Изобретение относится и новым биопоги- чески активны:. химичос1 соедиясничм, а именно к 3-децогсм арбонплметил-4-мегил 5- /; -гидрокси пг г азолию лорид / и ч и 3 децоксикарбонилг ешл-4 метплтиазолию хлориду, угнетающим нерБно-мыи.ечную передачу и обладающим транквилизирующей активностью
Эти свойства позволяют предполагать воз мох ность применения этих соединений в медицине
Целью изобретения является создание новых соединений в ряду производных и
метилтиазопия хлорида боне з емпиио угнетающих неррьо-мыше inyto i ррдач в сочетании с новыми бпсло, ическимп сь-ои от .и
П р и е р 1 По/1 чение 3 децог-си- ар- бонилметил- 1 метил 5-/ гидро-снчип-..п золия хлорида (соединение ДМ| Т
Смесь 5 72 г (004 мочь) - мот 5 у -гидроксгэтттиазо а, 8 72 i (С С8 м. IL ) де цилового эфира MOHOxPo.bvrcvch OH к в 10 мп диметил о.ма л,1да narj ь при МО 120°С Остуи.мо ре, щи массу оставтяют на с гки дгя t PU
ьо О
ГКГЯЗСЩ
ции в холодильнике, после чею смешивают с 60 мл ацетона. Продукт отфильтровывают промывают ацетоном Выход 8,6 г (56.8% После кристаллизации из днмстилформамидп т пл 103,5- I04,5°С. Полученный 3-деиокси карбонилметил-4-метил-5- /7 гидроксиэтил- тиазолии хлорид является кристаллическим бесцветным соединением, при комнатной температуре растворимым в воде, метаноле и гта- ноле, не растворимым в ацетоне, эфире бензоле
Состав и строение 3 децоксикэрбонил метил-4-метил 5- / -гидроксиэтилтиззо/ Ий хлорида подтверждается данными злеменг- ного анализа, И К- и ПМР -спектроскопии
Найдено, % С ВО,80 И 0,59 CI 9 Зл, м 371 S 8,59
СшПз С1МОз5.
Вычислено, %: С 57/20, И 8,53, С 9 38; N 3,71; S 8,43
ИК спектр: гс-о 1725 см 1 Спектр ПМР, ) протоны деципыюго остатка проявляются а вчдс триплетов при 083 мд (ЗН, СНз) и 4,19 мд (Н, ОСИ) мультштпетов при 1 62 м д (2Н, CHgCII) и 1 24 мд П4М, (CH2) npcnoi-ы метилсновои группы R 3-положении т /азолиевого цикла проявляются в виде сишлога при 5,48 м д. (211 СНгСОО), протоны мглильпой гоунп11 в 4 положении тиазолиегю:о цикла проярля ются о виде синглетз при 2 41 м д (Зг I, СИ 0; прогоны / - идрокснэтильногс заместителя в 5 положении тиазолпепою цикла проявляются при 307 мд , CJJ CIIjOM) и 3,76 м д (2Н, СП2СН2.0Н): спгнап аромат- ческою протона п 2-по оженгги тиазолия проявляется при 9,98 м д (1 I)
П о и м е р 2. Получемле З-дсцокс-Ичап- банилмеп1П- 1-метнлтиазо пп хлоридл (сое динение ДМ Т)
Смесь 1,98 г (0,02 могь)4-метиптиззола, 9,39 г (0,04 моль) децплоьо,о эфирз моно- хлоруксусной кислоты п 5 г.л диг етилфор- мамида нагревают 8 ч при 105 Реакционную массу оставляют на сутки для кристаллизации в холодильнике, после чего смешивают с 30 мл ацетона. Продукт отфильтровывают, промывают ацетоном, эфиром Выход 2,23 г (33,5%). После кристаллизации из диметилформамыда г.пл 118-120°Г, (с разложением) Полученный 3-децоксикарбонпл метил-4-метилтиззолий хлорид являемся кристаллическим бесцветным соединением, при комнатной температуре растворимым в воде, метаноле и этаноле не растворимым с ацетоне, эфире, бензоле
