ГИДРОХЛОРИДЫ АМИНОСЕЛЕНИДОВ АРОМАТИЧЕСКОГО РЯДА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ФОСФОРНО-ПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ Российский патент 1995 года по МПК C07C391/02 A61K31/95 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, конкретно к гидрохлоридам аминоселенидов ароматического ряда формулы I
= CH-Se-Ar где R - метил; R₁ - метил или этил;
Ar - п-или о-метилфенил, п-хлорфенил или α - нафтил, проявляющее фосфорно-протекторное действие.

Указанные свойства соединений позволяют предполагать возможность применения их в медицине в качестве лекарственного вещества для профилактики и лечения больных хронической интоксикацией соединениями фосфора (ХИСФ).

В подобных ситуациях наряду с систематическим использованием санитарно-технических и гигиенических мероприятий, применением средств индивидуальной защиты оказалось необходимым поступление в организм безвредных для него веществ, препятствующих развитию интоксикации. Одним из таких веществ является сульфат натрия (1).

Экспериментальные исследования показали, что сульфат-ион, вводимый животным перорально в виде водного раствора сернокислого натрия в количестве 25 мг/кг массы тела в сутки значительно охлаждает токсическое действие многих веществ, в том числе желтого фосфора и фторида натрия.

Известен альфа-токоферол, применяемый для лечения больных ХИСФ (1).

Целью изобретения является расширение арсенала средств, обладающих фосфорно-протекторным действием.

Соединения представляют собой кристаллическое вещество белого цвета. Структура подтверждена данными ИК-ЯМР спектроскопии и результатами элементного анализа.

Гидрохлориды растворимы в воде.

В ИК-спектрах аминоселенидов отсутствуют полосы поглощения конечной ацетиленовой связи. Несопряженная этиленовая связь обуславливает полосы поглощения в области 1600-1610 см^-1, которые на 30-40 см^-1 смещены в сторону низких частот по сравнению с обычным поглощением группы, понижение частоты объясняется влиянием соседнего атома селена. Наблюдаются полосы поглощения =C-H ароматического кольца вблизи 3050 см^-1, что доказывает наличие ароматического ядра.

Полосы поглощения при 3320 и 3385 см^-1 позволяют судить о наличии первичной аминогруппы. В ПМР спектрах наблюдались два дублета в области 5,5-6,5 м. д. , обусловленные наличием этиленовых протонов. Алкильные протоны резонируют при S 1,0-2,0 м.д., протоны ароматических циклов при S 6,7-8,0 м.д.

3,3-Диметил-3-аминоаллил-(п-толил)- селенид
R - CH₃; R₁ - CH₃; Ar - п - C₆H₄CH₃.

Температура плавления гидрохлорида 225-227^оС. Растворим в воде.

3-Метил-3-этил-3-аминоаллил-(п-толил) - селенид
R-CH₃; R₁-C₂H₅;
Ar - п - C₆H₄CH₃. Температура плавления гидрохлорида 183-186^оС. Растворим в воде.

3,3-Диметил-3-аминоаллил-(о-толил)- селенид
R-CH₃ ; R₁-CH₃.

Ar - o - C₆H₄CH₃. Температура плавления гидрохлорида 183-185^оС. Растворим в воде.

3-Метил-3-аминоаллил-(о-толил)-селе- нид.

R - CH₃; R₁ - C₂H₅ ; Ar - o-C₆H₄CH₃. Температура плавления 200-202^оС. Растворим в воде.

3,3-Диметил-3-аминоаллил-(п-хлорфенил)-селенид
R - CH₃ ; R₁ - CH₃ ; Ar - п-C₆H₄Cl.

Температура плавления гидрохлорида 231-233^оС. Растворим в воде.

3-Метил-3-этил-3-аминоаллил-(п-хлор-фенил)-селенид
R - CH₃; R₁ - C₂H₅; Ar - n - C₆H₄Cl.

Температура плавления 218-220^оС. Растворим в воде.

3,3-Диметил-3-аминоаллил-(1-нафтил)-селенид
R - CH₃; R₁ - CH₃, Ar - α-нафтил. Температура плавления гидрохлорида 242-245^оС. Растворим в воде.

3-Метил-3-этил-3-аминоаллил-(1-наф- тил) - селенид
R - CH₃; R₁ - C₂H₅; Ar - α-нафтил. Температура плавления гидрохлорида 219-221^оС.

Синтез аминоселенидов проводили путем добавления ацетиленовых аминов к раствору селенола в этиловом спирте при эквимолярном соотношении реагентов. Присоединение протекает со значительным температурным эффектом, поэтому реакция проводилась при комнатной температуре с последующим повышением температуры и выдержкой при 70^оС в течение 3 ч. В результате взаимодействия получаются продукты присоединения селенолов по- углеродному атому ацетиленовой связи с образованием непредельных аминоселенидов ЦИС-строения, которые затем переводились в гидрохлориды, т.к. сами аминоселениды в воде нерастворимы, а для исследования биологической активности необходимы вещества, растворимые в виде, каковыми являются гидрохлориды полученных аминоселенидов.

П р и м е р. К 1,88 г (0,011 моля) спиртового раствора п-селено-крезола, помещенного в продутую инертным газом колбу, добавляют раствор 0,83 г (0,011 моля) 3-амино-3-метилбутина - 1 в 1,5 мл спирта. После трехчасовой выдержки при 70^оС отгоняют спирт. Полученный продукт переводят в гидрохлорид, для чего к эфирному раствору вещества медленно добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом, и отфильтровывают выпавший осадок гидрохлорида. (Т.пл. 225-227^оС). Выход=2,27 г (74,44). Т.пл. - 34^оС.

