль Ab6, введенного внутривенно в однократной дозировке 1000 мг, в мг/мл на протяжении 24-недельного периода после введения Ab6.

[0675] На ФИГ. 21 содержатся фармакокинетические (PK) параметры свободного вещества в плазме крови: N (количество пациентов), среднее и стандартное отклонение (SD) для однократной внутривенной дозировки 1000 мг Ab6. Параметры, показанные в таблице, и единицы измерения: C_max (мкг/мл), AUC_0-∞, (мг*ч/мл), период полужизни (дни), V_z (л) и C_L (мл/ч).

[0676] Дальнейший анализ проводили для данных пациентов от 12 недель до 24 недель. Группа лечения продолжала демонстрировать уменьшение числа дней с мигренью по сравнению с контрольной группой, однако величина отличия со временем уменьшалась. Кроме того, в контрольной группе наблюдалось меньшее число дней с мигренью в месяц, чем на исходном уровне. Полагали, что это по меньшей мере частично является результатом "усталости от ежедневника", когда пациенты могли не сообщать о мигрени в день, когда мигрень действительно возникла, чтобы избежать затрат времени и усилий при ответе на дальнейшие вопросы о мигрени, которые будут появляться в результате утвердительного ответа на вопрос, была ли у них мигрень в данный день.

[0677] Дальнейший анализ результатов исследования показан на ФИГ. 22-33. Эти результаты включают анализ изменения (среднее +/- SEM) числа дней с мигренью в месяц от исходного уровня для Ab6 (1000 мг, i.v.) в сравнении с плацебо (ФИГ. 22), изменения среднего числа дней с мигренью (+/- SD) с течением времени для всей анализируемой популяции (ФИГ. 23). Дополнительно показано распределение фактических дней с мигренью и изменение для группы лечения Ab6 в течение недель 1-4 (ФИГ. 24), распределение фактических дней с мигренью и изменение для группы плацебо в течение недель 1-4 (ФИГ. 25), распределение фактических дней с мигренью и изменение для группы лечения Ab6 в течение недель 5-8 (ФИГ. 26), распределение фактических дней с мигренью и изменение для группы плацебо в течение недель 5-8 (ФИГ. 27), распределение фактических дней с мигренью и изменение для группы лечения Ab6 в течение недель 9-12 (ФИГ. 28), а также распределение фактических дней с мигренью и изменение для группы плацебо в течение недель 9-12 (ФИГ. 29).

[0678] Также был проведен анализ частоты пациентов, отвечающих на лечение (ФИГ. 30-32). На этих фигурах показана 50%, 75% и 100% частота ответа на лечение для групп лечения Ab6 и плацебо соответственно. Субъекты со снижением частоты мигрени на ≥50% считались пациентом, отвечающим на лечение на 50%. Субъекты со снижением частоты мигрени на ≥75% считались пациентом, отвечающим на лечение на 75%. Аналогично, субъекты со снижением частоты мигрени на 100% считались пациентом, отвечающим на лечение на 100%.

[0679] На ФИГ. 22 и 30-32 к интервалам визитов применяли нормализацию, при этом электронные дневники заполняли в течение 21-27 дней, путем умножения наблюдаемой частоты на коэффициент, обратный коэффициенту заполнения.

[0680] Также анализировали степень тяжести мигрени. На ФИГ. 33 показано средняя степень тяжести мигрени с течением времени для всей анализируемой популяции. На используемой шкале средний балл мигрени, составляющий 3, представляет "умеренную боль".

[0681] На ФИГ. 34 обобщено изменение числа дней с мигренью, приступов мигрени, часов с мигренью, средней тяжести мигрени, частоты головной боли и критериев эффективности, включая балл по HIT-6, MSQ (Опросник по качеству жизни, специфический в отношении мигрени), RFP (повседневная деятельность-профилактика функции), MSQ RFR (повседневная деятельность-ограничение функции) и MSQ EF (эмоциональная функция) от исходного уровня.

[0682] ПРИМЕР 3

[0683] Клиническое исследование на людях по оценке безопасности и эффективности антитела к CGRP у пациентов с хронической мигренью

[0684] В этом примере описывается рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание по оценке безопасности и эффективности Ab6 для предупреждения хронической мигрени. В данном исследовании 1072 пациента рандомизировали для приема Ab6 (300 мг или 100 мг) или плацебо, вводимых путем инфузии один раз в 12 недель. Чтобы соответствовать критериям включения в испытание, пациенты должны были испытывать по меньшей мере 15 дней с головной болью в месяц, из которых по меньшей мере восемь соответствовали критериям мигрени. У пациентов, которые участвовали в испытание, наблюдалось в среднем 16,1 дня с мигренью в месяц на исходном уровне. Конечные точки исследования включали среднее изменения ежемесячного числа дней с мигренью от исходного уровня, снижение встречаемости мигрени в день 1 и в течение дней 1-28, а также снижение среднего ежемесячного числа дней с мигренью по меньшей мере на 50%, 75% и 100% от исходного уровня, изменение среднего ежемесячного числа дней приема неотложной лекарственной терапии, специфической в отношении мигрени, от исходного уровня и снижение сообщаемых пациентом баллов воздействия по тесту воздействия головной боли (HIT-6) от исходного уровня. Вводимое антитело Ab6 представляет собой антитело к CGRP, состоящее из полипептида легкой цепи под SEQ ID NO: 221 и полипептида тяжелой цепи под SEQ ID NO: 201.

[0685] Характеристики пациентов обобщены на ФИГ. 39, при этом в отдельных колонках представлены пациенты, получающие плацебо, 100 мг антитела или 300 мг антитела. Среднее число лет с момента диагностирования мигрени у пациентов составляло от 17,0 до 19,0 лет, средняя продолжительность наличия хронической мигрени составляла от 11,5 до 12,4 года, и от 44,3% до 45,2% пациентов использовали по меньшей мере один профилактический лекарственный препарат.На исходном уровне в обеих группах лечения антителом среднее число дней с мигренью в месяц составляло 16,1, в то время как для группы плацебо среднее число дней с мигренью в месяц составляло 16,2.

[0686] Снижение среднего ежемесячного числа дней с мигренью на указанную процентную долю (50%, 75% или 100%) от исходного уровня относится к числу или процентной доле пациентов в группе лечения, у которых наблюдалось данное процентное уменьшение числа дней с мигренью в месяц. Например, пациент, у которого на исходном уровне наблюдается 16 дней с мигренью в месяц, был пациентом, отвечающим на лечение на 75%, если число дней с мигренью в месяц уменьшилось на по меньшей мере 12 дней в месяц на протяжении указанного периода.

[0687] Результаты показаны на ФИГ. 35-39. На ФИГ. 35 показаны процентные доли пациентов с мигренью в группах лечения 300 мг, 100 мг и плацебо в дни 1, 7, 14, 21 и 28. Самая верхняя линия показывает результаты для плацебо, самая нижняя линия показывает результаты для дозировки 300 мг, а средняя линия показывает результаты для дозировки 100 мг.

[0688] Как показано на ФИГ. 35, в день 1 процент снижения встречаемости мигрени составлял 52% для дозировки 300 мг, 50% при дозировке 100 мг и 27% для плацебо. Снижение было статистически значимым по сравнению с группой плацебо для обеих групп лечения 100 мг и 300 мг.

[0689] На ФИГ. 36-38 показана процентная доля пациентов в группах лечения 300 мг и 100 мг, достигших 50%, 75% и 100% уменьшения числа дней с мигренью соответственно в течение месяца 1, в течение месяцев 1-3 (после 1-й инфузии) и в течение месяцев 4-5 (после 2-й инфузии). На каждом графике столбики данных слева направо показывают результаты для групп 100 мг, 300 мг и плацебо. Статистическая значимость является такой, как показано. ++ указывает на статистически значимое отличие от плацебо;+указывает на статистически значимое отличие от плацебо (нескорректированное), и § указывает на статистически значимое отличие от плацебо (апостериорное).

[0690] ПРИМЕР 4

[0691] Анализ по подгруппам, выделенным на исходном уровне, в клинических исследованиях на людях по оценке безопасности и эффективности антител к CGRP у пациентов с хронической или эпизодической мигренью

[0692] В исследовании хронической мигрени, описанном в примере 3, при приеме каждого пациента оценивали на предмет потенциальной головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов (МОН). МОН присутствовала у 39,9% (139 пациентов) в группе лечения 100 мг, 42,0% (147 пациентов) в группе лечения 300 мг и 39,6% (145 пациентов) в группе плацебо. Оценка результатов лечения в этой подгруппе пациентов показала, что лечение антителом к CGRP было эффективным в отношении МОН (ФИГ. 41). В частности, в группе лечения 100 мг среднее число дней с мигренью в месяц изменилось на -3,0 дня (95% CI, от -4,56 до -1,52 дня) у пациентов, имеющих МОН на исходном уровне, по сравнению с пациентами с МОН, получавшими плацебо. Аналогичным образом, в группе лечения 300 мг среднее число дней с мигренью в месяц изменилось на -3,2 дня (95% CI, от -4,66 до -1,78 дня) у пациентов, имеющих МОН на исходном уровне, по сравнению с пациентами с МОН, получавшими плацебо. Напротив, для пациентов без МОН на исходном уровне в группе лечения 100 мг среднее число дней с мигренью в месяц изменилось на -1,3 дня (95% CI, от -2,43 до -0,16 дня) по сравнению с пациентами без МОН на исходном уровне, получавшими плацебо. Аналогичным образом, для пациентов без МОН на исходном уровне в группе лечения 300 мг среднее число дней с мигренью в месяц изменилось на -2,1 дня (95% CI, от -3,24 до -0,88 дня) по сравнению с пациентами без МОН на исходном уровне, получавшими плацебо. Также была показана эффективность для других подгрупп, включая эффективность для пациентов со средней частотой дней с мигренью (MMD), составлявшей менее 17 дней или 17 дней или больше, пациентов, возраст которых на момент постановки диагноза составлял 21 год или меньше или более 21 года, пациентов с продолжительностью мигрени, составляющей 15 лет или меньше или более 15 лет, пациентов, страдающих мигренью с аурой или мигренью без ауры, пациентов, ранее принимавших профилактические лекарственные препараты или не принимавших профилактические лекарственные препараты, пациентов с сопутствующим профилактическим применением лекарственных препаратов или без сопутствующего профилактического применения лекарственных препаратов, пациентов, принимающих триптан в течение 33% дней или больше или менее 33% дней. В каждом случае была показана эффективность для каждой подгруппы (ФИГ. 41).

[0693] В другом клиническом испытании на людях пациентов с эпизодической мигренью пациентов рандомизировали для получения 100 мг Ab6 (n=221), 300 мг (n=222) или плацебо (n=222) в двойном слепом параллельном исследовании. После 28-дневного периода скрининга пациентам внутривенно вводили лекарственное средство или плацебо через каждые 3 месяца для обеспечения в совокупно 4 инфузий (ФИГ. 40). Эффективность в течение месяцев 1-3 была продемонстрирована для обеих групп лечения 100 мг и 300 мг, при этом среднее изменение числа дней с мигренью составляло -3,9 для группы лечения 100 мг и -4,3 дня для группы лечения 300 мг по сравнению с -3,2 дня для группы плацебо. Также была показана эффективность для подгрупп пациентов, включая эффективность для пациентов со средней частотой дней с мигренью (MMD), составлявшей 9 дней или меньше или более 9 дней, пациентов, возраст которых на момент постановки диагноза составлял 21 год или меньше или более 21 года, пациентов с продолжительностью мигрени, составляющей 15 лет или меньше или более 15 лет, а также пациентов, страдающих мигренью с аурой или мигренью без ауры.