Состав и строение 3 децоксикэрбонил- метил-4-метилтиаэолчй хлорида пол,тверж
0
0
5
0
0
,;яетсч данными элс г-км г.ног о анализа 14 К и МР-спектрос опии
Найдено % ( R7 8 N830 N 4 08, S 10 09, U Ю 61
Cif,H2,,
Пы испси % И 8 45 СМ0 62 Ч 1,19, S 9,50
ИК-спекгр см
СГ СК7) ПМР ЛфО ОНЫ ДЗЦИ/tbHO О
остатка проявляются п виде триплетов при 0,83 мд (ЗН, СН) и 420 м.д (211 лультиплетов при 1 64 м/. (2Н СНДНз) и 1,24 м д. 14Н ( СН) протоны метилено- юй группы f 3 погс + ении UVT юпиевого (ичла проярляются п пиде сип глета при 5 48 i-i д (Н, С Н СО О), г го гинь1 f 1ети/н 0 - ы к -порохе чч; ти золиепо О ,дик( про цзляготсл в випе С л лета при 2,50 м ;, (3 I, () прогочь1 в 2- и 5 положениях тиязолл- РВШО цигла п| ояпгяю ся п оиде синглетов (чоотвегстенно пр. 0 07 мд (1Н) 794 ид (НО
ПК-снег г ры новых соединении сняты на приборе UR 20 в таолеткал КПг спектры ПМР сняты нг импульсном Фурье ens ктро- мстре Brunei WP 20C (200 (.1Гц) в ClhOD нутренний сгандаиг ГГ/ДС
П р п м е рЗ Уг n Mf inn- мерлмо Mruje нон передачи
Эксперимент чроподилг на изопирс- панных iiepBMO-MLiijjoMHbiA препаратах (с schijcflcus rn s tomis) л ушкг Нервнс- 1 ы1иечн1 } про1,арат ы .1гмсчцали Р вап ючку (объемом 7 мл и смывали модифицированным раствором Риь efia следуюи егс соста- па ммоль/л. ЫаС 1C О С1 2,5 CaCi2 0,5 MgCte 4,0 С помои),ью NaHCOa доводят рН раствоиа до 7,2-7 3. Скорость тока рас гоора составляет 7 мл/мин Двигательный мерз раздражали электрическим током прямо- vro iLHux L-MHyViiccn д/игсльностью 45 8U икс. подаю ци ся с частотой 0 67 Гц Испы уемые соед 1 С1 Иа створпи i модифицированном рас т соре Р1- нгеоч и алплицировали на червно-мышечный препарат в течение 10 15 мин Испытани проводили при комнатной температуре
Для оценки влияния испытуемых соединений на нервно-мышечную передачу с помощью стеклянных микроэлектродов, заполненных 2 5 М КС , отводили потен циал гокоя мышечных волокон, потенциалы кон- церой пластинки (ГКП) миниатюрные по- енциалы концевой пластинки (МПКП). Оказанные пзоамегры регистрировала перед аплликацизй испытуемою соединения, ьо время его аппликации и последующего отмывания модифицированным раствором Рингера Квантовый состав ПКП оценивали
П О О Т И О Ш е t i И Ю С Р е Д НИХ Я М П Л И Ту Д П К П И П К П
или как I n
. где N - количество предъявленных стимулов; rin-- количестЕЮ выпадений ПКП. Полученные данные обрабатывали статистически.
