СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРГИНИЛАМИНОНАФТАЛИН-1-СУЛЬФАМИДОВ Российский патент 1996 года по МПК C07C303/36 

Описание патента на изобретение RU2054001C1

Изобретение относится к биоорганической химии, конкретно к усовершенствованному способу получения аргинильных производных аминонафталинсульфамидов общей формулы
где при R1=Н; R2=CH3, C2H5, C3H7, i=С3Н7, С4Н9, i-С4Н9, С5Н11, или при R1= R2=СН3, С2Н5, или NR1R2= -NO -N,-N, которые применяются в биотехнологии в качестве хромо- и флюорогенных субстратов при определении ферментативной активности протеаз и анализа сложных их смесей, а также могут быть использованы для синтеза других производных на их основе, применяемых для таких же целей [1]
Наиболее близким является способ получения 5-аргиниламинонафталин-1-пентаметиленсульфамида, исходя из Nα-карбобензоксиаргинина гидрохлорида, который перемешивают с N-гидроксибензотриазолом (ОВГ) в диметилформамиде (ДМF) и конденсируют с 5-аминонафталин-1-пентаметиленсульфамида бромгидратом в присутствии дициклогексилкарбодиимида и триэтиламина, образовавшуюся НВr соль Nα-защищенного аргинил-АНСА разлагают и защитную карбобензоксигруппу снимают бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте, образовавшуюся при этом НВr соль аргинил-АНСА очищают, разлагают и выделяют продукт в виде свободного основания с выходом 40% [2]
Недостатком способа является низкий выход целевого продукта, а также многостадийность, использование сильного аллергена дициклогексилкарбодиимида и непроизводимого в нашей промышленности бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, образование побочного продукта бромистого бензила, который является трудноутилизируемым лакриматором (НВr/СН3СООН сильная кислота, разрушает аминонафталинсульфамиды). Кроме того, возможное выделение целевых продуктов в виде бромгидратов нецелесообразно, так как они неудобны в дальнейшем использовании вследствие реакционноспособности НВr (он может восстановить сульфамидную группу, а образующийся при этом Br2 окислить другие лабильные группы). Свободные основания неудобны в тех случаях, когда необходимо их длительное хранение (из-за их нестабильности). Перечисленные факторы в совокупности являются значительным препятствием для получения аргиниламинонафталинсульфамидов и субстратов на их основе в промышленных масштабах.

Целью изобретения является увеличение выхода, а также упрощение процесса путем сокращения стадий.

Цель достигается использованием реакции ацилирования при помощи гидрохлорида Nα-защищенного аргинина, снятием защитной группы, нейтрализацией и выделением продукта, причем ацилируют свободное основание 5-аминонафталин-1-сульфамида, в качестве защищенного аргинина используют Nα-трет-бутилоксикарбониларгинин, процесс ведут в смеси диметилформамида-толуола в присутствии избытка ди-трет-бутилпирокарбоната и пиридина и без выделения образовавшегося Nα-трет-бутилосикарбонил-аргинил-АНСА снимают защитную группу обработкой реакционной смеси трифторуксусной кислотой в хлористом метилене.

Способ отличается условиями, обеспечивающими протекание процесса с образованием целевого продукта, а именно использованием определенных исходных веществ и реагентов, поэтому согласно п. 9.02. Инструкции ЭЗ-2-74 является объектом изобретения. В предложенной совокупности технологических операций образуются более чистые промежуточные продукты и отсутствует необходимость их выделения, а также трудоемкая очистка продукта, включая хроматографирование, сокращается стадийность и обеспечивается увеличение выходов целевых продуктов (они достигают 62-84%). Кроме того, возможно непосредственное получение целевых продуктов в виде НСl солей. Последние (при необходимости) разлагаются до свободного основания с высоким выходом.

П р и м е р 1. 5-Аргиниламинонафталин-1-пентаметиленсульфамид. 3,3 г гидрохлорида Nα-трет-бутилоксикарбониларгинина (моногидрат) растворяют в 10 мл диметилформамида, заливают 30 мл сухого толуола. Раствор упаривают при пониженном давлении до 10 мл, охлаждают до 10оС, добавляют 0,8 мл сухого пиридина и 2,7 мл ди-трет-бутилпирокарбоната. Перемешивают 1 ч, добавляют порциями в течение 40 мин 3,2 г 5-аминонафталин-1-пентаметиленсульфамида. Перемешивают 3 ч при 20оС, после чего добавляют 1,3 мл ди-трет-бутилпирокарбоната и перемешивают еще 16 ч. Реакционную смесь выливают в 100 мл сухого эфира, перемешивают 10 мин, эфир декантируют, маслообразный остаток заливают 50 мл смеси трифторуксусная кислота хлористый метилен (1:1). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 20оС, концентрируют до 10 мл и заливают 100 мл сухого эфира. Образовавшийся продукт отфильтровывают, сушат в вакуум-эксикаторе, растворяют в 20 мл воды, отфильтровывают непрореагировавший аминонафталинсульфамид. Водный раствор экстрагируют 80 мл н-бутанола, органический слой отделяют, промывают 5%-ным водным NaHCO3 до рН 7-8 (водного слоя), затем водой (дважды по 10 мл). Растворитель упаривают при пониженном давлении; маслообразный остаток растирают с эфиром, образовавшийся кристаллический осадок отфильтровывают и сушат. Получают 2,80 г (62%) хроматографически и аналитически чистого продукта. Т.пл. 138-143 оС, Rf=0,41, (бутанол СН3СООН вода 4:1:2), /α/20D

+6,9 (Cl; CH3ОН).

