СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(ХЛОРАЦЕТИЛ)-2,6-ДИМЕТИЛАНИЛИНА Российский патент 1995 года по МПК C07C231/02 C07C233/07 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к улучшенному способу получения N-(хлорацетил)-2,6-диметиланилина [N-(хлорацетил)2,6-ксилидина] являющегося полупродуктом синтеза лекарств (Патенты Англии N 634072, 634073, 705460, 730753, 754413, 7582224, 765544, 793201, 1309874, Швеции N 128901, США N 2441498 и др.), биологически активных соединений (Патент США N 4831054, Borovansky A. Sekera A. et al. J.Amer. Pharm. Assoc. 1959, v. 48, N 7, р. 402-404, Anestetics. XXI, Grogan C.H. Gechickter C.F etal. J.Med.Chem. 1965, v. 8, N 1, р. 62-73, Spiranes. VII. Neuroleptics Derived from Azaspiranes и др.) и средств защиты растений (Патенты ФРГ N 2835157, 3015641, США N 4219917, Молчанов Л.В. Арипов Х.Н. и др. Синтез и идентификация примесей в препарате ридомил и др. Узбекский химический журнал, 1990, N 1, с. 27-29).

Среди обычно используемых способов получения N-(хлорацетил)-2,6-диметиланилина чаще всего применяют взаимодействие 2,6-диметиланилина (ксилидина) (Кс) с хлоpацетилхлоридом (ХАХ) или хлоруксусной кислотой в среде органического растворителя (Патенты ФРГ N 968561, Англии N 634072, Швеции N 128901, США N 2441498 и др.).

Если использовать 2 моля Кс в расчете на 1 моль ХАХ, то выход целевого продукта практически количественный (Патент ФРГ N 988561). Возможно проведение процесса в присутствии щелочного агента (более подробно этот вариант будет рассмотрен ниже). В случае, если щелочной агент не используют, наблюдается либо существенное снижение выхода (J.Med. Chem. 1966, v. 9, N 1, р. 61), либо необходимо применять избыточное количество (10-80%) ХАХ, даже в этом случае выход не превышает 80% (Патент ФРГ N 968561; J.Amer. Pharm. Assoc. 1959, v. 48, N 7, р. 402).

Рассмотрим подробнее случаи проведения синтеза целевого продукта в присутствии щелочного агента. Таким агентом может быть триэтиламин (Патент США N 3953448, 4319917), но экономически выгоднее применять неорганические основные конденсирующие средства. Известно использование в качестве основного средства поташа (Патент ФРГ N 2835157). Процесс проводят в гетерогенной среде в толуоле, выход N-(хлорацетил)-2,6-ксилидина не приведен (выход близкого к целевому продукту аналога составляет 98%). По-видимому, в этом случае такой высокий выход может быть не на используемый, а только на прореагировавший ксилидин (хотя такого указания в материалах заявки нет). Следует отметить, что при прибавлении ХАХ, даже в существенном разбавлении, сразу же образуются устойчивые конгломераты целевого продукта, включающие непрореагировавший Кс.

Наиболее близким предлагаемому является способ получения N-(хлорацетил)-2,6-диметиланилина взаимодействием Кс с ХАХ в присутствии 30% -ного водного раствора едкого натра при температуре 0+10^оС. Выход целевого продукта не указан. Однако при таком проведении процесса указанный выше недостаток устранить невозможно. О недостаточно высоком качестве получаемого продукта говорит тот факт, что необходима перекристаллизация из горячего водного спирта, при этом безусловно выход существенно понижается (Патенты Англии N 1309874, 1973, ФРГ N 2133816, 1973).

С целью повышения выхода и упрощения процесса получения N-(хлорацетил)-2,6-диметиланилина предлагается проводить взаимодействие Кс с ХАХ в присутствии водного раствора щелочного агента при охлаждении с использованием смешивающегося с водой органического растворителя. В качестве органического растворителя можно использовать низшие спирты, диоксан, диметилформамид, но целесообразно вести реакцию в присутствии ацетона. В качестве щелочного агента могут быть использованы органические, но выгоднее работать с неорганическими основаниями, преимущественно с поташом.