В ы з ы в а е м о а 3 - д е i; о к с и к арбой ил м е- тил-4-метил-5- /) -гидроксизтилтиазолием хлоридом и 3-децокс .1к«рбонилметил-4- метилтиазолием хлоридом з концентрации соответственно 1 10 - 1 10 и 1 моль// статистически достоверное (Р 0,05) уменьшение амплитуды v, квантового состава ПКП, частоты МПКП свидетельствует о более выраженном угнетающем влиянии по сравнению С 3-бензи/;- 4-мет и л - 5- / i пдппкеилтил т и а зол чем х л о р и д о м и 3 - б о з и л - Л - м е т и л т и л, з о л; i е м хлоридом, которые лишь в концентрации 1 10 моль/г вызывают с (a i истииееки достоверное уменьшение амплитуды м квантового состава ПКП, часим ы ЫПКП (см. тобл.1). Отмывание испытуемых сселинений сопровождается восста-ювлением исходного уров ня амплитуды и кр.аптопого состава ПКП, частоты МПКП. Все исследованные тиазоли- евые соли не влияют на потенциал по ко л мы- шечпых волокон
Таким образом, преимущество полученных соединений по сравнению с противопоставляемыми соединениями заключается в том, что они угнс гаю : нервно-мышечную передачу и более низких концентрациях. Так, 3-децоксикл рЬопилмегил-4-ме гпл-5- /; -шд- рокси этилтиа.чолий хлорид и 3-децоксик зр- бо и и л мз т и /i -4 ме i и л : ил зо л и и хлор;-/ , проявляют биологическую активность уха; в
. л Г г
I О - г
поп-
4-метнл-Ь- It - ч;ц)о. Хлэги/1тпазо/1Ий хлоI i Р и м е р 4. Транквилизирующие свойства. Ф а р м а к о л е г и : о с к у ю психотропную активность изучали в опытах на белых беспородных мышах массой 18-24 г и белых крысах массой 130-2/0 г. Испытуемые вемг на 1 кг массы тела животного. Испытания проведены по методикам, которые применяются для исследования психотропной активности химических веществ.
По методике открытого поля изучали двигательную активность, анализируя поведение животных на квадратной площадке, разделенной на шесть оолее мелких квадра- тоа, в центре которых имеется отверстие (норка). По количеству пересеченных квад5
ратов определяли горизонтальную двигательную активность, з по числу поднятий из задние лапы - вертикальную. По количеству обследо-яэнных отперслп й изучали псследо- 5 вательную деятельность (норковый ре- флекс). По тесту залезайне на сетку определяли количество мышей, поднявшихся из нижнего освещаемого отсека в верх- н и и з а т е м н е н н ы и по мел к о и сетке.
10 укрепленной под углом 50°. Центральное миорелэксантное действие веществ изучали по количеству мышей, не удержавшихся на вращающемся степжне диаметром 2 см
15 при скорости 5 об/мин.
Противосудорожное действие изучали по антагонизму с коразолом. Из электродном полу определил порог болевой чувствительности к электрическому току, а также
0 изучали агрессивное поведение пары крыс при раздражении их электрически током путем определения количества драк, степени писка, подергиваний и г д. и выражали в пятибзльной системе. О транквилизирующем действии препаратов судили также по изменению ректальной температурь , измеряемому злектротермсметром ТПЗМ-1, по их способности потенцировать вызванный гексапалом сон. В герметически закрытых емкостях вместимостью 1000 MMJ определяли время жизни животных о условиях гипо- ксической гипоксии с гиперкапнией. Помимо этих методик после введения веществ вели тщательное наблюдение за жп0 вотными в течение 2 ч.
Изданных, приведенных в табл.2 4. видно, что по абсолютному большинству стов на психотропную активность 3 децокспкарбо5 НИЛМЙТПЛ-4-М2ТИЛ-5- Л -гпдроксиэтилтплзолпй хлорид и 3-доц о кси карбон мл метил -4-мети л тиа- золий хлорид обладают транквилизирующими свойствам,-;. Наиболее это прсчзлм.стея
5 при действии данных соединений на дс.пга- тельную активность и ориентировочные реакции (норковый рефлекс) (см. табл.2). У этих соединений выражено также центральное миорелаксантное действие, увеличение по0 рога болевой чувствительности и снижение агрессивности. Под влиянием 3-децокснкзр- бонилметпл-4-метил-5- / -гидроксиэтилтиа- золий хлорида снижается температура тела животных, что характерно для транкв/лизпто5 ров, и незначительно уменьшается время жизни в термокамере, т.е. протпаогипокспче- ские или ноотропные свойства С1сун:т;; лот (см. табл.З). О транквглизисуюшгх свойствах предлагаемых соединений свидетельствуют также данные о пролонгмрорлнпи гексеналопого сна и времени засыпанг i-- вотных (см. табл.4).
