5-(N @ -Нитро-N @ -трет-бутилоксикарбонил)аргиниламинонафталин-1-сульфамиды в качестве промежуточных продуктов для получения 5-аргинил-1-аминонафталинсульфамидов Советский патент 1993 года по МПК C07C311/16 

Изобретение относите к области органической химии, конкретно к новым п роизводным 5-(N -HHTpo-N -трет-бутилок- сикарбонил)аргиниламинонафталин-1-суль фамидам общей формулы

: нм : ;:- Л; . -® . CNHtCHjUCHCHN O о0,NHN ,„. v .,.. /rL v,/Kl

S02 ( 2

(CH COCNH fa-c о

где RI Н; R2 СНз; СаН з. С4Нэ, и-C/iHg, трет-С Нэ. С5Н11,С8Н17(1а-ж), А(1з),

(1 и); NRiR2 N(CH3)2 (1 к), N(C2H5)2 (1л), М(С3Н7)2(1м), N(C4H9)2(1H), N-n-(C4H9)2(1o);

О(1п); О {1р) -О (1с)

в качестве промежутотчных продуктов, для получения производных 5-аргйниламйно- нафталин-1-сульфамидов, используемых в биотехнологии для синтеза искусственных пептидных субстратов и в качестве хромо- генных и флуорогенных субстратов при определении ферментативной активности протеза.

Цель изобретения - изыскание в ряду замещенных аминонафталинсульфамидов новых веществ, позволяющих при использовании их в качестве промежуточных продуктов получать целевые продукты с большим выходом и с использованием более доступных реагентов.

Цель достигается новыми производными 5-(N4-HHTpo-NL-TpeT-6yrnflOKCHKap6o- нил)аргиниламинонафталин-1-сульфамидов формулы I.

is

Ё

00

о

3

00

о

5-(Мч-нитро-М1-трет-бутилоксикар- бонил)аргиниламинонафталин-1-сульфами ды (1а-с) получают конденсацией Ыч-нитро- мЦрет-бутилоксикарбониларгинина с 5- аминонафталин-1-сульфамидами с использованием конденсирующего агента ди-трет-бутилпирокарбоната в сухом диок- сане. После снятия блока при помощи каталитического гидрирования, получают полезные вещества - дигидрохлориды 5-ар- гиниламинонафталин-1 -сульфамиды.

Пример 1. 5ЧМч-нитро-Ы -трет-бути- локсикарбонил)аргиниламинонафталин-1- метилсульфамид (la).

3,2 г (0,01 моль) (Мя-нитро-М-трет-бути- локсикарбонил)аргинина, 0,8 мл сухого пиридина и 2,4 мл ди-трет-бутилпирокарбоната перемешивают в 10 мл сухого диоксана при 20 С в течение 1,5 ч. В полученный раствор в течение 50 мин небольшими порциями прибавляют 2,36 г 5-аминонафталин- 1-метилсульфамида. Реакционную смесь .перемешивают 4 ч при 20°0, добавляют еще 1,6 мл ди-трет-бутилпирокарбоната и перемешивают 17 ч. После этого диоксан упаривают при пониженном давлений, маскообразный остаток растворяют в ацетоне и пропускают раствор через хрома- тографическую колонку с окисью алюминия, элюируют смесью этилацетат-метанол (1:1). Из фракций, содержащих 5-аминонафта- лин-1-метилсульфамид, выделяют непроре- агировавший сульфамид. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, кипятят 0,5 ч с активированным углем, отфильтровывают, фильтрат упаривают. Мас- лообразный остаток растирают с сухим диэтиловым эфиром, образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат (на воздухе). Получают 3,82 г.(71 %) хроматографически и аналитически чистого продукта, т.пл. 126- 131°С, Rf 0,51 (этилацетат-мётанол 19:1), ф20 - 7,3 (С1; ацетон)

Найдено, %: С 49,31; Н 5,96; N 18.03: S

5,63. C22H31N7S07.

Вычислено, %: 49,15; Н 5,81: N 18,24; S 5,96.

П р и мер 2. 5-(N4-HHTpo-NL-TpeT-6yTH- локсикарбонил)аргиниламинонафталин-1- пентаметилсульфамид (le).

Получают аналогично примеру 1 из 2,9 г 5-аминонафталин-1 -пентаметил енсул ьфа мида. Выход 3,73 г (63%).

Другие примеры синтеза соединений (1а-с) по этой методике собраны е табл. 1. Т.пл., . Rf. данные элементарного анализа и ПМР для соединений (1а-с) приведены в табл. 2.

П р и м е р 3. Дигидрохлорид 5-аргини- ламинонафталин-1-пентаметиленсульфами да (Не).