Найдено, %: C 56,92; H 5,99; N 5,04.

C₁₂H₁₇NSe.

Вычислено, %: C 56,7; H 6,69; N 5,51.

Для гидрохлорида С₁₂Н₁₈NSeCl
Найдено, %: N 4,98.

Вычислено, %: N 4,85.

Биологическая активность гидрохлорида аминоселенидов была испытана по сравнению с селенитом натрия.

Были испытаны следующие соединения:
2-амино-2-метил бутен-2-0-метил селенофенол.

2-амино-2-метил-2-бутен-4-0-селено- крезолгидрохлорид.

Опыты были поставлены на беспородных белых крысах-самцах массой 180 ± 6,4 г. Препараты дозировались из расчета на металлический селен. При медленном внутреннем введении токсичность гидрохлорида аминоселенида была меньше, чем у селенита натрия. Введение селенита натрия в дозе 250 мг/кг приводило к гибели всех животных в течение 3 мин, при введении гидрохлорида аминоселенида в той же дозе гибель наступала - у 20% (15) крыс только через 120-180 мин.

В дозе 150 мг-кг селенит натрия вызывал гибель всех подопытных животных, смертельный исход наступал у 50% животных через 30-45 мин, и остальных в течение 2 сут. После введения гидрохлорида аминоселенида в дозе 150 мг/кг гибель животных наблюдалась в течение 10 сут.

Фосфорно-протекторное действие соединений испытано в опытах на животных при острой и хронической экспериментальной фосфорной интоксикации. Экспериментальную хроническую фосфорную интоксикацию вызывали у крыс путем перорального введения раствора желтого фосфора в подсолнечном масле в дозе 1 мг/кг в течение 2 мес.

Острое отравление вызывали путем подкожной инъекции масляного раствора желтого фосфора однократно в дозе 15 мг/кг массы животного.

Для выяснения профилактического действия испытуемые соединения вводили в течение трех дней до введения желтого фосфора. Терапевтический эффект выяснили после проведения острой и хронической интоксикации фосфором, в течение 10 дней острой интоксикации и 15 дней хронической.

Для объективной оценки положительного действия исследуемых соединений определяли у экспериментальных животных биохимические и биофизические параметры органов.

Было исследовано: хемилюминесценция органов и тканей и токсичность сыворотки крови крыс-самцов при экспериментальной фосфорной интоксикации, а также профилактическое действие испытуемых соединений в дозе 15 мг/кг массы. Данные приведены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, профилактическим действием на состояние свободно-радикального процесса оказывают селеносодержащие препараты, однако более выраженное действие выявлено в отношении испытуемого вещества. При профилактическом применении данного вещества нормализуется до исходного уровень содержания токсических радикалов в крови и печени, резко снижаются хемилюминесцентные показатели гомогенатов внутренних органов, почек, мозга, легких, и сердца. Одновременно было отмечено более инактивирующее действие испытуемого вещества по отношению сыворотки крови.

В табл. 2 представлены изменения указанных показателей при острой фосфорной интоксикации на фоне применения селеносодержащих соединений через 10 дней. Как видно из табл. 2 применение неорганического и органического соединения селена приводит к снижению содержания токсических радикалов в крови и гомогенатах внутренних органов экспериментальных животных.

Более выраженное и нормализирующее действие установлено после применения испытуемого вещества в течение 10 дней.

Динамика изменения индекса токсичности крови и хемилюминесценция гомогенатов внутренних органов при О Ф И после селено-терапии приведено в табл. 3.

Для выяснения эффективности селенита натрия и испытуемого вещества использовали данные препараты в дозе 15 мг/кг в течение 15 дней на модели экспериментальной хронической фосфорной интоксикации (ХФИ) у крыс-самцов. Результаты исследований представлены в табл. 3.

Как видно из табл. 3, испытуемые вещества оказали лечебное действие на модели ХФИ. При этом установлено, что наиболее выраженное действие оказывало испытуемое вещество.

Селенит натрия снижает токсичность сыворотки крови и хемилюминесцентных параметров гомогенезатов внутренних органов, однако оставались еще повышенными по сравнению с интактными животными. После проведенного лечения исследуемого вещества у крыс-самцов с ХФИ полностью нормализовались хемилюминесцентные параметры гомогенезатов внутренних органов. Индекс токсичности сыворотки снизился с 17,3 ± 0,45% до 2,3 ± 0,32%
.

Таким образом, гидрохлорид аминоселенида оказывает выраженное профилактическое действие при хронической фосфорной интоксикации и по активности превосходит известный препарат - селенит натрия.

Использование: в качестве фосфорно-протекторов. Сущность изобретения: продукт гидрохлориды аминоселенидов формулы: (H₂N·HCl)(R)(R₁)-C-CH=CH-Se-Ar , где R -метил, R₁ - метил или этил, Ar -п- или о-метилфенил, п-хлорфенил или альфа-нафтил. Реагент 1: ацетиленовый амин. Реагент 2: ароматический селенол. Условия реакции: в этиловом спирте при 70°С в течение 3 ч с последующей обработкой хлористым водородом. 3 табл.

ГИДРОХЛОРИДЫ АМИНОСЕЛЕНИДОВ АРОМАТИЧЕСКОГО РЯДА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ФОСФОРНО-ПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ.

Гидрохлориды аминоселенидов ароматического ряда общей формулы

где R - метил;
R₁ - метил или этил;
Ar - n- или о-метилфенил, п-хлорфенил или α -нафтил,
проявляющие фосфорно-протекторное действие.