[0694] ПРИМЕР 5

[0695] Эффекты лечения с помощью Ab6 на применение лекарственных препаратов у пациентов с хронической и эпизодической мигренью

[0696] Во время исследований пациентов с хронической мигренью, описанных в примере 3, и пациентов с эпизодической мигренью, описанных в примере 4, пациенты также регистрировали применение лекарственного препарата неотложной терапии в ежедневном электронном дневнике и им разрешали применять лекарственный препарат неотложной терапии по своему усмотрению. Лекарственные препараты неотложной терапия при мигрени включали алкалоиды спорыньи, триптаны и анальгетики (например, NSAID, опиоиды и комбинированные анальгетики, содержащие кофеин).

[0697] Для дальнейшего анализа пациентов стратифицировали по числу дней применения лекарственного препарата неотложной терапии на протяжении 28-дневного периода скрининга (1-9 или ≥10 дней; "исходный уровень"). Дни приема лекарственного препарата неотложной терапии рассчитывали для отдельных типов лекарственных препаратов неотложной терапии и комбинировали, что означает, что если в одни и те же календарные дни использовались лекарственные препараты 2 или более типов, они учитывались как отдельные дни применения лекарственных препаратов. Например, если пациент принимал опиоид и триптан в один и тот же день, это засчитывалось как 2 дня приема лекарственных препаратов неотложной терапии. Эти анализы включали пациентов, которые на протяжении 28-дневного исходного периода скрининга применяли лекарственный препарат неотложной терапию по меньшей мере 1 день.

[0698] У пациентов как с хронической мигренью, так и с эпизодической мигренью, которые применяли лекарственные препараты неотложной терапию на протяжении 28-дневного исходного периода, лечение с помощью Ab6 приводило к более значительному среднему снижению ежемесячного числа дней с мигренью и дней приема лекарственного препарата неотложной терапии, чем плацебо, уже через 1 месяц после введения дозы с аналогичными результатами в интервалах приема 2 доз на протяжении 6 месяцев.

[0699] У пациентов с хронической мигренью, принимавших лекарственный препарат неотложной терапии ≥1 дня на исходном уровне, в случае Ab6 систематически продемонстрированы большие снижения среднего ежемесячного числа дней с мигренью в течение 6 месяцев лечения, чем для плацебо (ФИГ. 42). Пациенты с хронической мигренью, которые применяли лекарственный препарат неотложной терапии по меньшей мере один день в месяц на исходном уровне, продемонстрировали большее снижение применения лекарственного препарата неотложной терапии, чем группа плацебо, уже через 1 месяц после лечения и в течение всего 6-месячного периода лечения (ФИГ. 43). В подгруппе пациентов с хронической мигренью, которые принимали лекарственный препарат неотложной терапии на протяжении 1-9 дней на исходном уровне, изменение числа дней применения лекарственного препарата неотложной терапии от исходного уровня было большим в группе 300 мг Ab6, чем в группе плацебо, в течение 6 месяцев лечения (ФИГ. 44). Явное уменьшение числа дней приема лекарственных препаратов в месяц наблюдали у пациентов с по меньшей мере 10 днями применения лекарственных препаратов в месяц на исходном уровне для обеих групп лечения с помощью Ab6 по сравнению с плацебо в течение всего 6-месячного периода. На ФИГ. 45 показаны изменения числа дней применения лекарственных препаратов в месяц 1 и месяц 6 в подгруппах пациентов с хронической мигренью с ≥1, 19 и ≥10 днями применения лекарственного препарата неотложной терапии на исходном уровне. Ab6 продемонстрировало больший лечебный эффект в контексте снижения применения лекарственного препарата неотложной терапии, чем плацебо, за исключением пациентов с применением 19 дней в месяц на исходном уровне, получавших 100 мг Ab6, в момент времени месяц 6.

[0700] Аналогичным образом, в интервалах введения 2 доз в течение 6 месяцев у пациентов с эпизодической мигренью, которые применяли лекарственный препарат неотложной терапию один или более дней на исходном уровне, наблюдались большие снижения среднего ежемесячного числа дней с мигренью при Ab6, чем в группе плацебо (ФИГ. 46). Пациенты с эпизодической мигренью, которые применяли лекарственный препарат неотложной терапии по меньшей мере один день в месяц на протяжении исходного периода, продемонстрировали большие снижения применения лекарственного препарата неотложной терапии, чем в группе плацебо, уже через 1 месяц после лечения и в течение всего 6-месячного периода лечения (ФИГ. 47). В подгруппе пациентов с эпизодической мигренью, которые принимали лекарственный препарат неотложной терапию 19 дней на протяжении исходного периода, изменение числа дней применения лекарственного препарата неотложной терапии от исходного уровня было большим в группе Ab6, чем в группе плацебо, в течение 6 месяцев лечения (ФИГ. 48). Аналогичную картину наблюдали в подгруппе пациентов, которые принимали лекарственный препарат неотложной терапии ≥10 дней на исходном уровне, хотя меньшие размеры выборки, могли внести вклад в менее постоянную картину с течением времени. На ФИГ. 49 показаны изменения числа дней применения лекарственных препаратов в месяц 1 и месяц 6 в подгруппах пациентов с эпизодической мигренью с ≥1, 1-9 и ≥10 днями применения лекарственного препарата неотложной терапии на исходном уровне. Снижение применения лекарственного препарата неотложной терапии было большим в группах лечения с помощью Ab6, чем в группе плацебо, за исключением пациентов с применением ≥10 дней в месяц на исходном уровне, получавших 100 мг Ab6, в момент времени месяц 6.

[0701] Результаты показывают, что пациенты как с эпизодической мигренью, так и с хронической мигренью, которые имели риск развития головной боли при избыточном применении лекарственных препаратов (≥10 дней в месяц применения лекарственного препарата неотложной терапии), продемонстрировали наибольшие снижения применения лекарственного препарата неотложной терапии, при этом лечение с помощью Ab6 в целом приводило к большему уменьшению числа дней применения лекарственных препаратов, чем плацебо.

[0702] Наиболее часто сообщаемые лекарственные препараты неотложной терапии от головной боли у >10% субъектов включали томапирин N (44,5%) (комбинация парацетамола, аспирина и кофеина), ибупрофен (40,6%), суматриптан (33,6%), парацетамол (ацетаминофен) (20,3%) и напроксен натрия (10,2%). Наиболее часто сообщаемым лекарственным препаратом для предупреждения головной боли у >10% субъектов был топирамат (12,5%).

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Х. ЛУНДБЕКК А/С

<120> ЛЕЧЕНИЕ ГОЛОВНОЙ БОЛИ ПРИ ИЗБЫТОЧНОМ ПРИМЕНЕНИИ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

АНТИТЕЛАМИ К CGRP ИЛИ CGRP-R

<130> 1143257.008803

<160> 567

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 439

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 1

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Leu Asp Leu Ser Ser Tyr Tyr

20 25 30

Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

35 40 45

Val Ile Gly Ile Asn Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met

65 70 75 80

Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly

85 90 95

Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

100 105 110

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

115 120 125

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

130 135 140

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

145 150 155 160

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

180 185 190

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

195 200 205

2

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

210 215 220

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

225 230 235 240

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

245 250 255

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

260 265 270

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

275 280 285

Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

290 295 300

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

305 310 315 320

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

325 330 335

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

340 345 350

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

355 360 365

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

370 375 380

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

385 390 395 400

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

405 410 415

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

420 425 430

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435

<210> 2

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 2

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro

3

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Leu Asp Leu Ser Ser Tyr Tyr

20 25 30

Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

35 40 45

Val Ile Gly Ile Asn Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met

65 70 75 80

Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly

85 90 95

Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

100 105

<210> 3

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 3

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Leu Asp Leu Ser

20 25

<210> 4

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 4

Ser Tyr Tyr Met Gln

1 5

<210> 5

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 5

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

1 5 10

4

<210> 6

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 6

Val Ile Gly Ile Asn Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 7

<211> 31

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 7

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met

1 5 10 15

Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 8

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 8

Gly Asp Ile

1

<210> 9

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 9

Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 10

<211> 330

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 10

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

5

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

6

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 11

<211> 1320

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 11

cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60

tgcacagtct ctggactcga cctcagtagc tactacatgc aatgggtccg ccaggctcca 120

gggaaggggc tggaatggat cggagtcatt ggtattaatg ataacacata ctacgcgagc 180

tgggcgaaag gccgattcac catctccaga gcctcgtcga ccacggtgga tctgaaaatg 240

accagtctga caaccgagga cacggccacc tatttctgtg ccagagggga catctggggc 300

ccaggcaccc tcgtcaccgt ctcgagcgcc tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg 360

gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac 420

tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac 480

accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg 540

ccctccagca gcttgggcac ccagacctac atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac 600

accaaggtgg acaagagagt tgagcccaaa tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg 660

tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 720

gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac 780

gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 840

acaaagccgc gggaggagca gtacgccagc acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc 900

ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc 960

ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg 1020

tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg 1080

gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 1140

aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg gactccgacg gctccttctt cctctacagc 1200

aagctcaccg tggacaagag caggtggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg 1260

catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatga 1320

<210> 12

<211> 327

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 12

cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60

7

tgcacagtct ctggactcga cctcagtagc tactacatgc aatgggtccg ccaggctcca 120

gggaaggggc tggaatggat cggagtcatt ggtattaatg ataacacata ctacgcgagc 180

tgggcgaaag gccgattcac catctccaga gcctcgtcga ccacggtgga tctgaaaatg 240

accagtctga caaccgagga cacggccacc tatttctgtg ccagagggga catctggggc 300

ccaggcaccc tcgtcaccgt ctcgagc 327

<210> 13

<211> 87

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 13

cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60

tgcacagtct ctggactcga cctcagt 87

<210> 14

<211> 15

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 14

agctactaca tgcaa 15

<210> 15

<211> 42

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 15

tgggtccgcc aggctccagg gaaggggctg gaatggatcg ga 42

<210> 16

<211> 48

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 16

gtcattggta ttaatgataa cacatactac gcgagctggg cgaaaggc 48

<210> 17

<211> 93

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 17

cgattcacca tctccagagc ctcgtcgacc acggtggatc tgaaaatgac cagtctgaca 60

accgaggaca cggccaccta tttctgtgcc aga 93

8

<210> 18

<211> 9

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 18

ggggacatc 9

<210> 19

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 19

tggggcccag gcaccctcgt caccgtctcg agc 33

<210> 20

<211> 993

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 20

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 21

<211> 219

<212> БЕЛОК

9

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 21

Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly Ser

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu

65 70 75 80

Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser

85 90 95

Ser Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 22

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 22

10

Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly Ser

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu

65 70 75 80

Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser

85 90 95

Ser Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys

100 105 110

Arg

<210> 23

<211> 22

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 23

Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly Ser

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Asn Cys

20

<210> 24

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 24

Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 25

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 25

11

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Gln Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 26

