Соли N-аминоацилпроизводных N-замещенных мочевин с малоновой кислотой,проявляющие противосудорожную активность Советский патент 1983 года по МПК C07C275/50 A61K31/17 A61P25/08 C07C275/02 

Изобретение относится к области синтеза биологически активньрс хими ческих соединений, конкретно к син тезу солей N-аминоацилпроизводных N-бенэгидрилмочевини с . малоновой кислотой, проявляющих противосз дорожную активность. Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине. Известны оксалаты N-аминоацилпроИзводных N-бензгидрилмочевины, которые также обладают протийосудо рожной активностью l . Целью изобретения является расширение арсенала средств воздейств на живой организм. Полезные свойства определяются химической структурой аминоацилпроизводных N-замещенных мочевин, которая выражается общей формулой г1 СООН ,11 iiUHCoNHC-Ti-Шг снг I (i) соон i где R (С, Hj ), СН-; . . R Cj-Q ,Фенилалкенил П 1,2. П р И| м е р 1. Малонат N-бензгидрил-Н-аланилмочевина. К насыщенному раствору 1,48 г (0,005 моль)К-бензгидрил-И-алани мочевини в диэтиловом эфире приливают при комнатной температуре насыщенный раствор 0,5 г (0,005 мол малоновой кислоты в этаноле. Выпав ший осадок отфильтровывают, высушивают, идентифицируют.Выход 95%. Остальные соединения получают по аналогичной методике. Выходы по ти количественные 95-97%. Полученные соединения идентифицировались по данным элементного анализа к ИК-спектрам. Все они представляют собой белы кристаллические вещества без запах слабо растворимые в воде, спирте, хорошо растворимые в диметилформам де, диметилсульфоксиде, нераствори мые в других органических раствори телях. Синтезированы следующие соедине ния: 1. Мёшонат В бензгидрил-н-алан мочевины, т.пл. 106-107С.М.в.401, Вычислено, %:С 59,8, Н 5,73, N 10,47. Найдено, %: С 61,0 Н 6,81 R 10,82., 2.Малонат Й-бензгидрил-н -(р-фенил- -аланил)-мочевины, т.пл. 187 189°С. М.В. 490,54. Вычислено, %: С 66,11; Н 5,75J N 8,57. . Найдено, %: С 66,47; Н 6,61, N 8,68. 3.Малонат И-бензгидрил-М -норвалилмочевины (ц 2), т.пл.165-166 С. М.В. 754,89. Вычислено, %: С 66,04 Н 6,63, N 11,13. Найдено, %: С 67,12, Н 7/35, N 9,77. Соли аминоацилпроизводных N-замещенных мочевин с малоновой кислотой: маловат к-бензгидрил-N-аланилмочевины, малонат Н-бензгидрил-н-ф-фе-. нил-р-аланил)-мочевины, малонат К-бензгидрил-н-норвалилмочевины исследованы на противосудорожную активность по скрининговым тестам (максимальный электрошок, коразоловое титрование), определены их острая суточная токсичность, нейротоксическое действие (по тесту вращакяцегося стержня), проведена сравнительная оценка по исследуемым показателям с альфа-фенилацетилмочевиной Сфенуроном), применяемой за рубежом для лечения больных эпилепсией. Результаты биологических испытаний представлены, в таблице и свидетельствуют о том, что предлагаемые соединения достоверно повышают судорожный порог корезола, предупреждают развитие тонико-экстензорного компонента судорог, вызываемых максимальным электрошоком, у 16,7 100% животных. Величина 3flj.(no максимальному электрошоку) колеблется от 37 до 250 мг/кг. . Выявленные против осуйорожные свойства у наиболее активных представителей заявляемого ряда почти в 4 раза превосходят активность фенурона по тесту максимального электрсяиока, не уступают ему по влиянию - на судорожный порог коразола, но имеют более высокие показатели защитного индекса (почти в 25 раз Ки широты терапевтического действия (примерно в 2 раза). Указанные свойства позволяют предположить, что на основе изученных соединений могут быть созданы лекарственные препараты для лечения больных эпилепсией. . Сравнительнаяс малоновой активность V-аминоацилпроизводных /V-aanmmeHHbiK мочевин кислотой и альфа-фенилацетилмочевины

Соли N -аминоацилпроиэводнь1х N-замещенных мочевин с малоновой кислотой общей формулы 1:[1СООН • снг [L СООН(I)где R (СбНд)2СН-;'•R' алкенил Cj-C^, фенилалкенил С^ И = 1,2.проявляющие противосудорожную активность .9ko Fg00О5

Ф-фенилацетилмочевина4500

2350

МалонатМ -бензридрил N -аланилмочевина

Малонат М -бензгиррил- Н(р-фенил-р -аланил) мочевина

Малонат-N бензгид850

рил-М-норвалилмочевина

83,3

83,3

120

200

100

100

37

200

100

100

200

83,3

16,7

200

250