ГАЛОГЕНЗАМЕЩЕННЫЕ N-БЕНЗГИДРИЛ- N -(ТРИФТОРАЦЕТИЛ) МОЧЕВИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1996 года по МПК C07C275/50 A61K31/17 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к галогензамещенным N-бензгидрил-N^'-(трифторацетил) мочевинам общей формулы:

где R 2-, 3-, 4-F, 4-Cl, которые проявляют противосудорожную активность.

Целью изобретения является изыскание новых соединений с высокой противосудорожной активностью, а также низкой токсичностью в ряду галогензамещенных N-бензгидрил-N^'-(трифторацетил)мочевины.

Известен N-бензиламид β-хлорпропионовой кислоты, проявляющий противосудорожную активность.

Способ состоит в том, что проводят процесс трифторацетилирования мочевины при 55-65^oС в течение 6 ч в среде бензола (алкилбензола или хлорбензола), а в качестве исходных мочевин берут галогенсодержащие бензгидрилмочевины при следующих мольных соотношениях реагентов: галогензамещенные бензгидрилмочевины: трифторуксусный ангидрид: бензол=0,02:(0,025-0,030):(0,09-0,15). Выход целевых продуктов до 81%
В заявляемом способе получения в результате реакции выделяется трифторуксусная кислота, которая является дополнительным фактором гомогенизации реакционной смеси, а по завершению реакции легко удаляется из зоны реакции в виде азеотропа с растворителем. Окончание реакции во всех синтезах контролировали методом тонкослойно-хроматографического анализа по исчезновению пятна исходной галогензамещенной бензгидрилмочевины и последующим проявлением пластины реактивом Эрлиха (отсутствие желтого пятна). Хроматографирование производили на пластинах Силуфор-УФ-254, подвижная система бензол:этанол 8: 2, предварительное проявление УФ-светом.

Влияние на проведение синтеза галогензамещенных 1-трифторацетил-3-(бензгидрил)мочевины оказывает температурный фактор, о чем свидетельствуют экспериментальные данные табл. 1 (примеры 8-12), которые проведены для 4-фторбензгидрилмочевины. Предпочтительный температурный интервал проведения реакции трифторуксусного ангидрида и 3-фторбензгидрилмочевины находится в пределах 55-65^oС (примеры 3, 10 и 11). Как видно из данных табл.1, снижение температуры реакции до 40-50^oC приводит к падению выхода N-(4-фторбензгидрил)-N^'-(трифтор-ацетил) мочевины до 60% что вызвано неоднородностью реакционной массы. А превышение температуры реакции 65^oС также вызывает снижение выхода целевого продукта за счет протекания побочного процесса образования N-(4-фторбензгидрил)-N^',N^'- -ди-(трифторацетил)мочевины, от которой отделяют дробной кристаллизацией.

Соблюдение мольных соотношений реагентов иллюстрируют данные табл.1 (примеры 1-7). По стехиометрии реакции трифторуксусного ангидрида требуется эквивалентное количество (пример 1), но предпочтительнее всего использовать некоторый избыток ангидрида (пример 2), а увеличение количества трифторуксусного ангидрида свыше 0,03 моль чревато протеканием нежелательного процесса образования N^',N^'-ди-(трифторацетил)производного соответствующей мочевины. Для разработанного способа получения в качестве среды для проведения реакции трифторацетилирования необходимо использовать бензол в количествах не менее 0,09 моль на 0,02 моль 4-фторбензгидрилмочевины (пример 6), в противном случае из-за плохой растворимости реагентов наблюдается снижение выхода целевого продукта (пример 5), а увеличение количества бензола свыше 0,15 моль не целесообразно, т.к. это лишь усложняет процесс выделения готового продукта, не вызывая при этом дополнительного положительного эффекта (пример 7).

В табл.2 приведены экспериментальные данные по использованию алкилбензолов (примеры 1-3) и хлорбензолов (примеры 4 и 5) в качестве среды для проведения реакции трифторацетилирования 4-фторбензгидрилмочевины соответствующим ангидридом, тогда как попытка применения нитробензола и бромбензола в качестве среды данной реакции оказалось малопродуктивным решением. Мольные количества реагентов в табл.2 в тех оптимальных отношениях, которые отработаны для п-фторбензгидрилмочевины (табл.1, пример 3).

Авторам и заявителям не известны такие технические решения, из которых следовало бы, что осуществление процесса трифторацетилирования галогензамещенных бензгидрилмочевин трифторуксусным ангидридом при 55-65^oС за 6 ч в среде бензола (алкилбензолов, хлорбензолов) приводило бы к образованию галогензамещенных N-бензгидрил-N^'-(трифторацетил)мочевин с выходами до 81%
Структура и состав синтезированных галогензамещенных N-бензгидрил-N^'-(трифторацетил)мочевин доказаны на основании данных элементов анализа, тонкослойной хроматографии и ИК-спектроскопии, значения которых приведены в табл.1.

П р и м е р 1. В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, термометром и мешалкой, загружают 6,8 г (0,02 моль) 4-фторбензгидрилмочевины, 3,8 мл (0,03 моль) трифторуксусного ангидрида и 10 мл бензола. Реакционную смесь при интенсивном перемешивании выдерживают 6 ч при 60^oС. По окончании реакции (ТСХ-контроль) отгоняют азеотроп реакционной трифторуксусной кислоты и бензола, а также избыток ангидрида. После отгонки растворителей образовавшийся осадок перекристаллизовывают из 60 мл гексана и получают N-(4-фторбензгидрил)-N^'-(трифторацетил)мочевину с выходом 81% (см. табл.3 соединение 1, N гос. регистрации 9972990).