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 26

Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser

1 5

<210> 27

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 27

Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 28

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 28

Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser Ser Gly Asp Cys Phe Val

1 5 10

<210> 29

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 29

Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg

1 5 10

<210> 30

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

12

<400> 30

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

1 5 10 15

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

20 25 30

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

35 40 45

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

50 55 60

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

65 70 75 80

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

85 90 95

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 31

<211> 660

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 31

caagtgctga cccagactgc atcccccgtg tctgcagctg tgggaagcac agtcaccatc 60

aattgccagg ccagtcagag tgtttatgat aacaactacc tagcctggta tcagcagaaa 120

ccagggcagc ctcccaagca actgatctat tctacatcca ctctggcatc tggggtctca 180

tcgcggttca aaggcagtgg atctgggaca cagttcactc tcaccatcag cgacctggag 240

tgtgccgatg ctgccactta ctactgtcta ggcagttatg attgtagtag tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaacgta cggtggctgc accatctgtc 360

ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420

ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480

tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540

agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600

gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 660

<210> 32

<211> 339

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 32

caagtgctga cccagactgc atcccccgtg tctgcagctg tgggaagcac agtcaccatc 60

13

aattgccagg ccagtcagag tgtttatgat aacaactacc tagcctggta tcagcagaaa 120

ccagggcagc ctcccaagca actgatctat tctacatcca ctctggcatc tggggtctca 180

tcgcggttca aaggcagtgg atctgggaca cagttcactc tcaccatcag cgacctggag 240

tgtgccgatg ctgccactta ctactgtcta ggcagttatg attgtagtag tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaacgt 339

<210> 33

<211> 66

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 33

caagtgctga cccagactgc atcccccgtg tctgcagctg tgggaagcac agtcaccatc 60

aattgc 66

<210> 34

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 34

caggccagtc agagtgttta tgataacaac tacctagcc 39

<210> 35

<211> 45

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 35

tggtatcagc agaaaccagg gcagcctccc aagcaactga tctat 45

<210> 36

<211> 21

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 36

tctacatcca ctctggcatc t 21

<210> 37

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 37

ggggtctcat cgcggttcaa aggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcagc 60

gacctggagt gtgccgatgc tgccacttac tactgt 96

14

<210> 38

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 38

ctaggcagtt atgattgtag tagtggtgat tgttttgtt 39

<210> 39

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 39

ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa cgt 33

<210> 40

<211> 321

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 40

acggtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 60

actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg 120

aaggtggata acgccctcca atcgggtaac tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc 180

aaggacagca cctacagcct cagcagcacc ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa 240

cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc 300

ttcaacaggg gagagtgtta g 321

<210> 41

<211> 441

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 41

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Leu Asp Leu Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Ile Gly Ile Asn Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

15

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

100 105 110

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser

115 120 125

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

130 135 140

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

145 150 155 160

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr

180 185 190

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg

195 200 205

Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

225 230 235 240

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

245 250 255

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

260 265 270

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

275 280 285

Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

290 295 300

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

305 310 315 320

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

325 330 335

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

340 345 350

16

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

355 360 365

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

370 375 380

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

385 390 395 400

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

405 410 415

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

420 425 430

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 42

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 42

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Leu Asp Leu Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Ile Gly Ile Asn Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 43

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 43

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

17

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Leu Asp Leu Ser

20 25 30

<210> 44

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 44

Ser Tyr Tyr Met Gln

1 5

<210> 45

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 45

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly

1 5 10

<210> 46

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 46

Val Ile Gly Ile Asn Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 47

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 47

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu Gln

1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 48

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

18

<223> Engineered antibody sequence

<400> 48

Gly Asp Ile

1

<210> 49

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 49

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 50

<211> 330

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 50

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

19

165 170 175

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 51

<211> 1326

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 51

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggact cgacctcagt agctactaca tgcaatgggt ccgtcaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtcggagtc attggtatca atgataacac atactacgcg 180

agctgggcga aaggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaccac ggtgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt tctgtgctag aggggacatc 300

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agcgcctcca ccaagggccc atcggtcttc 360

cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 420

aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 480

gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 540

accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 600

agcaacacca aggtggacaa gagagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc 660

20

ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 720

cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 780

agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 840

gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac gccagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 900

accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 960

gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1020

caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1080

tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1140

ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1200

tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1260

gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1320

aaatga 1326

<210> 52

<211> 333

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 52

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggact cgacctcagt agctactaca tgcaatgggt ccgtcaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtcggagtc attggtatca atgataacac atactacgcg 180

agctgggcga aaggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaccac ggtgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt tctgtgctag aggggacatc 300

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agc 333

<210> 53

<211> 90

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 53

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggact cgacctcagt 90

<210> 54

<211> 15

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 54

agctactaca tgcaa 15

21

<210> 55

<211> 42

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 55

tgggtccgtc aggctccagg gaaggggctg gagtgggtcg ga 42

<210> 56

<211> 48

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 56

gtcattggta tcaatgataa cacatactac gcgagctggg cgaaaggc 48

<210> 57

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 57

cgattcacca tctccagaga caattccaag accacggtgt atcttcaaat gaacagcctg 60

agagctgagg acactgctgt gtatttctgt gctaga 96

<210> 58

<211> 9

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 58

ggggacatc 9

<210> 59

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 59

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agc 33

<210> 60

<211> 993

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 60

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

22

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 61

<211> 219

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 61

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser

85 90 95

Ser Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

23

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 62

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 62

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser

85 90 95

Ser Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg

<210> 63

<211> 22

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

24

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 63

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys

20

<210> 64

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 64

Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 65

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 65

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 66

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 66

Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser

1 5

<210> 67

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 67

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys

20 25 30

25

<210> 68

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 68

Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser Ser Gly Asp Cys Phe Val

1 5 10

<210> 69

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 69

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

1 5 10

<210> 70

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 70

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

1 5 10 15

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

20 25 30

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

35 40 45

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

50 55 60

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

65 70 75 80

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

85 90 95

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 71

<211> 660

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

26

<223> Engineered antibody sequence

<400> 71

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgccagg ccagtcagag tgtttatgat aacaactacc tagcctggta tcagcagaaa 120

ccagggaaag ttcctaagca actgatctat tctacatcca ctctggcatc tggggtccca 180

tctcgtttca gtggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 240

cctgaagatg ttgcaactta ttactgtcta ggcagttatg attgtagtag tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggaggaac caaggtggaa atcaaacgta cggtggctgc accatctgtc 360

ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420

ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480

tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540

agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600

gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 660

<210> 72

<211> 339

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 72

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgccagg ccagtcagag tgtttatgat aacaactacc tagcctggta tcagcagaaa 120

ccagggaaag ttcctaagca actgatctat tctacatcca ctctggcatc tggggtccca 180

tctcgtttca gtggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 240

cctgaagatg ttgcaactta ttactgtcta ggcagttatg attgtagtag tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggaggaac caaggtggaa atcaaacgt 339

<210> 73

<211> 66

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 73

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgc 66

<210> 74

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 74

caggccagtc agagtgttta tgataacaac tacctagcc 39

27

<210> 75

<211> 45

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 75

tggtatcagc agaaaccagg gaaagttcct aagcaactga tctat 45

<210> 76

<211> 21

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 76

tctacatcca ctctggcatc t 21

<210> 77

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 77

ggggtcccat ctcgtttcag tggcagtgga tctgggacag atttcactct caccatcagc 60

agcctgcagc ctgaagatgt tgcaacttat tactgt 96

<210> 78

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 78

ctaggcagtt atgattgtag tagtggtgat tgttttgtt 39

<210> 79

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 79

ttcggcggag gaaccaaggt ggaaatcaaa cgt 33

<210> 80

<211> 321

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 80

acggtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 60

28

actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg 120

aaggtggata acgccctcca atcgggtaac tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc 180

aaggacagca cctacagcct cagcagcacc ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa 240

cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc 300

ttcaacaggg gagagtgtta g 321

<210> 81

<211> 441

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 81

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Leu Asp Leu Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Ile Gly Ile Asn Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

100 105 110

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser

115 120 125

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

130 135 140

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

145 150 155 160

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr

180 185 190

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Ala Arg

195 200 205

29

Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

225 230 235 240

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

245 250 255

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

260 265 270

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

275 280 285

Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

290 295 300

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

305 310 315 320

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

325 330 335

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

340 345 350

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

355 360 365

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

370 375 380

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

385 390 395 400

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

405 410 415

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

420 425 430

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 82

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 82

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

30

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Leu Asp Leu Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Ile Gly Ile Asn Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 83

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 83

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Leu Asp Leu Ser

20 25 30

<210> 84

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 84

Ser Tyr Tyr Met Gln

1 5

<210> 85

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 85

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly

1 5 10

<210> 86

31

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 86

Val Ile Gly Ile Asn Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 87

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 87

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu Gln

1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 88

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 88

Gly Asp Ile

1

<210> 89

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 89

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 90

<211> 330

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 90

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

32

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Ala

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

33

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 91

<211> 1326

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 91

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggact cgacctcagt agctactaca tgcaatgggt ccgtcaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtcggagtc attggtatca atgataacac atactacgcg 180

agctgggcga aaggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaccac ggtgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt tctgtgctag aggggacatc 300

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agcgcctcca ccaagggccc atcggtcttc 360

cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 420

aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 480

gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 540

accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 600

agcaacacca aggtggacgc gagagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc 660

ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 720

cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 780

agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 840

gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac gccagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 900

accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 960

gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1020

caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1080

tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1140

ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1200

tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1260

gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1320

aaatga 1326

<210> 92

<211> 333

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 92

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

34

tcctgtgcag tctctggact cgacctcagt agctactaca tgcaatgggt ccgtcaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtcggagtc attggtatca atgataacac atactacgcg 180

agctgggcga aaggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaccac ggtgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt tctgtgctag aggggacatc 300

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agc 333

<210> 93

<211> 90

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 93

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggact cgacctcagt 90

<210> 94

<211> 15

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 94

agctactaca tgcaa 15

<210> 95

<211> 42

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 95

tgggtccgtc aggctccagg gaaggggctg gagtgggtcg ga 42

<210> 96

<211> 48

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 96

gtcattggta tcaatgataa cacatactac gcgagctggg cgaaaggc 48

<210> 97

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 97

cgattcacca tctccagaga caattccaag accacggtgt atcttcaaat gaacagcctg 60

35

agagctgagg acactgctgt gtatttctgt gctaga 96

<210> 98

<211> 9

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 98

ggggacatc 9

<210> 99

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 99

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agc 33

<210> 100

<211> 993

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 100

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacgcgag agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 101

<211> 219

36

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 101

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser

85 90 95

Ser Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 102

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 102

37

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser

85 90 95

Ser Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg

<210> 103

<211> 22

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 103

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys

20

<210> 104

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 104

Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 105

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

38

<400> 105

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 106

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 106

Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser

1 5

<210> 107

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 107

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 108

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 108

Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser Ser Gly Asp Cys Phe Val

1 5 10

<210> 109

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 109

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

1 5 10

<210> 110

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

39

<400> 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

1 5 10 15

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

20 25 30

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

35 40 45

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

50 55 60

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

65 70 75 80

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

85 90 95

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 111

<211> 660

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 111

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgccagg ccagtcagag tgtttatgat aacaactacc tagcctggta tcagcagaaa 120

ccagggaaag ttcctaagca actgatctat tctacatcca ctctggcatc tggggtccca 180

tctcgtttca gtggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 240

cctgaagatg ttgcaactta ttactgtcta ggcagttatg attgtagtag tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggaggaac caaggtggaa atcaaacgta cggtggctgc accatctgtc 360

ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420

ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480

tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540

agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600

gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 660

<210> 112

<211> 339

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 112

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

40

aattgccagg ccagtcagag tgtttatgat aacaactacc tagcctggta tcagcagaaa 120

ccagggaaag ttcctaagca actgatctat tctacatcca ctctggcatc tggggtccca 180

tctcgtttca gtggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 240

cctgaagatg ttgcaactta ttactgtcta ggcagttatg attgtagtag tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggaggaac caaggtggaa atcaaacgt 339

<210> 113

<211> 66

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 113

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgc 66

<210> 114

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 114

caggccagtc agagtgttta tgataacaac tacctagcc 39

<210> 115

<211> 45

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 115

tggtatcagc agaaaccagg gaaagttcct aagcaactga tctat 45

<210> 116

<211> 21

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 116

tctacatcca ctctggcatc t 21

<210> 117

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 117

ggggtcccat ctcgtttcag tggcagtgga tctgggacag atttcactct caccatcagc 60

41

agcctgcagc ctgaagatgt tgcaacttat tactgt 96

<210> 118

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 118

ctaggcagtt atgattgtag tagtggtgat tgttttgtt 39

<210> 119

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 119

ttcggcggag gaaccaaggt ggaaatcaaa cgt 33

<210> 120

<211> 321

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 120

acggtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 60

actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg 120

aaggtggata acgccctcca atcgggtaac tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc 180

aaggacagca cctacagcct cagcagcacc ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa 240

cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc 300

ttcaacaggg gagagtgtta g 321

<210> 121

<211> 439

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 121

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Gly Tyr Tyr

20 25 30

Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

35 40 45

Val Ile Gly Ile Asn Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

50 55 60

42

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met

65 70 75 80

Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly

85 90 95

Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

100 105 110

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

115 120 125

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

130 135 140

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

145 150 155 160

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

180 185 190

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

195 200 205

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

210 215 220

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

225 230 235 240

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

245 250 255

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

260 265 270

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

275 280 285

Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

290 295 300

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

305 310 315 320

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

325 330 335

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

340 345 350

43

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

355 360 365

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

370 375 380

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

385 390 395 400

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

405 410 415

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

420 425 430

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435

<210> 122

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 122

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Gly Tyr Tyr

20 25 30

Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

35 40 45

Val Ile Gly Ile Asn Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met

65 70 75 80

Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly

85 90 95

Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

100 105

<210> 123

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 123

44

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser

20 25

<210> 124

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 124

Gly Tyr Tyr Met Asn

1 5

<210> 125

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 125

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

1 5 10

<210> 126

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 126

Val Ile Gly Ile Asn Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 127

<211> 31

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 127

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met

1 5 10 15

Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 128

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

45

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 128

Gly Asp Ile

1

<210> 129

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 129

Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 130

<211> 330

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 130

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

46

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 131

<211> 1320

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 131

cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60

tgttccgtct ctggcatcga cctcagtggc tactacatga actgggtccg ccaggctcca 120

gggaaggggc tggaatggat cggagtcatt ggtattaatg gtgccacata ctacgcgagc 180

tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgtcga ccacggtgga tctgaaaatg 240

accagtctga caaccgagga cacggccacc tatttctgtg ccagagggga catctggggc 300

ccgggcaccc tcgtcaccgt ctcgagcgcc tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg 360

gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac 420

tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac 480

accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg 540

ccctccagca gcttgggcac ccagacctac atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac 600

47

accaaggtgg acaagagagt tgagcccaaa tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg 660

tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 720

gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac 780

gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 840

acaaagccgc gggaggagca gtacgccagc acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc 900

ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc 960

ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg 1020

tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg 1080

gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 1140

aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg gactccgacg gctccttctt cctctacagc 1200

aagctcaccg tggacaagag caggtggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg 1260

catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatga 1320

<210> 132

<211> 327

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 132

cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60

tgttccgtct ctggcatcga cctcagtggc tactacatga actgggtccg ccaggctcca 120

gggaaggggc tggaatggat cggagtcatt ggtattaatg gtgccacata ctacgcgagc 180

tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgtcga ccacggtgga tctgaaaatg 240

accagtctga caaccgagga cacggccacc tatttctgtg ccagagggga catctggggc 300

ccgggcaccc tcgtcaccgt ctcgagc 327

<210> 133

<211> 87

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 133

cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60

tgttccgtct ctggcatcga cctcagt 87

<210> 134

<211> 15

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 134

ggctactaca tgaac 15

48

<210> 135

<211> 42

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 135

tgggtccgcc aggctccagg gaaggggctg gaatggatcg ga 42

<210> 136

<211> 48

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 136

gtcattggta ttaatggtgc cacatactac gcgagctggg cgaaaggc 48

<210> 137

<211> 93

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 137

cgattcacca tctccaaaac ctcgtcgacc acggtggatc tgaaaatgac cagtctgaca 60

accgaggaca cggccaccta tttctgtgcc aga 93

<210> 138

<211> 9

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 138

ggggacatc 9

<210> 139

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 139

tggggcccgg gcaccctcgt caccgtctcg agc 33

<210> 140

<211> 993

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 140

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

49

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 141

<211> 219

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 141

Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly Ser

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr His Asn Thr

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln

65 70 75 80

Cys Asn Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Thr

85 90 95

Asn Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

50

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 142

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 142

Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly Ser

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr His Asn Thr

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln

65 70 75 80

Cys Asn Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Thr

85 90 95

Asn Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys

100 105 110

Arg

<210> 143

<211> 22

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

51

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 143

Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly Ser

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Asn Cys

20

<210> 144

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 144

Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr His Asn Thr Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 145

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 145

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Gln Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 146

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 146

Asp Ala Ser Thr Leu Ala Ser

1 5

<210> 147

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 147

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys Asn Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys

20 25 30

52

<210> 148

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 148

Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Thr Asn Gly Asp Cys Phe Val

1 5 10

<210> 149

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 149

Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg

1 5 10

<210> 150

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 150

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

1 5 10 15

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

20 25 30

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

35 40 45

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

50 55 60

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

65 70 75 80

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

85 90 95

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 151

<211> 660

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

53

<400> 151

caagtgctga cccagactcc atcccccgtg tctgcagctg tgggaagcac agtcaccatc 60

aattgccagg ccagtcagag tgtttatcat aacacctacc tggcctggta tcagcagaaa 120

ccagggcagc ctcccaaaca actgatctat gatgcatcca ctctggcgtc tggggtccca 180

tcgcggttca gcggcagtgg atctgggaca cagttcactc tcaccatcag cggcgtgcag 240

tgtaacgatg ctgccgctta ctactgtctg ggcagttatg attgtactaa tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaacgta cggtggctgc accatctgtc 360

ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420

ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480

tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540

agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600

gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 660

<210> 152

<211> 339

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 152

caagtgctga cccagactcc atcccccgtg tctgcagctg tgggaagcac agtcaccatc 60

aattgccagg ccagtcagag tgtttatcat aacacctacc tggcctggta tcagcagaaa 120

ccagggcagc ctcccaaaca actgatctat gatgcatcca ctctggcgtc tggggtccca 180

tcgcggttca gcggcagtgg atctgggaca cagttcactc tcaccatcag cggcgtgcag 240

tgtaacgatg ctgccgctta ctactgtctg ggcagttatg attgtactaa tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaacgt 339

<210> 153

<211> 66

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 153

caagtgctga cccagactcc atcccccgtg tctgcagctg tgggaagcac agtcaccatc 60

aattgc 66

<210> 154

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 154

caggccagtc agagtgttta tcataacacc tacctggcc 39

54

<210> 155

<211> 45

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 155

tggtatcagc agaaaccagg gcagcctccc aaacaactga tctat 45

<210> 156

<211> 21

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 156

gatgcatcca ctctggcgtc t 21

<210> 157

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 157

ggggtcccat cgcggttcag cggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcagc 60

ggcgtgcagt gtaacgatgc tgccgcttac tactgt 96

<210> 158

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 158

ctgggcagtt atgattgtac taatggtgat tgttttgtt 39

<210> 159

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 159

ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa cgt 33

<210> 160

<211> 321

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 160

acggtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 60

55

actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg 120

aaggtggata acgccctcca atcgggtaac tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc 180

aaggacagca cctacagcct cagcagcacc ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa 240

cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc 300

ttcaacaggg gagagtgtta g 321

<210> 161

<211> 441

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 161

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Ile Gly Ile Asn Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

100 105 110

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser

115 120 125

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

130 135 140

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

145 150 155 160

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr

180 185 190

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg

195 200 205

56

Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

225 230 235 240

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

245 250 255

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

260 265 270

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

275 280 285

Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

290 295 300

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

305 310 315 320

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

325 330 335

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

340 345 350

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

355 360 365

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

370 375 380

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

385 390 395 400

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

405 410 415

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

420 425 430

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 162

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 162

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

57

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Ile Gly Ile Asn Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 163

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 163

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser

20 25 30

<210> 164

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 164

Gly Tyr Tyr Met Asn

1 5

<210> 165

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 165

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly

1 5 10

<210> 166

<211> 16

58

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 166

Val Ile Gly Ile Asn Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 167

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 167

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu Gln

1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 168

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 168

Gly Asp Ile

1

<210> 169

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 169

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 170

<211> 330

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 170

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

59

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

60

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 171

<211> 1326

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 171

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggaat cgacctcagt ggctactaca tgaactgggt ccgtcaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtcggagtc attggtatta atggtgccac atactacgcg 180

agctgggcga aaggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaccac ggtgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt tctgtgctag aggggacatc 300

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agcgcctcca ccaagggccc atcggtcttc 360

cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 420

aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 480

gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 540

accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 600

agcaacacca aggtggacaa gagagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc 660

ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 720

cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 780

agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 840

gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac gccagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 900

accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 960

gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1020

caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1080

tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1140

ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1200

tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1260

gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1320

aaatga 1326

<210> 172

<211> 333

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 172

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

61

tcctgtgcag tctctggaat cgacctcagt ggctactaca tgaactgggt ccgtcaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtcggagtc attggtatta atggtgccac atactacgcg 180

agctgggcga aaggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaccac ggtgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt tctgtgctag aggggacatc 300

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agc 333

<210> 173

<211> 90

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 173

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggaat cgacctcagt 90

<210> 174

<211> 15

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 174

ggctactaca tgaac 15

<210> 175

<211> 42

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 175

tgggtccgtc aggctccagg gaaggggctg gagtgggtcg ga 42

<210> 176

<211> 48

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 176

gtcattggta ttaatggtgc cacatactac gcgagctggg cgaaaggc 48

<210> 177

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 177

cgattcacca tctccagaga caattccaag accacggtgt atcttcaaat gaacagcctg 60

agagctgagg acactgctgt gtatttctgt gctaga 96

62

<210> 178

<211> 9

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 178

ggggacatc 9

<210> 179

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 179

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agc 33

<210> 180

<211> 993

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 180

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 181

<211> 219

<212> БЕЛОК

63

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 181

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr His Asn Thr

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Thr

85 90 95

Asn Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 182

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 182

64

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr His Asn Thr

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Thr

85 90 95

Asn Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg

<210> 183

<211> 22

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 183

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys

20

<210> 184

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 184

Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr His Asn Thr Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 185