5,92 г (5-Nq-HHTpo-N -трет-бутилокси- карбонил)аргиниламинонафталин-1-пента метиленсульфамида растворяют в 150 мл сухого метанола, добавляют 10 мл 4,4 N HCI в метаноле и 2 г катализатора (10% PdC). Перемешивают в токе водорода 25 ч при 0 20°С. добавляют еще 2,5 г катализатора и 4,5 мл HCI в метаноле, перемешивают еще 23 ч в токе водорода. После этого реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают, маслообразный остаток растирают 5 с сухим диэтиловым эфиром, отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 4,73 г (91%) целевого продукта, т.пл. 141-145°С, Rf 0,40 (н -бутанол-уксусная кислота- вода 4:1:2) Мо20 + 6.3 (CI; СНзОН). ПМР (ДМСО): 0 1,38(СНз),3,06(СН2).

Найдено, %: С 48,76; Н 6,45; N 15.94,- S 5,46; CI 13,24.,

Вычислено, %: С 48,55; 6,21; N 16,18; S 6,17; CI 13,65.- .. :. 5 С21Нз2М650зС12,:

Другие примеры синтеза по этой методике собраны в табл. 3. Данные элементного анализа приведены в табл. 4..

П р и м е р 4.5-Аргиниламинонафталин- 0 1-пентаметиленсульфамид, 5,2 г (0,01 моль) дигидрохлорида 5-аргиниламинонафталин- 1-пентаметиленсульфамида растворяют в 50 мл воды, к раствору в делительной воронке добавляют 200 мл н-бутанола и (порция- 5 ми по 20 мл., встряхивая после каждой порции) 5%-ный водный NaHCOs до рН 7 ( водного слоя). Органический слой пррмы- вают водой дважды по 20 мл и упаривают до 10-15 мл. Остаток растирают с 150 мл сухого 0 эфира, отфильтровывают, промывают эфиром, сушат. Получают 4,15 г (93%) целевого продукта. Т.пл. 138-1430С, Rf 0,40 (та же система), + 6,9 (CI; СНзОН).

Найдено, %: С 56,24; Н 6,77; N 18,85; S 5 6,54.

C21H30N6S03.. Вычислено, %: 56.48; Н 6,77; N 18,82; S 7,18.

Таким образом, использование 5-{Nq- 0 HHTpo-NL-TpeT-6yTHflokCHKap6oHHfl)ap- гиниламинонафтал ин-1-сульфамидов в качестве промежуточных продуктов для синтезазамещенных5-аминонафталин-1-сульфамидов позволя5

ет получать целевые продукты с использованием более доступных реагентов и с выходом 62-84% против 35-40% при использовании, известных промежуточных продуктов.

физико-химические свойства 5-(М -нитро-Иь-трет.бутилоксикарбоиип)аргинипанино- н«фтвлим-1-сульфамида обпей Формула 1а-с.

(,, /-BOCXArgUH -JO).

Т- а 6 л и ц а 2

Использование: в качестве промежуточных продуктов для получения 5-аргинил-1- аминофталинсульфамидов. Сущность изобретения: продукты формулы (N02NH)(NH)CNH-(CH2)3CH(NHC(-0) -0-C-(CHз)зC(0)IH-(нaфтaлил)S02NR1R2, где , , Ca.Hs. СдНэ, . , СбНц, CeHi, циклогексил, - СН2-СбНб или группа - NRiRa означает - N(CH3)2, -М(С2Н5)2, -М(СзН7)з. -N(C4H9)2. -М(иэо-С4Нэ)2.или .-NCH2CH2QCH2CH2. -NCH2CH2CH2CH2CH2, -NCH2CH2CH2CH2CH2CH2, реагент 1: Мс -нитро-М1 -трет-бутилоксикар- бониларгинин. Реагент 2: 5-аминонафта- лин-1-сульфамид. Условия реакции; ди-трет-бутилпирокарбонат, сухой диоксан. 4 табл.

Этипацвт«т-мет«нол (19:О; силуфол;

Htt, ацетон

Таблица 3 Получение дигидрохлоридов 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов формулы II по приме-,- .-- руз.

Растворитель: метанол, 150 мл. ;. Среда: 4,4 Н, HCI в СНзОН, 14,5 мл.

Катализатор: 10% Pd/C, 4,5 г. Время реакции: 48 ч. Температура 20°С.

..., -;/... . : .., , :,/, : - . ;. . . ;. - V;- v /- V -. ;:..,. - . .Т Э 6 Л И Ц Э 4

Данные элементного анализа 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов 1а-о |

ArgNH-®о

: -so

@ -50гн

,

Продолжение табл.4