Предлагаемый способ позволяет полностью использовать исходные реагенты, свести к минимуму побочные процессы и получить целевой продукт с высоким выходом и исключительно высокого качества непосредственно из реакционной смеси без дополнительной очистки.

Отличительной особенностью предлагаемого способа получения N-(хлорацетил)-2,6-диметиланилина является проведение процесса в присутствии смешивающегося с водой растворителя, преимущественно ацетона, а в качестве щелочного агента лучше использовать поташ.

В настоящее время N-(хлорацетил)-2,6-диметиланилин используется для синтеза применяемого в медицинской практике лекарственного средства лидокаина. Лидокаин является одним из наиболее распространенных антиаритмических средств скорой помощи. В качестве анальгетика он показан практически при всех видах анестезии (поверхностной, инфильтрационной, проводниковой, перидуральной, субарахноидной), широко используется в операционной практике и в стоматологии. N-(Хлорацетил)-2,6-диметиланилин широко используется в синтезе средств защиты растений.

П р и м е р 1. В трехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и термометром, охлаждаемую льдом с солью, помещают раствор 105 г углекислого калия в 400 мл воды, 80 мл ацетона и 60,6 г (0,5 моль) 2,6-ксилидина. Смесь охлаждают до 0^оС и при интенсивном перемешивании приливают из капельной воронки раствор 84,7 г (0,75 моль) хлорацетилхлорида в 70 мл ацетона с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы поддерживалась в интервале 0 5^оС. При прибавлении ХАХ сразу же происходит образование суспензии. Время прибавления составляет 60-90 мин. После окончания прибавления раствора ХАХ охлаждение прекращают и проверяют щелочность реакционной массы. В том случае, если рН ниже 7, добавляют раствор поташа до рН 7-8. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и фильтруют. Осадок на фильтре промывают соляной кислотой (1:30) три раза по 70 мл и водой до нейтральной реакции фильтрата. Сушат до постоянного веса при температуре 60-70^оС и получают 96 г целевого продукта с т.пл. 147-148^оС. Выход 97,2% от теоретического, считая на 2,6-ксилидин. ГЖХ-анализ: содержание основного вещества 99,57% (ГЖХ-анализ: хроматограф ЛХМ-80, колонка 1мх3мм, 5% смесь (1: 1) апиезон L и полифенилового эфира 5Ф4Э на полихроме с размером частиц 0,25-0,50 мм, температура колонки 195^оС, испарителя 210^оС, расход газа-носителя гелия 30 мл/мин).

