СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,2A-ДИМЕТИЛ-4E-ЭТИНИЛ-ТРАНС-ДЕКАГИДРОХИНОЛОЛА 4A ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ Российский патент 1996 года по МПК C07D215/233 A61K31/47 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидрохлорида 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а, являющегося лекарственным средством, применяемым для лечения явлений пирамидной спастичности [1]
Известен способ получения 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а и его солей [2] заключающийся во взаимодействии 2а-метил-транс-декагидрохинолона-4 в присутствии едкого кали в жидком аммиаке при температуре от -45 до -33^оС с последующим метилированием полученного 2а-метил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а смесью формалина и муравьиной кислоты и нейтрализацией реакционной смеси водным аммиаком. Гидрохлорид 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-декагидрохинол- ола-4а получается пропусканием в спиртовой раствор основания сухого хлористого водорода (или прибавлением спиртового раствора кислоты) с последующим упариванием реакционной массы и перекристаллизацией остатка из этилового спирта.

Указанный процесс получения гидрохлоpида 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а является малоэффективным для наработки последнего промышленным способом, поскольку связан с обязательным выделением и идентификацией промежуточных 2а-метил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а и 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-декагидрох- инолола-4а, с перекристаллизацией последнего из петролейного эфира, с использованием при этинилировании 2а-метил-транс-декагидрохинолола-4 больших избытков жидкого аммиака и охлаждающей смеси CaCl₂ x H₂O со льдом, больших объемов водного аммиака при обработке реакционной смеси метилированного продукта, с упариванием спиртового раствора сырого гидрохлорида 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а. Суммарный выход конечного продукта гидрохлорида 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а по описанному способу составляет 74,7%
Заявляемый способ получения гидрохлорида 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а, заключается в том, что исходный 2а-метил-транс-декагидрохинолон-4 последовательно, без выделения промежуточных продуктов 2а-метил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а и 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а, подвергают взаимодействию с ацетиленом в присутствии едкого кали в жидком аммиаке, метилированию смесью формальдегида и муравьиной кислоты, обработке реакционной массы поташом, воздействию спиртового раствора хлористого водорода на эфирный экстракт 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а. Целевой продукт гидрохлорид 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-декагидрохинолол-4а отделяют на фильтре и перекристаллизовывают из этилового спирта.

Отличительными признаками данного способа является: проведение этинилирования 2а-метил-транс-декагидрохинолона-4, метилирования 2а-метил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а, гидрохлорирования 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а в виде непрерывного процесса, что позволяет упростить процесс и снизить потери конечного продукта; использование при этинилировании меньших объемов жидкого аммиака (соотношение исходный кетон: жидкий аммиак 1: 10 вместо 1:60); проведение процесса этинилирования без охладительной смеси и процесса метилирования при более низкой температуре (70-75^оС вместо 96-100^оС); обработка реакционной массы поташом; получение целевого продукта гидрохлорида 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а воздействием спиртового раствора хлористого водорода на эфирный раствор 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а.

Реализация заявляемого способа позволяет повысить выход целевого гидрохлорида 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-дека- гидрохинолола-4а с 74 до 86% и сократить время протекания процесса в 2-3 раза, а также существенно упростить способ за счет проведения реакции этинилирования, метилирования и гидрохлорирования без выделения и очистки промежуточных продуктов, использования меньших количеств реагентов и жидкого аммиака.

П р и м е р 1. В суспензию из 168,0 г (3 моль) порошкообразного едкого кали и 2,5 л жидкого аммиака при умеренном перемешивании в течение 1 ч пропускают ацетилен, затем при энергичном перемешивании и непрекращающемся токе ацетилена в течение 2 ч небольшими порциями добавляют 250,0 г (1,5 моль) 2а-метил-транс-декагидрохинолона-4. После чего постепенно доводят температуру до 0^оС, медленно добавляют 520,0 мл воды, размешивают реакционную массу в течение 15 мин и отделяют водный слой. К оставшемуся кристаллическому осадку сырого 2а-метил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а прибавляют 200,0 г (3,4 моль) муравьиной кислоты 80%-ной и 135,0 г (1,7 моль) формальдегида 40%-ной, нагревают при температуре 70^оС до полного прекращения выделения углекислого газа (3 ч), разбавляют вдвое водой и нейтрализуют поташом, прибавляя одновременно 2,5 л эфира. Эфирный экстракт 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-декагидрох- инолола-4а сливают и прибавляют к нему 168,0 г (1,4 моль) 30%-ного спиртового раствора хлористого водорода. Выпавший осадок отделяют, промывают 0,5 л эфира, перекристаллизовывают из этилового спирта. Получено 313,47 г гидрохлорида 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а с Т. пл. 252-254^оС. Выход на взятый 2а-метил-транс-декагидрохинолон-4 составляет 86%
П р и м е р 2. Аналогично, этинилированием 300,0 г (1,8 моль) 2а-метил-транс-декагидрохинолона-4 в присутствии 200,0 г (3,6 моль) порошкообразного едкого кали в 3,0 л жидкого аммиака после омыления 620 мл воды получают сырой 2а-метил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а. Последний алкилируют смесью 240,0 г (4,2 моль) муравьиной кислоты 80%-ной и 160,0 г (2,1 моль) формальдегида 40%-ного при температуре 75^оС в течение 3 ч, нейтрализуют поташом, основание экстрагируют эфиром. К эфирному экстракту 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а прибавляют 204,0 г (1,7 моль) спиртового раствора хлористого водорода 30% Получено 370,0 г гидрохлорида 1,2а-диметил-4е-этинил-транс-декагидрохинолола-4а с Т. пл. 252-254^оС (85,7% ).

Использование: в качестве лекарственного средства, применяемого для лечения явлений пирамидной спастичности. Сущность изобретения: способ получения 1,2-диметил-4е-этинил-трансдекагидрохинолола-4е или его солей этинилированием 2-метил-транс-декагидрохинолона-4 в присутствии едкого кали в жидком аммиаке при 70 - 75^oС с последующим метилированием смесью формальдегида и муравьиной кислоты, нейтрализацией реакционной смеси поташом и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,2A-ДИМЕТИЛ-4E-ЭТИНИЛ-ТРАНС-ДЕКАГИДРОХИНОЛОЛА 4A ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ, включающий этинилирование 2-метил-транс-декагидрохинолона-4 в присутствии едкого кали в жидком аммиаке с последующим метилированием смесью формальдегида и муравьиной кислоты, нейтрализацией реакционной смеси и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, отличающийся тем, что этинилирование ведут при соотношении кетон: жидкий аммиак 1 : 7 - 10, метилирование ведут при 70 - 75^oС, а нейтрализацию проводят поташом.