3-Децоксикэрбонилометил 4-метил 5 -гидроксиэтилтиэзолий хлорид и 3-децокси- карбонилметил 4-метилтиазолп i хлорид уд линяют время наступления клинических и тонических судорог вызываемых коразо- лом Кроме того, 3-децоксикарбонилметил- 4-метил-5- / -гидроксиэтилтиазолий хлорид обладает защитным действием к коразолу (см та б л 4)
По всем исследуемым тестам 3-децоксикар- бонилметил-4-метил-5- / -гидроксизтилтиазолий хлорид и З-децоксикарбонилметил-4 метил гиазо- лий хлорид превосходят аналоги по химической структуре, З-бензил-4-метмлтиазолий хлорид и 3- бензил-4 метил-5- / -гидроксиэтилтиэзолий хлорид, не проявляющие транквилизирующих свойств
Таким образом, полученные соединения угнетают нервно-мышечную передачу, действуют при этом о концентрациях, на 3 порядка более низких, чем аналоги прояв ляют транквилизирующие свойства Пол0
V ° иные данные свидетельству юг о высок о л биологической активности как средств {ектюно угнетающих нервно передачу и являются перспективными для применения в медицине
Формула изобретения З-Децоксикарбонилметил-4-метил 5- / -гидроксиэтилтиазолий хпорид или 3 де
цоксикарбонилметил-4-метилтиязолии хло рид общей формулы
СН2С02С10Н„
с г
0
HVCH3 S4
где R гидроксизтилгруппа или атом БОДР
рода
ужогэющие нервно-мышечную передачу ,
обладающие транквилизирующей активно
с ь о
Таблица 1
Действие 3 - децоксикарбонитметил - 4 - метил - 5 гидроксиэтилтиазолия хлорида (
ДМГТ ), 3 - децоксикарбонилметил - А - метилтиазолия хлорида ( ДМТ ) 3 бен
зил -4 - метил-5- гидроксиэтилтиазолиг /лоридз ( БМГТ ) и 3 - бензил - 4 - метилти
азолия хлорида (БМТ) на амплитуду и кьантооый состав ПКП частому МПКП
Статистически недостсьерные изменен 1я
Влияние 3 - децоксикарбонилметил - 4 - метилтиазол я хлорида (ДМТ), 3 - децоксикарбонилметил - 4 - метил - 5 -/ - i идроксиэтилтиазолич хлорида (ДМГТ) 3 - бензил -& метилтиазолия хлорида (БМТ) и 3 - бензин - 4 - ме ил 5-/ -гидроксиэтилтиазолия хлорида (БМГТ) на двигательную и рефлекторную активность
т а б л и ц а 2
Статистически недостоверные данные
Влияние 3 - децоксикарбонилметил - 4 - метилтиазолия хлорида (ДМТ) 3 - децокгикарбо- нилметил - 4 метил-5- /5- гидроксиэтилтиазолия хлорида (ДМГГ) 3 -бензил -4- метилтиазолия хлорида (БМТ) и 3 - бензил - 4 метит -5- /3 - гидроксизтилтиазолия хлорида ( БМГТ ) на другие тесты психотропной активности
Статистически недостоверные данные
Таблица 4
Влияние 3 - децоксикарбонилметил - 4 - метилтиэзолий хлорида ( ДМТ) ,3 - децо)- сикарбонилметил - 4 - метил - 5 /1 гидроксиэтилтиазолий хлоридт ( ДМГТ), 3 - бензил - 4 метилтиазолий хлорида (БМТ) и 3 - бензил - 4 - метил - 5- гидроксиэтилтиазолий
хлорида ( БМГТ ) на эффекты коразола и гексанала а также их острая токсичность
Продолже НИР табл
Таблица 3
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