П р и м е р 2. К раствору 13 г безводного поташа в 50 мл воды добавляют раствор 12,1 г (0,1 моль) ксилидина в 15 мл ацетона. После охлаждения до 0^оС при перемешивании и охлаждении добавляют раствор 11,3 г (0,1 моль) ХАХ в 10 мл ацетона с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру в реакционной массе 0-5^оС. После окончания прибавления проверяют рН (если он ниже 7, то добавляют раствор поташа до рН 7-8), перемешивают еще 1 ч, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 3%-ным раствором соляной кислоты, водой и сушат при температуре 60-70^оС до постоянного веса. Получают 16,3 г (82,5%). Т.пл. 148-149^оС. ГЖХ-анализ: содержание основного вещества 99,8%
П р и м е р 3. К раствору 10,5 г углекислого калия в 40 мл воды добавляют раствор 6,1 г (0,05 моль) ксилидина в 8 мл ацетона. После охлаждения до 0^оС при перемешивании и охлаждении добавляют раствор 8,5 г (0,075 моль) ХАХ в 7 мл ацетона с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру в реакционной массе 0 5^оС. После окончания прибавления проверяют рН (если он ниже 7, то добавляют раствор поташа до рН 7-8), перемешивают еще 1 ч и добавляют 4,6 мл концентрированной соляной кислоты (до рН 3). Осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции промывных вод и сушат при температуре 60-70^оС до постоянного веса. Получают 9,1 г (92%). Т.пл. 146-147^оС. ГЖХ-анализ: содержание основного вещества 99,71%
П р и м е р 4. К раствору 4,7 г едкого натра в 47 мл воды добавляют раствор 6,1 г (0,05 моль) ксилидина в 10 мл ацетона. После охлаждения до 0^оС при перемешивании и охлаждении добавляют раствор 8,5 г (0,075 моль) ХАХ в 7 мл ацетона с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру в реакционной массе 0 5^оС. После окончания прибавления проверяют рН (если он ниже 7, то добавляют раствор щелочи до рН 7-8), перемешивают еще 1 ч и подкисляют 10% -ным раствором соляной кислоты до рН 3. Осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции промывных вод и сушат при температуре 60-70^оС до постоянного веса. Получают 9,45 (95,5%). Продукт имеет кремовый оттенок. Т.пл. 143-147^оС. ГЖХ-анализ: содержание основного вещества 99,69%
П р и м е р 5. К 50 мл 5% раствора аммиака добавляют раствор 6,1 г (0,05 моль) ксилидина в 8 мл ацетона. После охлаждения до 0^оС при перемешивании и охлаждении добавляют раствор 8,5 г (0,075 моль) ХАХ с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру в реакционной массе 0 5^оС. После окончания прибавления проверяют рН (если он ниже 7, то добавляют 25% раствор аммиака до рН 7-8), перемешивают еще 1 ч, добавляют 1,5 мл концентрированной соляной кислоты (до рН 3) и осадок отфильтровывают. После промывки водой и высушивания получают 7,1 г целевого продукта (выход 72%). Т.пл. 146-147^оС. ГЖХ-анализ: содержание основного вещества 99,69%
П р и м е р 6. К раствору 4,4 г едкого натра в 45 мл воды добавляют раствор 6,1 г (0,05 моль) Кс в 10 мл изопропилового спирта. Затем при перемешивании и охлаждении прибавляют 8,5 г (0,075 моль) ХАХ с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру в реакционной массе 0 5^оС. После проверки значения рН при необходимости доводят рН до 7-8 добавлением раствора щелочи. Суспензию перемешивают в течение 1 ч, добавляют 2,5 мл концентрированной соляной кислоты (до рН 3), осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают 8,6 г N-(хлорацетил)-2,6-диметиланилина (87%) с т.пл. 144-146^оС. ГЖХ-анализ: содержание основного вещества 99,6%
При увеличении загрузки (пример 6) в 10 раз выход составил 69%

Сущность изобретения: продукт N-(хлорацетил)-2,6-диметиланилина, т. пл. 147 -148°С, выход 97% Реагент 1 2,6-диметиланилин в смешивающемся с водой растворителе. Реагент 2: хлорацетилхлорид (ХАХ) в том же растворителе. Условия реакции: при охлаждении ХАХ в выше указанном растворителе добавляют к смеси раствора 2,6-диметиланилина в том же растворителе и водного раствора щелочи. В качестве щелочи преимущественно используют поташ, а в качестве растворителя ацетон. 2 з.п. ф-лы.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(ХЛОРАЦЕТИЛ)-2,6-ДИМЕТИЛАНИЛИНА взаимодействием 2,6-диметиланилина с хлорацетилхлоридом в присутствии водного раствора щелочного агента при охлаждении, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии органического растворителя, смешивающегося с водой, при этом хлорацетилхлорид в указанном растворителе добавляют к смеси раствора 2,6-метиланилина в том же растворителе и водного раствора щелочного агента. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют ацетон. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве щелочного агента используют поташ.