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 185

65

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 186

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 186

Asp Ala Ser Thr Leu Ala Ser

1 5

<210> 187

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 187

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 188

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 188

Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Thr Asn Gly Asp Cys Phe Val

1 5 10

<210> 189

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 189

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

1 5 10

<210> 190

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

66

<400> 190

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

1 5 10 15

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

20 25 30

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

35 40 45

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

50 55 60

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

65 70 75 80

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

85 90 95

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 191

<211> 660

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 191

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgccagg ccagtcagag tgtttatcat aacacctacc tggcctggta tcagcagaaa 120

ccagggaaag ttcctaagca actgatctat gatgcatcca ctctggcatc tggggtccca 180

tctcgtttca gtggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 240

cctgaagatg ttgcaactta ttactgtctg ggcagttatg attgtactaa tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggaggaac caaggtggaa atcaaacgta cggtggctgc accatctgtc 360

ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420

ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480

tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540

agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600

gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 660

<210> 192

<211> 339

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 192

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

67

aattgccagg ccagtcagag tgtttatcat aacacctacc tggcctggta tcagcagaaa 120

ccagggaaag ttcctaagca actgatctat gatgcatcca ctctggcatc tggggtccca 180

tctcgtttca gtggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 240

cctgaagatg ttgcaactta ttactgtctg ggcagttatg attgtactaa tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggaggaac caaggtggaa atcaaacgt 339

<210> 193

<211> 66

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 193

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgc 66

<210> 194

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 194

caggccagtc agagtgttta tcataacacc tacctggcc 39

<210> 195

<211> 45

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 195

tggtatcagc agaaaccagg gaaagttcct aagcaactga tctat 45

<210> 196

<211> 21

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 196

gatgcatcca ctctggcatc t 21

<210> 197

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 197

ggggtcccat ctcgtttcag tggcagtgga tctgggacag atttcactct caccatcagc 60

agcctgcagc ctgaagatgt tgcaacttat tactgt 96

68

<210> 198

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 198

ctgggcagtt atgattgtac taatggtgat tgttttgtt 39

<210> 199

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 199

ttcggcggag gaaccaaggt ggaaatcaaa cgt 33

<210> 200

<211> 321

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 200

acggtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 60

actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg 120

aaggtggata acgccctcca atcgggtaac tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc 180

aaggacagca cctacagcct cagcagcacc ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa 240

cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc 300

ttcaacaggg gagagtgtta g 321

<210> 201

<211> 441

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 201

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Ile Gly Ile Asn Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

69

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

100 105 110

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser

115 120 125

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

130 135 140

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

145 150 155 160

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr

180 185 190

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Ala Arg

195 200 205

Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

225 230 235 240

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

245 250 255

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

260 265 270

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

275 280 285

Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

290 295 300

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

305 310 315 320

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

325 330 335

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

340 345 350

70

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

355 360 365

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

370 375 380

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

385 390 395 400

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

405 410 415

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

420 425 430

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 202

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 202

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Ile Gly Ile Asn Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 203

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 203

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

71

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser

20 25 30

<210> 204

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 204

Gly Tyr Tyr Met Asn

1 5

<210> 205

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 205

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly

1 5 10

<210> 206

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 206

Val Ile Gly Ile Asn Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 207

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 207

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu Gln

1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 208

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

72

<223> Engineered antibody sequence

<400> 208

Gly Asp Ile

1

<210> 209

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 209

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 210

<211> 330

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 210

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Ala

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

73

165 170 175

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 211

<211> 1326

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 211

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggaat cgacctcagt ggctactaca tgaactgggt ccgtcaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtcggagtc attggtatta atggtgccac atactacgcg 180

agctgggcga aaggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaccac ggtgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt tctgtgctag aggggacatc 300

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agcgcctcca ccaagggccc atcggtcttc 360

cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 420

aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 480

gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 540

accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 600

agcaacacca aggtggacgc gagagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc 660

74

ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 720

cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 780

agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 840

gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac gccagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 900

accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 960

gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1020

caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1080

tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1140

ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1200

tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1260

gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1320

aaatga 1326

<210> 212

<211> 333

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 212

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggaat cgacctcagt ggctactaca tgaactgggt ccgtcaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtcggagtc attggtatta atggtgccac atactacgcg 180

agctgggcga aaggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaccac ggtgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt tctgtgctag aggggacatc 300

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agc 333

<210> 213

<211> 90

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 213

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggaat cgacctcagt 90

<210> 214

<211> 15

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 214

ggctactaca tgaac 15

75

<210> 215

<211> 42

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 215

tgggtccgtc aggctccagg gaaggggctg gagtgggtcg ga 42

<210> 216

<211> 48

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 216

gtcattggta ttaatggtgc cacatactac gcgagctggg cgaaaggc 48

<210> 217

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 217

cgattcacca tctccagaga caattccaag accacggtgt atcttcaaat gaacagcctg 60

agagctgagg acactgctgt gtatttctgt gctaga 96

<210> 218

<211> 9

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 218

ggggacatc 9

<210> 219

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 219

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agc 33

<210> 220

<211> 993

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 220

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

76

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacgcgag agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 221

<211> 219

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 221

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr His Asn Thr

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Thr

85 90 95

Asn Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

77

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 222

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 222

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr His Asn Thr

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Thr

85 90 95

Asn Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg

<210> 223

<211> 22

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

78

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 223

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys

20

<210> 224

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 224

Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr His Asn Thr Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 225

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 225

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 226

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 226

Asp Ala Ser Thr Leu Ala Ser

1 5

<210> 227

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 227

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys

20 25 30

79

<210> 228

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 228

Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Thr Asn Gly Asp Cys Phe Val

1 5 10

<210> 229

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 229

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

1 5 10

<210> 230

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 230

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

1 5 10 15

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

20 25 30

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

35 40 45

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

50 55 60

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

65 70 75 80

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

85 90 95

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 231

<211> 660

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

80

<223> Engineered antibody sequence

<400> 231

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgccagg ccagtcagag tgtttatcat aacacctacc tggcctggta tcagcagaaa 120

ccagggaaag ttcctaagca actgatctat gatgcatcca ctctggcatc tggggtccca 180

tctcgtttca gtggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 240

cctgaagatg ttgcaactta ttactgtctg ggcagttatg attgtactaa tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggaggaac caaggtggaa atcaaacgta cggtggctgc accatctgtc 360

ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420

ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480

tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540

agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600

gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 660

<210> 232

<211> 339

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 232

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgccagg ccagtcagag tgtttatcat aacacctacc tggcctggta tcagcagaaa 120

ccagggaaag ttcctaagca actgatctat gatgcatcca ctctggcatc tggggtccca 180

tctcgtttca gtggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 240

cctgaagatg ttgcaactta ttactgtctg ggcagttatg attgtactaa tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggaggaac caaggtggaa atcaaacgt 339

<210> 233

<211> 66

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 233

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgc 66

<210> 234

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 234

caggccagtc agagtgttta tcataacacc tacctggcc 39

81

<210> 235

<211> 45

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 235

tggtatcagc agaaaccagg gaaagttcct aagcaactga tctat 45

<210> 236

<211> 21

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 236

gatgcatcca ctctggcatc t 21

<210> 237

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 237

ggggtcccat ctcgtttcag tggcagtgga tctgggacag atttcactct caccatcagc 60

agcctgcagc ctgaagatgt tgcaacttat tactgt 96

<210> 238

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 238

ctgggcagtt atgattgtac taatggtgat tgttttgtt 39

<210> 239

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 239

ttcggcggag gaaccaaggt ggaaatcaaa cgt 33

<210> 240

<211> 321

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 240

acggtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 60

82

actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg 120

aaggtggata acgccctcca atcgggtaac tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc 180

aaggacagca cctacagcct cagcagcacc ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa 240

cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc 300

ttcaacaggg gagagtgtta g 321

<210> 241

<211> 440

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 241

Gln Glu Gln Leu Lys Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr

1 5 10 15

Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Asn His

20 25 30

Tyr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Val Gly Ile Asn Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys

65 70 75 80

Met Thr Arg Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg

85 90 95

Gly Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser

100 105 110

Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr

115 120 125

Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro

130 135 140

Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val

145 150 155 160

His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile

180 185 190

Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val

195 200 205

83

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

210 215 220

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

225 230 235 240

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

245 250 255

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

260 265 270

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

275 280 285

Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

290 295 300

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

305 310 315 320

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

325 330 335

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

340 345 350

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

355 360 365

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

370 375 380

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

385 390 395 400

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

405 410 415

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

420 425 430

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 242

<211> 110

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 242

Gln Glu Gln Leu Lys Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr

1 5 10 15

84

Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Asn His

20 25 30

Tyr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Val Gly Ile Asn Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys

65 70 75 80

Met Thr Arg Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg

85 90 95

Gly Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 243

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 243

Gln Glu Gln Leu Lys Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr

1 5 10 15

Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser

20 25 30

<210> 244

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 244

Asn His Tyr Met Gln

1 5

<210> 245

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 245

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

1 5 10

<210> 246

85

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 246

Val Val Gly Ile Asn Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 247

<211> 31

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 247

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met

1 5 10 15

Thr Arg Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 248

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 248

Gly Asp Ile

1

<210> 249

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 249

Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 250

<211> 330

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 250

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

86

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

87

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 251

<211> 1323

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 251

caggagcagc tgaaggagtc cgggggtcgc ctggtcacgc ctgggacatc cctgacactc 60

acctgcaccg tctctggaat cgacctcagt aaccactaca tgcaatgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg gatcggagtc gttggtatta atggtcgcac atactacgcg 180

agctgggcga aaggccgatt caccatctcc agaacctcgt cgaccacggt ggatctgaaa 240

atgaccaggc tgacaaccga ggacacggcc acctatttct gtgccagagg ggacatctgg 300

ggcccaggca ccctggtcac cgtctcgagc gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc 360

ctggcaccct cctccaagag cacctctggg ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag 420

gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg 480

cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc 540

gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc tacatctgca acgtgaatca caagcccagc 600

aacaccaagg tggacaagag agttgagccc aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca 660

ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc 720

aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc 780

cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc 840

aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc 900

gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc 960

ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag 1020

gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc 1080

ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg 1140

gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg ctggactccg acggctcctt cttcctctac 1200

agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg 1260

atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1320

tga 1323

<210> 252

<211> 330

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 252

caggagcagc tgaaggagtc cgggggtcgc ctggtcacgc ctgggacatc cctgacactc 60

88

acctgcaccg tctctggaat cgacctcagt aaccactaca tgcaatgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg gatcggagtc gttggtatta atggtcgcac atactacgcg 180

agctgggcga aaggccgatt caccatctcc agaacctcgt cgaccacggt ggatctgaaa 240

atgaccaggc tgacaaccga ggacacggcc acctatttct gtgccagagg ggacatctgg 300

ggcccaggca ccctggtcac cgtctcgagc 330

<210> 253

<211> 90

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 253

caggagcagc tgaaggagtc cgggggtcgc ctggtcacgc ctgggacatc cctgacactc 60

acctgcaccg tctctggaat cgacctcagt 90

<210> 254

<211> 15

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 254

aaccactaca tgcaa 15

<210> 255

<211> 42

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 255

tgggtccgcc aggctccagg gaaggggctg gagtggatcg ga 42

<210> 256

<211> 48

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 256

gtcgttggta ttaatggtcg cacatactac gcgagctggg cgaaaggc 48

<210> 257

<211> 93

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 257

cgattcacca tctccagaac ctcgtcgacc acggtggatc tgaaaatgac caggctgaca 60

89

accgaggaca cggccaccta tttctgtgcc aga 93

<210> 258

<211> 9

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 258

ggggacatc 9

<210> 259

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 259

tggggcccag gcaccctggt caccgtctcg agc 33

<210> 260

<211> 993

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 260

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 261

<211> 219

90

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 261

Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly Ser

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asn Tyr Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln

65 70 75 80

Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser

85 90 95

Thr Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 262

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 262

91

Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly Ser

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asn Tyr Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln

65 70 75 80

Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser

85 90 95

Thr Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys

100 105 110

Arg

<210> 263

<211> 22

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 263

Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly Ser

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Asn Cys

20

<210> 264

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 264

Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asn Tyr Asn Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 265

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

92

<400> 265

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Gln Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 266

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 266

Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser

1 5

<210> 267

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 267

Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 268

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 268

Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser Thr Gly Asp Cys Phe Val

1 5 10

<210> 269

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 269

Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg

1 5 10

<210> 270

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

93

<400> 270

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

1 5 10 15

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

20 25 30

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

35 40 45

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

50 55 60

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

65 70 75 80

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

85 90 95

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 271

<211> 660

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 271

caagtgctga cccagactgc atcccccgtg tctgcagctg tgggaagcac agtcaccatc 60

aattgccagg ccagtcagag tgtttataat tacaactacc ttgcctggta tcagcagaaa 120

ccagggcagc ctcccaagca actgatctat tctacatcca ctctggcatc tggggtctca 180

tcgcgattca aaggcagtgg atctgggaca cagttcactc tcaccatcag cgacgtgcag 240

tgtgacgatg ctgccactta ctactgtcta ggcagttatg actgtagtac tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaacgta cggtggctgc accatctgtc 360

ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420

ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480

tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540

agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600

gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 660

<210> 272

<211> 339

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 272

caagtgctga cccagactgc atcccccgtg tctgcagctg tgggaagcac agtcaccatc 60

94

aattgccagg ccagtcagag tgtttataat tacaactacc ttgcctggta tcagcagaaa 120

ccagggcagc ctcccaagca actgatctat tctacatcca ctctggcatc tggggtctca 180

tcgcgattca aaggcagtgg atctgggaca cagttcactc tcaccatcag cgacgtgcag 240

tgtgacgatg ctgccactta ctactgtcta ggcagttatg actgtagtac tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaacgt 339

<210> 273

<211> 66

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 273

caagtgctga cccagactgc atcccccgtg tctgcagctg tgggaagcac agtcaccatc 60

aattgc 66

<210> 274

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 274

caggccagtc agagtgttta taattacaac taccttgcc 39

<210> 275

<211> 45

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 275

tggtatcagc agaaaccagg gcagcctccc aagcaactga tctat 45

<210> 276

<211> 21

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 276

tctacatcca ctctggcatc t 21

<210> 277

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 277

ggggtctcat cgcgattcaa aggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcagc 60

95

gacgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgt 96

<210> 278

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 278

ctaggcagtt atgactgtag tactggtgat tgttttgtt 39

<210> 279

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 279

ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa cgt 33

<210> 280

<211> 321

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 280

acggtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 60

actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg 120

aaggtggata acgccctcca atcgggtaac tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc 180

aaggacagca cctacagcct cagcagcacc ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa 240

cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc 300

ttcaacaggg gagagtgtta g 321

<210> 281

<211> 441

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 281

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Asn His

20 25 30

Tyr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Val Gly Ile Asn Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

96

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

100 105 110

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser

115 120 125

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

130 135 140

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

145 150 155 160

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr

180 185 190

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg

195 200 205

Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

225 230 235 240

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

245 250 255

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

260 265 270

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

275 280 285

Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

290 295 300

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

305 310 315 320

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

325 330 335

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

340 345 350

97

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

355 360 365

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

370 375 380

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

385 390 395 400

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

405 410 415

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

420 425 430

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 282

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 282

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Asn His

20 25 30

Tyr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Val Gly Ile Asn Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 283

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 283

98

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser

20 25 30

<210> 284

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 284

Asn His Tyr Met Gln

1 5

<210> 285

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 285

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly

1 5 10

<210> 286

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 286

Val Val Gly Ile Asn Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 287

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 287

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu Gln

1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 288

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

99

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 288

Gly Asp Ile

1

<210> 289

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 289

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 290

<211> 330

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 290

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

100

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 291

<211> 1326

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 291

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggaat cgacctcagt aaccactaca tgcaatgggt ccgtcaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtcggagtc gttggtatca atggtcgcac atactacgcg 180

agctgggcga aaggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaccac ggtgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt tctgtgctag aggggacatc 300

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agcgcctcca ccaagggccc atcggtcttc 360

cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 420

aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 480

gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 540

accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 600

101

agcaacacca aggtggacaa gagagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc 660

ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 720

cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 780

agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 840

gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac gccagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 900

accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 960

gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1020

caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1080

tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1140

ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1200

tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1260

gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1320

aaatga 1326

<210> 292

<211> 333

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 292

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggaat cgacctcagt aaccactaca tgcaatgggt ccgtcaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtcggagtc gttggtatca atggtcgcac atactacgcg 180

agctgggcga aaggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaccac ggtgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt tctgtgctag aggggacatc 300

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agc 333

<210> 293

<211> 90

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 293

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggaat cgacctcagt 90

<210> 294

<211> 15

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 294

aaccactaca tgcaa 15

102

<210> 295

<211> 42

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 295

tgggtccgtc aggctccagg gaaggggctg gagtgggtcg ga 42

<210> 296

<211> 48

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 296

gtcgttggta tcaatggtcg cacatactac gcgagctggg cgaaaggc 48

<210> 297

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 297

cgattcacca tctccagaga caattccaag accacggtgt atcttcaaat gaacagcctg 60

agagctgagg acactgctgt gtatttctgt gctaga 96

<210> 298

<211> 9

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 298

ggggacatc 9

<210> 299

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 299

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agc 33

<210> 300

<211> 993

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 300

103

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 301

<211> 219

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 301

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asn Tyr Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser

85 90 95

Thr Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

104

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 302

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 302

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asn Tyr Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser

85 90 95

Thr Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg

<210> 303

<211> 22

<212> БЕЛОК

105

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 303

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys

20

<210> 304

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 304

Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asn Tyr Asn Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 305

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 305

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 306

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 306

Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser

1 5

<210> 307

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 307

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys

20 25 30

106

<210> 308

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 308

Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser Thr Gly Asp Cys Phe Val

1 5 10

<210> 309

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 309

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

1 5 10

<210> 310

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 310

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

1 5 10 15

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

20 25 30

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

35 40 45

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

50 55 60

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

65 70 75 80

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

85 90 95

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 311

<211> 660

<212> DNA

<213> Artificial

107

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 311

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgccagg ccagtcagag tgtttacaat tacaactacc ttgcctggta tcagcagaaa 120

ccagggaaag ttcctaagca actgatctat tctacatcca ctctggcatc tggggtccca 180

tctcgtttca gtggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 240

cctgaagatg ttgcaactta ttactgtctg ggcagttatg attgtagtac tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggaggaac caaggtggaa atcaaacgta cggtggctgc accatctgtc 360

ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420

ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480

tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540

agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600

gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 660

<210> 312

<211> 339

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 312

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgccagg ccagtcagag tgtttacaat tacaactacc ttgcctggta tcagcagaaa 120

ccagggaaag ttcctaagca actgatctat tctacatcca ctctggcatc tggggtccca 180

tctcgtttca gtggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 240

cctgaagatg ttgcaactta ttactgtctg ggcagttatg attgtagtac tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggaggaac caaggtggaa atcaaacgt 339

<210> 313

<211> 66

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 313

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgc 66

<210> 314

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 314

caggccagtc agagtgttta caattacaac taccttgcc 39

108

<210> 315

<211> 45

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 315

tggtatcagc agaaaccagg gaaagttcct aagcaactga tctat 45

<210> 316

<211> 21

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 316

tctacatcca ctctggcatc t 21

<210> 317

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 317

ggggtcccat ctcgtttcag tggcagtgga tctgggacag atttcactct caccatcagc 60

agcctgcagc ctgaagatgt tgcaacttat tactgt 96

<210> 318

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 318

ctgggcagtt atgattgtag tactggtgat tgttttgtt 39

<210> 319

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 319

ttcggcggag gaaccaaggt ggaaatcaaa cgt 33

<210> 320

<211> 321

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 320

109

acggtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 60

actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg 120

aaggtggata acgccctcca atcgggtaac tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc 180

aaggacagca cctacagcct cagcagcacc ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa 240

cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc 300

ttcaacaggg gagagtgtta g 321

<210> 321

<211> 439

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 321

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Gly Leu Ser Ser Tyr Tyr

20 25 30

Met Gln Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile Gly

35 40 45

Val Ile Gly Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Arg Met

65 70 75 80

Ala Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Thr Arg Gly

85 90 95

Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

100 105 110

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

115 120 125

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

130 135 140

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

145 150 155 160

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

180 185 190

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

195 200 205

110

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

210 215 220

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

225 230 235 240

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

245 250 255

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

260 265 270

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

275 280 285

Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

290 295 300

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

305 310 315 320

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

325 330 335

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

340 345 350

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

355 360 365

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

370 375 380

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

385 390 395 400

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

405 410 415

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

420 425 430

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435

<210> 322

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 322

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro

111

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Gly Leu Ser Ser Tyr Tyr

20 25 30

Met Gln Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile Gly

35 40 45

Val Ile Gly Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Arg Met

65 70 75 80

Ala Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Thr Arg Gly

85 90 95

Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

100 105

<210> 323

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 323

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Gly Leu Ser

20 25

<210> 324

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 324

Ser Tyr Tyr Met Gln

1 5

<210> 325

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 325

Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile Gly

1 5 10

112

<210> 326

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 326

Val Ile Gly Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 327

<211> 31

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 327

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Arg Met

1 5 10 15

Ala Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Thr Arg

20 25 30

<210> 328

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 328

Gly Asp Ile

1

<210> 329

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 329

Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 330

<211> 330

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 330

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

113

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

114

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 331

<211> 1320

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 331

cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60

tgcacagtct ctggaatcgg cctcagtagc tactacatgc agtgggtccg ccagtctcca 120

gggagggggc tggaatggat cggagtcatt ggtagtgatg gtaagacata ctacgcgacc 180

tgggcgaaag gccgattcac catctccaag acctcgtcga ccacggtgga tctgagaatg 240

gccagtctga caaccgagga cacggccacc tatttctgta ccagagggga catctggggc 300

ccggggaccc tcgtcaccgt ctcgagcgcc tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg 360

gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac 420

tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac 480

accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg 540

ccctccagca gcttgggcac ccagacctac atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac 600

accaaggtgg acaagagagt tgagcccaaa tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg 660

tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 720

gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac 780

gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 840

acaaagccgc gggaggagca gtacgccagc acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc 900

ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc 960

ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg 1020

tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg 1080

gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 1140

aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg gactccgacg gctccttctt cctctacagc 1200

aagctcaccg tggacaagag caggtggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg 1260

catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatga 1320

<210> 332

<211> 327

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 332

cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60

115

tgcacagtct ctggaatcgg cctcagtagc tactacatgc agtgggtccg ccagtctcca 120

gggagggggc tggaatggat cggagtcatt ggtagtgatg gtaagacata ctacgcgacc 180

tgggcgaaag gccgattcac catctccaag acctcgtcga ccacggtgga tctgagaatg 240

gccagtctga caaccgagga cacggccacc tatttctgta ccagagggga catctggggc 300

ccggggaccc tcgtcaccgt ctcgagc 327

<210> 333

<211> 87

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 333

cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60

tgcacagtct ctggaatcgg cctcagt 87

<210> 334

<211> 15

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 334

agctactaca tgcag 15

<210> 335

<211> 42

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 335

tgggtccgcc agtctccagg gagggggctg gaatggatcg ga 42

<210> 336

<211> 48

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 336

gtcattggta gtgatggtaa gacatactac gcgacctggg cgaaaggc 48

<210> 337

<211> 93

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 337

cgattcacca tctccaagac ctcgtcgacc acggtggatc tgagaatggc cagtctgaca 60

accgaggaca cggccaccta tttctgtacc aga 93

116

<210> 338

<211> 9

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 338

ggggacatc 9

<210> 339

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 339

tggggcccgg ggaccctcgt caccgtctcg agc 33

<210> 340

<211> 993

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 340

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 341

<211> 219

<212> БЕЛОК

117

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 341

Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly Ser

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Asn Val Tyr Asn Asn Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Arg

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln

65 70 75 80

Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser

85 90 95

Arg Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 342

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 342

118

Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly Ser

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Asn Val Tyr Asn Asn Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Arg

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln

65 70 75 80

Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser

85 90 95

Arg Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys

100 105 110

Arg

<210> 343

<211> 22

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 343

Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly Ser

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Asn Cys

20

<210> 344

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 344

Gln Ala Ser Gln Asn Val Tyr Asn Asn Asn Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 345

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 345

119

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Gln Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 346

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 346

Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser

1 5

<210> 347

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 347

Gly Val Ser Ser Arg Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 348

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 348

Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser Arg Gly Asp Cys Phe Val

1 5 10

<210> 349

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 349

Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg

1 5 10

<210> 350

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

120

<400> 350

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

1 5 10 15

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

20 25 30

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

35 40 45

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

50 55 60

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

65 70 75 80

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

85 90 95

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 351

<211> 660

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 351

caagtgctga cccagactcc atcccccgtg tctgcagctg tgggaagcac agtcaccatc 60

aattgccagg ccagtcagaa tgtttataat aacaactacc tagcctggta tcagcagaaa 120

ccagggcagc ctcccaagca actgatctat tctacgtcca ctctggcatc tggggtctca 180

tcgcgattca gaggcagtgg atctgggaca cagttcactc tcaccatcag cgacgtgcag 240

tgtgacgatg ctgccactta ctactgtcta ggcagttatg attgtagtcg tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaacgta cggtggctgc accatctgtc 360

ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420

ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480

tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540

agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600

gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 660

<210> 352

<211> 339

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 352

caagtgctga cccagactcc atcccccgtg tctgcagctg tgggaagcac agtcaccatc 60

121

aattgccagg ccagtcagaa tgtttataat aacaactacc tagcctggta tcagcagaaa 120

ccagggcagc ctcccaagca actgatctat tctacgtcca ctctggcatc tggggtctca 180

tcgcgattca gaggcagtgg atctgggaca cagttcactc tcaccatcag cgacgtgcag 240

tgtgacgatg ctgccactta ctactgtcta ggcagttatg attgtagtcg tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaacgt 339

<210> 353

<211> 66

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 353

caagtgctga cccagactcc atcccccgtg tctgcagctg tgggaagcac agtcaccatc 60

aattgc 66

<210> 354

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 354

caggccagtc agaatgttta taataacaac tacctagcc 39

<210> 355

<211> 45

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 355

tggtatcagc agaaaccagg gcagcctccc aagcaactga tctat 45

<210> 356

<211> 21

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 356

tctacgtcca ctctggcatc t 21

<210> 357

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 357

ggggtctcat cgcgattcag aggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcagc 60

gacgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgt 96

122

<210> 358

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 358

ctaggcagtt atgattgtag tcgtggtgat tgttttgtt 39

<210> 359

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 359

ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa cgt 33

<210> 360

<211> 321

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 360

acggtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 60

actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg 120

aaggtggata acgccctcca atcgggtaac tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc 180

aaggacagca cctacagcct cagcagcacc ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa 240

cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc 300

ttcaacaggg gagagtgtta g 321

<210> 361

<211> 441

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 361

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Gly Leu Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Ile Gly Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys

50 55 60

123

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr

85 90 95

Arg Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

100 105 110

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser

115 120 125

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

130 135 140

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

145 150 155 160

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr

180 185 190

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg

195 200 205

Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

225 230 235 240

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

245 250 255

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

260 265 270

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

275 280 285

Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

290 295 300

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

305 310 315 320

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

325 330 335

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

340 345 350

124

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

355 360 365

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

370 375 380

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

385 390 395 400

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

405 410 415

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

420 425 430

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 362

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 362

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Gly Leu Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Ile Gly Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr

85 90 95

Arg Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 363

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 363

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

125

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Gly Leu Ser

20 25 30

<210> 364

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 364

Ser Tyr Tyr Met Gln

1 5

<210> 365

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 365

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly

1 5 10

<210> 366

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 366

Val Ile Gly Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 367

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 367

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu Gln

1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr Arg

20 25 30

<210> 368

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

126

<223> Engineered antibody sequence

<400> 368

Gly Asp Ile

1

<210> 369

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 369

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 370

<211> 330

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 370

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

127

165 170 175

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 371

<211> 1326

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 371

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggaat cggcctcagt agctactaca tgcaatgggt ccgtcaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtcggagtc attggtagtg atggtaagac atactacgcg 180

acctgggcga aaggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaccac ggtgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt tctgtaccag aggggacatc 300

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agcgcctcca ccaagggccc atcggtcttc 360

cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 420

aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 480

gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 540

accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 600

agcaacacca aggtggacaa gagagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc 660

128

ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 720

cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 780

agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 840

gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac gccagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 900

accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 960

gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1020

caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1080

tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1140

ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1200

tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1260

gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1320

aaatga 1326

<210> 372

<211> 333

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 372

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggaat cggcctcagt agctactaca tgcaatgggt ccgtcaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtcggagtc attggtagtg atggtaagac atactacgcg 180

acctgggcga aaggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaccac ggtgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt tctgtaccag aggggacatc 300

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agc 333

<210> 373

<211> 90

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 373

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggaat cggcctcagt 90

<210> 374

<211> 15

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 374

agctactaca tgcaa 15

129

<210> 375

<211> 42

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 375

tgggtccgtc aggctccagg gaaggggctg gagtgggtcg ga 42

<210> 376

<211> 48

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 376

gtcattggta gtgatggtaa gacatactac gcgacctggg cgaaaggc 48

<210> 377

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 377

cgattcacca tctccagaga caattccaag accacggtgt atcttcaaat gaacagcctg 60

agagctgagg acactgctgt gtatttctgt accaga 96

<210> 378

<211> 9

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 378

ggggacatc 9

<210> 379

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 379

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agc 33

<210> 380

<211> 993

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 380

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

130

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 381

<211> 219

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 381

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Asn Val Tyr Asn Asn Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser

85 90 95

Arg Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

131

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 382

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 382

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Asn Val Tyr Asn Asn Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser

85 90 95

Arg Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg

<210> 383

<211> 22

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

132

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 383

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys

20

<210> 384

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 384

Gln Ala Ser Gln Asn Val Tyr Asn Asn Asn Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 385

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 385

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 386

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 386

Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser

1 5

<210> 387

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 387

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys

20 25 30

133

<210> 388

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 388

Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser Arg Gly Asp Cys Phe Val

1 5 10

<210> 389

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 389

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

1 5 10

<210> 390

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 390

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

1 5 10 15

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

20 25 30

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

35 40 45

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

50 55 60

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

65 70 75 80

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

85 90 95

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 391

<211> 660

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

134

<223> Engineered antibody sequence

<400> 391

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgccagg ccagtcagaa tgtttacaat aacaactacc tagcctggta tcagcagaaa 120

ccagggaaag ttcctaagca actgatctat tctacatcca ctctggcatc tggggtccca 180

tctcgtttca gtggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 240

cctgaagatg ttgcaactta ttactgtctg ggcagttatg attgtagtcg tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggaggaac caaggtggaa atcaaacgta cggtggctgc accatctgtc 360

ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420

ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480

tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540

agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600

gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 660

<210> 392

<211> 339

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 392

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgccagg ccagtcagaa tgtttacaat aacaactacc tagcctggta tcagcagaaa 120

ccagggaaag ttcctaagca actgatctat tctacatcca ctctggcatc tggggtccca 180

tctcgtttca gtggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 240

cctgaagatg ttgcaactta ttactgtctg ggcagttatg attgtagtcg tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggaggaac caaggtggaa atcaaacgt 339

<210> 393

<211> 66

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 393

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgc 66

<210> 394

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 394

caggccagtc agaatgttta caataacaac tacctagcc 39

135

<210> 395

<211> 45

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 395

tggtatcagc agaaaccagg gaaagttcct aagcaactga tctat 45

<210> 396

<211> 21

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 396

tctacatcca ctctggcatc t 21

<210> 397

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 397

ggggtcccat ctcgtttcag tggcagtgga tctgggacag atttcactct caccatcagc 60

agcctgcagc ctgaagatgt tgcaacttat tactgt 96

<210> 398

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 398

ctgggcagtt atgattgtag tcgtggtgat tgttttgtt 39

<210> 399

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 399

ttcggcggag gaaccaaggt ggaaatcaaa cgt 33

<210> 400

<211> 321

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 400

acggtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 60

136

actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg 120

aaggtggata acgccctcca atcgggtaac tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc 180

aaggacagca cctacagcct cagcagcacc ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa 240

cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc 300

ttcaacaggg gagagtgtta g 321

<210> 401

<211> 439

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 401

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Gly Ser

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Val Thr Asn Tyr Tyr

20 25 30

Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

35 40 45

Val Ile Gly Val Asn Gly Lys Arg Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met

65 70 75 80

Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly

85 90 95

Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

100 105 110

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

115 120 125

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

130 135 140

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

145 150 155 160

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

180 185 190

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

195 200 205

137

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

210 215 220

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

225 230 235 240

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

245 250 255

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

260 265 270

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

275 280 285

Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

290 295 300

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

305 310 315 320

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

325 330 335

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

340 345 350

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

355 360 365

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

370 375 380

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

385 390 395 400

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

405 410 415

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

420 425 430

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435

<210> 402

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 402

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Gly Ser

1 5 10 15

138

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Val Thr Asn Tyr Tyr

20 25 30

Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

35 40 45

Val Ile Gly Val Asn Gly Lys Arg Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met

65 70 75 80

Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly

85 90 95

Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

100 105

<210> 403

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 403

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Gly Ser

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Val Thr

20 25

<210> 404

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 404

Asn Tyr Tyr Met Gln

1 5

<210> 405

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 405

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

1 5 10

<210> 406

139

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 406

Val Ile Gly Val Asn Gly Lys Arg Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 407

<211> 31

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 407

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met

1 5 10 15

Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 408

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 408

Gly Asp Ile

1

<210> 409

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 409

Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 410

<211> 330

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 410

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

140

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

141

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 411

<211> 1320

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 411

cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg gaggatccct gacactcacc 60

tgcacagtct ctggaatcga cgtcactaac tactatatgc aatgggtccg ccaggctcca 120

gggaaggggc tggaatggat cggagtcatt ggtgtgaatg gtaagagata ctacgcgagc 180

tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgtcga ccacggtgga tctgaaaatg 240

accagtctga caaccgagga cacggccacc tatttctgtg ccagaggcga catctggggc 300

ccggggaccc tcgtcaccgt ctcgagcgcc tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg 360

gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac 420

tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac 480

accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg 540

ccctccagca gcttgggcac ccagacctac atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac 600

accaaggtgg acaagagagt tgagcccaaa tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg 660

tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 720

gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac 780

gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 840

acaaagccgc gggaggagca gtacgccagc acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc 900

ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc 960

ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg 1020

tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg 1080

gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 1140

aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg gactccgacg gctccttctt cctctacagc 1200

aagctcaccg tggacaagag caggtggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg 1260

catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatga 1320

<210> 412

<211> 327

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 412

cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg gaggatccct gacactcacc 60

tgcacagtct ctggaatcga cgtcactaac tactatatgc aatgggtccg ccaggctcca 120

142

gggaaggggc tggaatggat cggagtcatt ggtgtgaatg gtaagagata ctacgcgagc 180

tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgtcga ccacggtgga tctgaaaatg 240

accagtctga caaccgagga cacggccacc tatttctgtg ccagaggcga catctggggc 300

ccggggaccc tcgtcaccgt ctcgagc 327

<210> 413

<211> 87

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 413

cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg gaggatccct gacactcacc 60

tgcacagtct ctggaatcga cgtcact 87

<210> 414

<211> 15

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 414

aactactata tgcaa 15

<210> 415

<211> 42

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 415

tgggtccgcc aggctccagg gaaggggctg gaatggatcg ga 42

<210> 416

<211> 48

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 416

gtcattggtg tgaatggtaa gagatactac gcgagctggg cgaaaggc 48

<210> 417

<211> 93

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 417

cgattcacca tctccaaaac ctcgtcgacc acggtggatc tgaaaatgac cagtctgaca 60

accgaggaca cggccaccta tttctgtgcc aga 93

143

<210> 418

<211> 9

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 418

ggcgacatc 9

<210> 419

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 419

tggggcccgg ggaccctcgt caccgtctcg agc 33

<210> 420

<211> 993

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 420

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 421

<211> 219

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

144

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 421

Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Pro Val Ser Pro Ala Val Gly Ser

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Tyr Asn Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln

65 70 75 80

Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser

85 90 95

Asn Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 422

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 422

Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Pro Val Ser Pro Ala Val Gly Ser

145

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Tyr Asn Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln

65 70 75 80

Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser

85 90 95

Asn Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys

100 105 110

Arg

<210> 423

<211> 22

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 423

Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Pro Val Ser Pro Ala Val Gly Ser

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Asn Cys

20

<210> 424

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 424

Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Tyr Asn Asn Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 425

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 425

146

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Gln Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 426

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 426

Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser

1 5

<210> 427

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 427

Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 428

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 428

Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser Asn Gly Asp Cys Phe Val

1 5 10

<210> 429

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 429

Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg

1 5 10

<210> 430

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 430

147

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

1 5 10 15

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

20 25 30

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

35 40 45

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

50 55 60

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

65 70 75 80

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

85 90 95

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 431

<211> 660

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 431

caggtgctga cccagactgc atcccccgtg tctccagctg tgggaagcac agtcaccatc 60

aattgccggg ccagtcagag tgtttattat aacaactacc tagcctggta tcagcagaaa 120

ccagggcagc ctcccaagca actgatctat tctacatcca ctctggcatc tggggtctca 180

tcgcggttca aaggcagtgg atctgggaca cagttcactc tcaccatcag cgacgtgcag 240

tgtgacgatg ctgccactta ctactgtcta ggcagttatg attgtagtaa tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaacgta cggtggctgc accatctgtc 360

ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420

ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480

tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540

agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600

gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 660

<210> 432

<211> 339

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 432

caggtgctga cccagactgc atcccccgtg tctccagctg tgggaagcac agtcaccatc 60

aattgccggg ccagtcagag tgtttattat aacaactacc tagcctggta tcagcagaaa 120

148

ccagggcagc ctcccaagca actgatctat tctacatcca ctctggcatc tggggtctca 180

tcgcggttca aaggcagtgg atctgggaca cagttcactc tcaccatcag cgacgtgcag 240

tgtgacgatg ctgccactta ctactgtcta ggcagttatg attgtagtaa tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaacgt 339

<210> 433

<211> 66

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 433

caggtgctga cccagactgc atcccccgtg tctccagctg tgggaagcac agtcaccatc 60

aattgc 66

<210> 434

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 434

cgggccagtc agagtgttta ttataacaac tacctagcc 39

<210> 435

<211> 45

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 435

tggtatcagc agaaaccagg gcagcctccc aagcaactga tctat 45

<210> 436

<211> 21

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 436

tctacatcca ctctggcatc t 21

<210> 437

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 437

ggggtctcat cgcggttcaa aggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcagc 60

gacgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgt 96

149

<210> 438

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 438

ctaggcagtt atgattgtag taatggtgat tgttttgtt 39

<210> 439

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 439

ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa cgt 33

<210> 440

<211> 321

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 440

acggtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 60

actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg 120

aaggtggata acgccctcca atcgggtaac tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc 180

aaggacagca cctacagcct cagcagcacc ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa 240

cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc 300

ttcaacaggg gagagtgtta g 321

<210> 441

<211> 441

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 441

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Val Thr Asn Tyr

20 25 30

Tyr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Ile Gly Val Asn Gly Lys Arg Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

150

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

100 105 110

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser

115 120 125

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

130 135 140

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

145 150 155 160

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr

180 185 190

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg

195 200 205

Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

225 230 235 240

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

245 250 255

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

260 265 270

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

275 280 285

Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

290 295 300

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

305 310 315 320

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

325 330 335

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

340 345 350

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

151

355 360 365

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

370 375 380

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

385 390 395 400

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

405 410 415

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

420 425 430

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 442

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 442

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Val Thr Asn Tyr

20 25 30

Tyr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Ile Gly Val Asn Gly Lys Arg Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 443

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 443

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

152

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Val Thr

20 25 30

<210> 444

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 444

Asn Tyr Tyr Met Gln

1 5

<210> 445

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 445

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly

1 5 10

<210> 446

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 446

Val Ile Gly Val Asn Gly Lys Arg Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 447

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 447

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu Gln

1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 448

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

153

<400> 448

Gly Asp Ile

1

<210> 449

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 449

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 450

<211> 330

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 450

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

154

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 451

<211> 1326

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 451

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggaat cgacgtcact aactactaca tgcaatgggt ccgtcaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtcggagtc attggtgtga atggtaagag atactacgcg 180

agctgggcga aaggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaccac ggtgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt tctgtgccag aggggacatc 300

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agcgcctcca ccaagggccc atcggtcttc 360

cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 420

aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 480

gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 540

accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 600

agcaacacca aggtggacaa gagagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc 660

155

ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 720

cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 780

agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 840

gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac gccagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 900

accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 960

gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1020

caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1080

tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1140

ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1200

tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1260

gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1320

aaatga 1326

<210> 452

<211> 333

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 452

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggaat cgacgtcact aactactaca tgcaatgggt ccgtcaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtcggagtc attggtgtga atggtaagag atactacgcg 180

agctgggcga aaggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaccac ggtgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt tctgtgccag aggggacatc 300

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agc 333

<210> 453

<211> 90

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 453

gaggtgcagc ttgtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tctctggaat cgacgtcact 90

<210> 454

<211> 15

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 454

aactactaca tgcaa 15

156

<210> 455

<211> 42

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 455

tgggtccgtc aggctccagg gaaggggctg gagtgggtcg ga 42

<210> 456

<211> 48

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 456

gtcattggtg tgaatggtaa gagatactac gcgagctggg cgaaaggc 48

<210> 457

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 457

cgattcacca tctccagaga caattccaag accacggtgt atcttcaaat gaacagcctg 60

agagctgagg acactgctgt gtatttctgt gccaga 96

<210> 458

<211> 9

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 458

ggggacatc 9

<210> 459

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 459

tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agc 33

<210> 460

<211> 993

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 460

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

157

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 461

<211> 219

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 461

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Tyr Asn Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser

85 90 95

Asn Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

158

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 462

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 462

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Tyr Asn Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser

85 90 95

Asn Gly Asp Cys Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg

<210> 463

<211> 22

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

159

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 463

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys

20

<210> 464

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 464

Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Tyr Asn Asn Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 465

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 465

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Gln Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 466

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 466

Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser

1 5

<210> 467

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 467

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys

20 25 30

160

<210> 468

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 468

Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser Asn Gly Asp Cys Phe Val

1 5 10

<210> 469

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 469

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

1 5 10

<210> 470

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 470

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

1 5 10 15

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

20 25 30

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

35 40 45

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

50 55 60

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

65 70 75 80

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

85 90 95

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 471

<211> 660

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

161

<400> 471

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgccggg ccagtcagag tgtttactat aacaactacc tagcctggta tcagcagaaa 120

ccagggaaag ttcctaagca actgatctat tctacatcca ctctggcatc tggggtccca 180

tctcgtttca gtggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 240

cctgaagatg ttgcaactta ttactgtctg ggcagttatg attgtagtaa tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggaggaac caaggtggaa atcaaacgta cggtggctgc accatctgtc 360

ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420

ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480

tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540

agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600

gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 660

<210> 472

<211> 339

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 472

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgccggg ccagtcagag tgtttactat aacaactacc tagcctggta tcagcagaaa 120

ccagggaaag ttcctaagca actgatctat tctacatcca ctctggcatc tggggtccca 180

tctcgtttca gtggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 240

cctgaagatg ttgcaactta ttactgtctg ggcagttatg attgtagtaa tggtgattgt 300

tttgttttcg gcggaggaac caaggtggaa atcaaacgt 339

<210> 473

<211> 66

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 473

caagtgctga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60

aattgc 66

<210> 474

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 474

cgggccagtc agagtgttta ctataacaac tacctagcc 39

162

<210> 475

<211> 45

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 475

tggtatcagc agaaaccagg gaaagttcct aagcaactga tctat 45

<210> 476

<211> 21

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 476

tctacatcca ctctggcatc t 21

<210> 477

<211> 96

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 477

ggggtcccat ctcgtttcag tggcagtgga tctgggacag atttcactct caccatcagc 60

agcctgcagc ctgaagatgt tgcaacttat tactgt 96

<210> 478

<211> 39

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 478

ctgggcagtt atgattgtag taatggtgat tgttttgtt 39

<210> 479

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 479

ttcggcggag gaaccaaggt ggaaatcaaa cgt 33

<210> 480

<211> 321

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 480

acggtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 60

163

actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg 120

aaggtggata acgccctcca atcgggtaac tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc 180

aaggacagca cctacagcct cagcagcacc ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa 240

cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc 300

ttcaacaggg gagagtgtta g 321

<210> 481

<211> 441

<212> БЕЛОК

<213> Artificial

<220>

<223> Engineered antibody sequence

<400> 481

Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Glu Gly Ser

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser Asn Ala

20 25 30

Met Trp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

35 40 45

Cys Ile Tyr Asn Gly Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val Asn

50 55 60

Gly Arg Phe Ser Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr Leu Gln

65 70 75 80

Leu Asn Ser Leu Thr Val Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg

85 90 95

Asp Leu Asp Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

100 105 110

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser

115 120 125

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

130 135 140

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

145 150 155 160

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr

180 185 190

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg

195 200 205

164

Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

225 230 235 240

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

245 250 255

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

260 265 270

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

275 280 285

Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

290 295 300

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

305 310 315 320

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

325 330 335

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met