N-БЕНЗГИДРИЛ-N`-(ТРИФТОРАЦЕТИЛ)МОЧЕВИНА, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ ПРОТИВОСУДОРОЖНУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1995 года по МПК C07C275/48 C07C273/18 A61K31/17 

Изобретение относится к новому химическому соединению и способу его получения, а именно к N-бензгидрил-N-(трифторацетил) мочевине формулы

Химическое соединение синтезировано впервые и ему присвоен государственный регистрационный номер N 9973090.

Известно, что производные мочевины обладают широким спектром биологической активности, в том числе и противосудорожной [1] Ключевая структура (бензгидрилмочевина) обладает выраженным противосудорожным действием, сравнительно низкой острой токсичностью, однако при длительном применении вызывает нежелательные побочные эффекты [2]
О противосудорожных свойствах N-бензгидрил-N^'-(трифторацетил) мочевины сведения в литературе отсутствуют.

Целью изобретения является изыскание новых соединений с высокой противосудорожной активностью и низкой токсичностью среди бензгидриловых производных мочевины.

Заявляемое соединение получено не известным ранее способом.

В литературе не известны общие методы синтеза трифторацетилированных мочевин. Приведенные в литературе методы трифторацетилирования азотистых соединений относятся к области защиты аминогруппы [3] либо к пептидному синтезу [4]
Наиболее близким по технической сущности к изобретению является способ получения монотрифторацетилмочевины [5] который заключается в том, что в 10% -ный избыток хлорангидрида трифторуксусной кислоты вводят эквимолярную смесь мочевины и фторида цезия (в качестве катализатора), после чего возгоняют реакционную смесь и через несколько часов получают целевой продукт с выходом 99%
Ограничительными условиями этого способа получения является использование таких малодоступных веществ, как хлорангидрид трифторуксусной кислоты и фторида цезия.

Целью изобретения является упрощение способа получения.

Поставленная цель достигается тем, что в способе, включающем процесс трифторацетилирования мочевин, новым является то, что реакцию трифторацетилирования проводят при температуре 50-60^оС в течение 5 ч в среде бензола или алкилбензолов, или гексана, а в качестве исходного соединения используют бензгидрилмочевину при следующих молярных соотношениях реагентов: бензгидрилмочевина трифторуксусный ангидрид бензол или алкилбензолы, или гексан 0,01: (0,012-0,015) (0,08-0,15).

Выход целевого продукта составляет 85%
Учитывая описанные условия проведения реакции трифторацетилирования по прототипу, авторы считают необходимым отметить, что в результате данной реакции между трифторуксусным ангидридом и мочевиной выделяется хлористый водород. Образование хлористого водорода сопряжено с мощным корродирующим его действием на аппаратуру для проведения синтеза и требует дополнительной стадии связывания хлористого водорода и его утилизации. В отличие от прототипа в заявляемом способе получения, в результате реакции бензгидрилмочевины и трифторуксусного ангидрида, образуется трифторуксусная кислота, которая является дополнительным фактором гомогенизации реакционной смеси, а по окончании реакции легко удаляется из смеси путем азеотропной отгонки с растворителем. Окончание реакции во всех синтезах контролировали методом тонкослойной хроматографии по исчезновению пятна исходной бензгидрилмочевины и последующим проявлением пластины реактивом Эрлиха (отсутствие желтого пятна). Хроматографирование производили на пластинах Силуфол-УФ-254, элюирующая система бензол этанол 8 2, предварительное детектирование УФ-светом.

Для успешного синтеза целевой N-бензгидрил-N'-(трифторацетил) мочевины немаловажная роль отводится строгому соблюдению температуры проведения синтеза. Наиболее предпочтительный интервал температуры проведения реакции трифторуксусного ангидрида с бензгидрилмочевиной находится в пределах 50-60^оС.

Например, пpи проведении данной реакции при температуре ниже 50^оС (табл. 1, синтезы 10, 11, 12) наряду с увеличением продолжительности ведения процесса (до 6-9 ч) наблюдается одновременное снижение выхода целевого продукта (47-55%) за счет неполноты реакции. А увеличение температуры проведения синтеза свыше 60^оС (табл. 1, синтезы 15, 16) приводит к некоторому падению выхода целевого продукта (68-73%) из-за прогрессирующего протекания побочного процесса образования дипроизводного продукта [N-бензгидрил-N',N'-ди(трифторацетил)мочевины] который нами выделен путем дробной кристаллизации и охарактеризован физико-химическими методами анализа (см. пример). Выделенная таким образом N-бензгидрил-N^',N^'-ди(трифторацетил)мочевина исследована на противосудорожное действие и показала низкую активность.