Найдено, С 56,24; Н 6,77; N 18,85; S 6,54.

С21Н30N6SO3.

Вычислено, С 56,48; Н 6,77; N 18,82; S 7,18.

Аналогично получают другие продукты формулы 1, условия приведены в табл. 1, данные элементного анализа целевых продуктов в табл. 2.

П р и м е р 2. Дигидрохлорид 5-аргиниламинонафталин-1-пентаметиленсульфа-мида. Обработку реакционной смеси до стадии нейтрализации включительно проводят так же, как и в примере 1; после нейтрализации NaHCO3 и промывки смесь концентрируют до 15 мл и насыщают сухим НСl. Далее выделение продукта продолжают как в примере 1. Выход 2,96 г (57%). Т.пл. 141-145оС, Rf=0,40 (та же система), /α/20D

+6,3 (Сl; СН3ОН). ПМР (ДМСО): 1,38 (СН2), 3,06 (СН2).

Аналогично примерам 1 и 2 получают другие дигидрохлориды. Например, дигидрохлорид 5-аргиниламинонафталин-1-циклогексилсульфамида получают из 3,3 г 5-аминонафталин-1-циклогексилсульфамида 4,4 г (82%). Rf=0,42 (та же система) /α/20D

+17,7 (Сl; СН3ОН). ПМР (ДМСО): 1,23 (СН2); 3,20 (СН).

Характеристики остальных дигидрохлоридов Arg-АНСА приведены в табл. 3.

П р и м е р 3. 5-Аргиниламинонафталин-1-пентаметиленсульфамид. 5,2 г (0,01 моль) дигидрохлорида 5-аргиниламинонафталин-1-пентаметиленсульфамида растворяют в 50 мл воды, к раствору в делительной воронке добавляют 200 мл н-бутанола и (порциями по 20 мл, встряхивая после каждой порции) 5%-ный водный NaHCO3 до рН>7 (водного слоя). Органический слой промывают водой дважды по 20 мл и упаривают до 10-15 мл. Остаток растирают с 150 мл сухого эфира, отфильтровывают, промывают эфиром, сушат. Получают 4,15 г (93%) целевого продукта.

Таким образом, способ позволяет повысить выход целевых продуктов по сравнению с известным от 40 до (61-84)% и сократить стадийность (от 4 стадий до 2-х), исключить токсичные реагенты (дициклогексилкарбодиимид, бромистый водород в ледяной уксусной кислоте) и побочный продукт (бромистый бензил).

Похожие патенты RU2054001C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРГИНИЛАМИНОНАФТАЛИН-1-СУЛЬФАМИДОВ 1990
  • Бутенас Саулюс Юозович[Lt]
  • Палайма Альгирдас Ионович[Lt]
  • Недоспасов Андрей Артурович[Ru]
  • Баранаускас Гинтарас Юстович[Lt]
RU2043337C1
Дигидрохлориды 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов в качестве полупродуктов для получения 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов 1990
  • Бутенас Саулюс Юозович
  • Недоспасов Андрей Артурович
  • Палайма Алгирдас Ионович
  • Климавичюс Казимерас-Альгирдас Вацлович
SU1768030A3
5-(N @ -Нитро-N @ -трет-бутилоксикарбонил)аргиниламинонафталин-1-сульфамиды в качестве промежуточных продуктов для получения 5-аргинил-1-аминонафталинсульфамидов 1990
  • Бутенас Саулюс Юозович
  • Палайма Альгирдас Ионович
  • Недоспасов Андрей Артурович
SU1807986A3
N,N-ДИАЛКИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 1-НИТРОНАФТАЛИН-5-СУЛЬФАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АМИНОНАФТАЛИН-5-СУЛЬФАМИДОВ 1989
  • Янчене Р.А.
  • Палайма А.И.
  • Битене О.М.
  • Недоспасов А.А.
SU1707946A3
N-ЗАМЕЩЕННЫЕ 5-ФТАЛИМИДОНАФТАЛИН-1-СУЛЬФАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОНАФТАЛИНСУЛЬФАМИДОВ 1989
  • Недоспасов А.А.
  • Палайма А.И.
  • Бутенас С.Ю.
  • Баранаускас Г.Ю.
SU1706174A3
1-АМИНОНАФТАЛИН-5-СУЛЬФАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ДЕТЕКТИРУЕМЫХ ГРУПП ДЛЯ АНАЛИЗА СМЕСЕЙ ПРОТЕАЗ И 1-БЕНЗИЛОКСИКАРБОНИЛАМИНОНАФТАЛИН-5-СУЛЬФАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АМИНОНАФТАЛИН-5-СУЛЬФАМИДОВ 1987
  • Недоспасов А.А.
  • Родина Е.В.
SU1695635A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1-АМИНОНАФТАЛИН-5-СУЛЬФАМИДОВ 1989
  • Палайма А.И.
  • Янчене Р.А.
  • Матуляускене Р.И.
  • Недоспасов А.А.
SU1648056A3
МОНОЗАМЕЩЕННЫЕ СУЛЬФАМИДЫ НИТРОНАФТАЛИНА В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ НЕСИММЕТРИЧНО-ЗАМЕЩЕННЫХ 5-АМИНОНАФТАЛИН-1-СУЛЬФАМИДОВ 1989
  • Янчене Р.А.
  • Палайма А.И.
  • Матуляускене Р.И.
  • Недоспасов А.А.
SU1638989A3
6-(ТОЗИЛГЛИЦИЛ-L-ПРОЛИЛ-L-АРГИНИЛ)-АМИНОНАФТАЛИН-1-ИЗОБУТИЛ-СУЛЬФАМИД В КАЧЕСТВЕ СУБСТРАТА ДЛЯ ФЛЮОРЕСЦЕНТНОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТРОМБИНА 1991
  • Бутенас Саулюс Юозович[Lt]
  • Палайма Альгирдас Ионович[Lt]
  • Балтенас Висвальдас Раймундович[Lt]
  • Пошкене Регина Алексовна[Lt]
RU2087481C1
5-АМИНОНАФТАЛИН-1-ЗАМЕЩЕННЫЕ (АЛКОКСИЭТИЛ)СУЛЬФОНИЛАМИДЫ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АМИНОНАФТАЛИН-1-ЗАМЕЩЕННЫХ (АЛКОКСИЭТИЛ)СУЛЬФОНИЛАМИДОВ 1991
  • Недоспасов А.А.
  • Шарина И.Г.
RU2053226C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 054 001 C1

