БРОМЗАМЕЩЕННЫЕ N-БЕНЗГИДРИЛ-N-(ТРИФТОРАЦЕТИЛ)МОЧЕВИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1996 года по МПК A61K31/17 C07C275/48 C07C273/18 

Изобретение относится к новому ряду клинических соединений и способу их получения, а именно к бромзамещенным N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевин общей формулы:

где R орто, мета, пара-бром.

Вышеназванные химические соединения нами синтезированы впервые и им присвоены государственные регистрационные номера: 10210391, 10210491, 10210591.

Известно, что производные мочевины обладают широким спектром биологической активности, в том числе и противосудорожной /1/. Ключевая структура (бензгидрилмочевина) обладает выраженным противосудорожным действием, сравнительно низкой острой токсичностью, однако при длительном применении вызывает нежелательные побочные эффекты /2/.

О противосудорожных свойствах бромзамещенных N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевины и способах их получения сведения в литературе отсутствуют.

Целью заявляемого изобретения является изыскание новых соединений с высокой противосудорожной активностью и низкой токсичностью среди бензгидрильных производных мочевины.

Заявляемые соединения получены новым, неизвестным ранее способом.

В литературе неизвестны общие методы синтеза трифторацетилированных мочевин. Приведенные в литературе методы трифторацетилирования азотсодержащих соединений в подавляющем своем большинстве относятся к области защиты аминогруппы /3/, либо к пептидному синтезу /4/.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому изобретению является способ получения монотрифторацетилмочевины /5/, взятый за прототип, который заключается в том, что к 10%-ному избытку хлорангидрида трифторуксусной кислоты вводят эквимолярную смесь мочевины и фторида цезия (в качестве катализатора), после чего возгоняют реакционную смесь и через несколько часов получают целевой продукт с выходом 99%
Ограничительными условиями этого способа получения являются такие негативные факторы, как использование таких малодоступных веществ, как хлорангидрид трифторуксусной кислоты и фторид цезия.

Целью заявляемого изобретения является упрощение способа получения.

Поставленная цель достигается тем, что в известном способе, включающем процесс трифторацетилирования мочевин, новым является то, что реакцию трифторацетилирования проводят трифторуксусным ангидридом при температуре 50
65^oС в течение 7 часов в среде бензола, толуола, гексана или хлороформа, а в качестве исходных соединений используют бромзамещенные бензгидрилмочевины при следующих мольных соотношениях реагентов: бромзамещенная бензгидрилмочевина трифторуксусный ангидрид бензол или толуол, или гексан, или хлороформ 0,005: (0,007 0,009) (0,10 0,15).

Выход целевых продуктов достигает 73%
Учитывая названные условия проведения реакции трифторацетилирования по прототипу, авторы и заявители считают необходимым отметить, что в результате данной реакции между хлорангидридом трифторуксусной кислоты и мочевины выделяется хлористый водород. Образование хлористого водорода сопряжено с мощным корродирующим его действием на аппаратуру для проведения синтеза и требует дополнительной стадии связывания хлористого водорода и его утилизации. В отличие от прототипа в заявляемом способе получения в результате реакции бромзамещенных бензгидрилмочевин и трифторуксусного ангидрида образуется трифторуксусная кислота, которая является дополнительным фактором гомогенизации реакционной смеси, а по окончании реакции легко удаляется из этой смеси путем азеотропной отгонки с растворителем. Окончание реакции во всех синтезах контроливали методом тонкослойной хроматографии по исчезновению пятна исходной бромзамещенной бензгидрилмочевины и последующим проявлением пластины реактивом Эрлиха (отсутствие желтого пятна). Хроматографирование производили на пластинах Сислуфол-УФ-254, элюирующая система бензол этанол 8:2, предварительное детектирование УФ-светом).

Таким образом, оптимальное время проведения синтеза целевых продуктов составляет 7 часов.

Для успешного синтеза целевых бромзамещенных N-бенгидрил-N'-(трифторацетил)мочевины немаловажная роль отводится строгому соблюдению температурных условий проведения синтеза. Наиболее предпочтительный интервал температуры проведения реакции трифторуксусного ангидрида с орто-замещенной бензгидрилмочевиной находится в пределах 50 65^oC.

Так, например, проведение данной реакции при температурах ниже 50^oC (таблица 1, синтезы 13, 14) наряду с увеличением продолжительности включения процесса (до 11 15 часов) наблюдается одновременное снижение выхода целевого продукта (39 54%) за счет неполноты реакции.

В то же время увеличение температуры проведения синтеза свыше 65^oС (таблица 1, синтез 18) приводит к образованию побочного дипроизводного продукта.