П р и м е р 2. N-(3-фторбензгидрил)-N^'- (трифторацетил)мочевину синтезируют и выделяют аналогично примеру 1 из 6,8 г (0,02 моль) 3-фтор-бензгидрилмочевины, 3,8 (0,03 моль) трифторуксусного ангидрида и 10 мл бензола с выходом 76% (табл.3. соединение II, N гос. регистрации 9972790).

П р и м е р 3. N-(2-фторбензгидрил)-N^' -(трифторацетил)мочевину синтезируют и выделяют аналогично примеру 1 из 6,8 г (0,02 моль) 2-хлорбензгидрилмочевины, 3,8 мл (0,03 моль) трифторуксусного ангидрида и 10 мл бензола с выходом 79% (табл.3, соединение III, N гос. регистрации 9972890).

П р и м е р 4. N-(4-хлорбензгидрид)-N^'-трифторацетил) мочевину синтезируют и выделяют аналогично примеру 1 из 7,2 г (0,02моль) 4-хлорбензгидрилмочевины, 3,8 мл (0,03 моль) трифторуксусного ангидрида и 10 мл бензола с выходом 80% (табл.3, соединение 4, N гос. регистрации 9972690).

Положительный эффект заявляемого изобретения заключается в том, что впервые получены галогензамещенные N-бензгидрил-N^'-трифторацетилмочевины, обладающие высокой противосудорожной активностью, низкой токсичностью и большой широтой терапевтического действия. Способ их получения обладает рядом технико-экономических преимуществ, которые выражаются в том, что из процесса исключаются такие малодоступные реагенты, как хлорангидрид трифторуксусной кислоты и фторид цезия.

Исследование острой суточной токсичности и противосудорожной активности галогенсодержащих N-бензгидрил-N^'-(трифторацетил)мочевины проведено в лаборатории скрининга лекарственных веществ НИИФ ТНЦ РАМН в течение 1990 г.

Галогенсодержащие N-бензгидрил-N<N^ >'<D>-трифторацетилмочевины исследованы на противосудорожную активность по тестам максимального электрошока (МЭШ) и коразолового титрования.

Опыты проведены на беспородных мышах обоего пола массой 18-25 г. Препараты вводили внутрь в виде взвеси, приготовленной на 1%-ной крахмальной слизи 1,5-2 ч до воздействия судорожных агентов. Оценку противосудорожной активности при судорогах, вызываемых МЭШ, проводили по предупреждению тонической экстензии задних конечностей у мышей и повышению судорожного порога (СПК) по сравнению с контролем при коразоловом тесте с использованием расчетного метода непрямых разностей. Кроме того, для сравнительной оценки противосудорожного действия находили величину ЭД₅₀ (доза, вызывающая предупреждение тонической фазы судорог у 50% животных) по тесту МЭШ с использованием пробит-анализа по Литчфильду и Уилкоксону. Острую суточную токсичность определяли по Вuchby и рассчитывали широту терапевтического действия (ЛД₅₀/ЭД₅₀).

Данные об острой суточной токсичности и противосудорожной активности приведены в табл. 4, из которой видно, что исследованные соединения малотоксичны (ЛД₅₀>2000 мг/кг), обладают выраженной противосудорожной активностью по тесту МЭШ и существенно повышают судорожный порог коразола (в 1,60-3,40 раза) по сравнению с контролем. Величина ЭД₅₀ по тесту МЭШ колеблется от 53 до 120 мг/кг. Все препараты имеют высокие показатели широты терапевтического действия от 16,6 до 37,6 единиц.

По изученным показателям исследованные соединения имеют существенные преимущества перед препаратом сравнения, применяемым в медицинской практике, N-бензиламидом b-хлорпропионовой кислоты. Так, по тесту МЭШ половинная эффективная доза, вызывающая предупреждение тонической фазы судорожного припадка в 2-5 раз ниже, чем у хлоракона. Защитный антикоразоловый индекс и широта терапевтического действия исследуемых соединений выше, чем у препарата сравнения (табл.4).

Таким образом, галогенсодержащие N-бензилгидрил-N^'-(трифторацетил)мочевины являются малотоксичными соединениями, обладают выраженной противосудорожной активностью по скрининговым тестам и на их основе могут быть созданы лекарственные средства для лечения эпилепсии с большими и малыми формами судорожного припадка. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4

Использование: в медицине, так как продукт проявляет противосудорожную активность. Сущность: Новое химическое вещество - галогензамещенные N-бензгидрил-N^'-(трифторацетил)мочевины формулы: R-C₆H₄- CH(NHCONHCO-CF₃)-C₃H₅, где: R - 2-F (I), 3-F (II), 4-F (III), 4-Cl (IV). БФ (I) C16H12F4N2O2, Т_пл. - 127-128^oС. БФ (II) С16Н12F4N2O2, Т_пл.- 133-134^oС. БФ (III) С16Н12F4N2O2, Т_пл. 103-105^o. БФ (IV) C16Н12С1F3N2O2, Т_пл. - 115-116^oС. 4 табл.

Галогензамещенные N-бензгидрил-N'(трифторацетил) мочевины общей формулы

где R 2-, 3-, 4-F, 4-C,
проявляющие противосудорожную активность.