На выход N-бензгидрил-N^'-(трифторацетил)мочевины существенно влияет соблюдение молярных соотношений реагентов, которые иллюстрируются экспериментальными данными, приведенными в табл. 1, синтезы 1-9. По стехиометрии реакции трифторуксусного ангидрида требуется эквимолярное количество бензгидрилмочевины (синтез 1), однако лучше использовать некоторый избыток ангидрида (0,012-0,015 моль на 0,001 моль бензгидрилмочевины) (табл. 1, синтезы 2, 3), а увеличение количества трифторуксусного ангидрида (0,015 моль) приводит к превалиpующему образованию N-бензгидрил-N^',N^'-ди(трифторацетил)мочевине (синтез 4,5). Для эффективного синтеза целевого продукта бензола необходимо брать в количестве 0,08-0,15 моль на 0,01 моль бензгидрилмочевины (табл. 1, синтезы 3, 8, 9). Уменьшение количества бензола менее 0,08 моль (синтезы 6, 7) приводит к снижению выхода продукта из-за плохой растворимости реагентов, а превышение количества бензола свыше 0,15 моль нецелесообразно, так как это не приводит к положительному эффекту, а лишь удорожает процесс.

Экспериментальные данные, сведенные в табл. 2, иллюстрируют удовлетворительную воспроизводимость способа получения при масштабировании синтеза.

В табл. 3 приведены экспериментальные значения по использованию алкилбензолов (синтезы 1-3) и гексана (синтез 4) в качестве среды для проведения реакции трифторацетилирования бензгидрилмочевины трифторуксусным ангидридом. Молярные количества реагентов в табл. 3 взяты в тех же оптимизированных соотношениях, которые отработаны для бензола (табл. 1, синтез 3).

Авторам не известны такие технические решения, из которых следовало бы, что проведение реакции трифторацетилирования бензгидрилмочевины трифторуксусным ангидридом при температуре 50-60^оС за 5 ч в среде бензола (алкилбензолов, гексана) приводило бы к образованию N-бензгидрил-N^'-(трифторацетил)мочевине с выходом до 85%
Структура и состав синтезированной N-бензгидрил-N^'-(трифторацетил)мочевины доказаны на основании данных элементного анализа, ИК-спектроскопии и тонкослойной хроматографии.

Таким образом, впервые синтезирована N-бензгидрил-N^'-(трифторацетил)мочевина, проявляющая высокую противосудорожную активность, низкую токсичность и большую широту терапевтического действия.

П р и м е р; В 3-горлую колбу, снабженную обратным холодильником, термометром и мешалкой, помещают 2,26 г (0,01 моль) бензгидрилмочевины, 1,4 мл (0,015 моль) свежеприготовленного трифторуксусного ангидрида и 10 мл бензола. Полученную смесь при перемешивании выдерживают 5 ч при 55^оС. Окончание реакции контролируют методом ТСХ-анализа по исчезновению пятна исходной бензгидрилмочевины и отсутствию желтого пятна при проявлении пластины реактивом Эрлиха. Затем отгоняют азеотропную смесь трифторуксусного ангидрида и бензола, после чего образовавшийся осадок перекристаллизовывают из гексана, сушат и получают 2,74 г N-бензгидрил-N^'-(трифторацетил)мочевины, что составляет 85% в расчете на бензгидрилмочевину.

Тпл. 141-142^оС. ИК-спектр ( ν вазелиновое масло, см^-1): 3350(N₁Н), 3215(N₃H), 1655(С= О), 1710(--CF₃). Найдено, N 8,67 С₁₆Н₁₃F₃N₂O₂. Вычислено, N 8,69.

CH-H-O- Тпл. 178-180^оС. ИК-спектр ( ν вазелиновое масло, см^-1): 3345(N₁H), 1660(C= О)- 1720(--CF₃). Найдено, N 6,55. С₁₈Н₁₂F₆N₂O₃. Вычислено, N 6,70.

Использование: в медицине, так как продукт проявляет противосудорожную активность. Сущность: N-бензгидрил-N'- (трифторацетил) мочевина общей формулы (Ph)(Ph)CHNHCONHCOCF₃ . БФ: C₁₆H₁₃F₃N₂O₂ . Т.пл. 141 - 142°С. 2 с.п. ф-лы, 3 табл.

1. N-Бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевина формулы

проявляющая противосудорожную активность. 2. Способ получения N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевины формулы

отличающийся тем, что бензгидрилмочевину подвергают трифторацетилированию трифторуксусным ангидридом при 50 60^oС в течение 5 7 ч в среде бензола, или алкилбензола, или гексана при молярном соотношении бензгидрилмочевина трифторуксусный ангидрид бензол или алкилбензол, или гексан, равном 0,012 0,012 0,015 0,08 0,15.