На выход N-(орто-бромбензгидрил)-N'-(трифторацетил)мочевины существенным образом влияет строгое соблюдение мольных соотношений реагентов, которые иллюстрируются экспериментальными данными, приведенными в таблице 1, синтезы 1 12. По стехиометрии реакции трифторуксусного ангидрида требуется эквимолярное количество орто-бромбензгидрилмочевины (синтез 1), однако лучше использовать некоторый избыток ангидрида (0,007 0,009 моль на 0,005 моль орто-бромбензгидрилмочевины) (таблица 1, синтезы 3 5), а увеличение количества орто-бромбензгидрилмочевины свыше 0,009 молей приводит к резкому падению выхода целевого продукта (таблица 1, синтезы 6, 7) из-за превалирующего образования N-(орто-бромбензгидрил)-N'-(трифторацетил)мочевины. Для эффективного синтеза целевых продуктов бензола необходимо брать в количествах 0,10 0,15 молей на 0,005 моль орто-бромбензгидрилмочевины (таблица 1, синтезы 4, 11, 12). Уменьшение количества бензола менее 0,10 молей (синтезы 8 10) приводит к снижению выхода целевого продукта из-за плохой растворимости реагентов, а превышение количества бензола свыше 0,15 молей нецелесообразно, т. к. это не приводит к повышению выхода целевого продукта.

В таблице 2 приведены экспериментальные значения по использованию различных растворителей толуола (синтез 1), гексана (синтез 2) и хлороформа (синтез 3) в качестве среды для проведения реакции трифторацетилирования орто-бромбензгидрилмочевины трифторуксусным ангидридом. Мольные количества реагентов в таблице 2 взяты в тех же оптимальных соотношениях, которые отработаны для бензола (таблица 1, синтез 4).

Авторам и заявителям не известны такие технические решения, из которых следовало бы, что проведение реакции трифторацетилирования бромзамещенных бензгидрилмочевин трифторуксусным ангидридом при температуре 50 65^oС за 7 часов в среде бензола, или толуола, или гексана, или хлороформа приводило бы к образованию N-(бромбензгидрил)-N'-(трифторацетил)мочевин с выходом до 73% Поэтому отличительные от прототипа признаки, по мнению авторов и заявителей, удовлетворяют критерию "существенные отличия".

Структура и состав синтезированных бромзамещенных N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевин доказаны на основании данных элементного анализа, ИК-спектроскопии и тонкослойной хроматографии.

Таким образом, нами впервые синтезированы бромзамещенные N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевины, проявляющие высокую противосудорожную активность, низкую токсичность и большую широту терапевтического действия (см. таблицу акта испытаний предлагаемого изобретения).

Пример 1. В 3-горлую колбу, снабженную обратным холодильником, термометром и мешалкой, помещают 2,01 г (0,005 моль) орто-бромбензгидрилмочевины, 0,75 мл (0,008 моль) свежеприготовленного трифторуксусного ангидрида и 10 мл бензола. Полученную смесь при перемешивании выдерживают 7 часов при 60^oС. Окончание реакции контролируют методом ТСХ-анализа по исчезновению пятна исходной орто-бромбензгидрилмочевины и отсутствию желтого пятна при проявлении пластины реактивом Эрлиха. Затем отгоняют азеотропную смесь трифторуксусной кислоты и бензола, после чего образовавшийся осадок перекристаллизовывают из гексана, сушат и получают 1,92 г N-(орто-бромбензгидрил)-N'-(трифторацетил)мочевины, что составляет 73% в расчете на орто-бромбензгидрилмочевину.

Пример 2. N-(мета-бромбензгидрил)-N'-(трифторацетил)мочевину синтезируют из 2,01 г (0,005 моль) мета-бромбензгидрилмочевины, 0,75 мл (0,008 моль) трифторуксусного ангидрида в 10 мл бензола и выделяют аналогично Примеру 1.

Пример 3. N-(пара-бромбензгидрил)-N'-(трифторацетил)мочевину синтезируют из 2,01 г (0,005 моль) пара-бромбензгидрилмочевины, 0,73 мл (0,008 моль) трифторуксусного ангидрида в 10 мл бензола и выделяют аналогично Примеру 1.

Выходы и характеристики синтезированных веществ по Примерам 1 3 приведены в таблице 3.

Использование: в медицине, так как продукт проявляет противосудорожную активность. Сущность: новые химические вещества -бромзамещенные N-бензгидрил-N'-/трифторацетил/мочевины формулы:
(Ph)(RPh)CH-NHCONHCOCF₃,
где R = O, M, П Br.

БФ: C₁₆H₁₂BrN₂F₃0₂, Т. пл. 111 - 112^oC; орто
БФ: C₁₆H₁₂BrN₂F₃0₂, Т. пл. 120 - 121 ^oC; мета
БФ: C₁₆Н₁₂BrN₂F₃0₂, Т. пл. 117 - 118 ^oC; пара. 3 табл.

1. Бромзамещенные N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевины общей формулы

где R o-, м, п-Br,
проявляющие противосудорожную активность. 2. Способ получения бромзамещенных N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевин общей формулы

где R o-, м, п-Br,
заключающийся в том, что соответствующую бензгидрилмочевину обрабатывают трифторуксусным ангидридом при 50 65^oC в среде бензола, или толуола, или гексана, или хлороформа, в течение 6 8 ч при мольном соотношении бромзамещенная бензгидрилмочевина: трифторуксусный ангидрид: бензол, или толуол, или гексан, или хлороформ, равном 0,005:0,007 0,009:0,10 0,15.