Реферат патента 1996 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРГИНИЛАМИНОНАФТАЛИН-1-СУЛЬФАМИДОВ

Сущность изобретения: продукт 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамиды ф-лы,

где R1 = H; R2 = CH3, C2H5, C3H7, изо-C3H7, C4H9, изо-C4H9, C5H11, C6H11; R1 = R2 = CH3, C2H5, NR1R2 вместе

БФ C21H30N6SO3; C17H24N6SO3; C18H26N6SO3. Реагент 1: Nα третбутилоксикарбониларгинин • HCl. Реагент 2: 5-аминонафталин-1-сульфамид. Условия реакции: в среде ДМФА и пиридина в присутствии ди-трет-бутилпирокарбоната с последующим снятием защитной группы. 2 з. п. ф-лы, 3 табл.

Формула изобретения RU 2 054 001 C1

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРГИНИЛАМИНОНАФТАЛИН-1-СУЛЬФАМИДОВ общей формулы

где при R1-H, R2-CH3, C2H5, C3H7, изо-С3Н7, С4Н9; изо-С4Н9;
или при R1 = R2 - CH3, C2H5,
или N, R1R2 вместе -
вазимодействием гидрохлорида N-замещенного аргинина с соответствующим 5-аминонафталин-1-сульфамидом в среде органического растворителя в присутствии конденсирующего агента с последующим снятием защитной группы и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве гидрохлорида N-замещенного аргинина используют гидрохлорид Nα -трет-бутилоксикарбониларгинин, 5-аминонафталин-1-сульфамид используют в виде основания, в качестве растворителя используют диметилформамид и пиридин, в качестве конденсирующего агента - дитрет. бутилпирокарбонат, снятие защитной группы ведут раствором трифторуксусной кислоты в хлористом метилене.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрохлорид Nα -трет-бутилоксикарбониларгинин и ди-трет-бутилпирокарбонат берут в молярном соотношении не менее 1 : 1,8 соответственно.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1996 года RU2054001C1

ПРОИЗВОДНЫЕ L-АРГИНИЛАМИНОНАФТАЛИН-5-СУЛЬФАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ ДЛЯ СИНТЕЗА 1-АМИНОАЦИЛАМИНОНАФТАЛИН-5-СУЛЬФАМИДОВ И 1-АМИНОАЦИЛАМИНОНАФТАЛИН-5-СУЛЬФАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ФЛУОРЕСЦИРУЮЩЕГО РЕАГЕНТА ДЛЯ АНАЛИЗА ФЕРМЕНТОВ, ОБЛАДАЮЩИХ АМИДАЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1986
  • Недоспасов А.А.
  • Незавибатько В.Н.
  • Потаман В.Н.
  • Родина Е.В.
SU1822563A3
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
Недоспасов А.А
и др
Биоорганическая химия, 1989, т.15, N 4.

RU 2 054 001 C1

Авторы

Палайма Альгирдас Ионович[Lt]

Бутенас Саулюс Юозович[Lt]

Недоспасов Андрей Артурович[Ru]

Даты

1996-02-10Публикация

1990-07-20Подача