Способ получения 2а-метил-транс-декагидрохинолона-4 Советский патент 1993 года по МПК C07D215/12 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2а-метил- транс-декагидрохинолона-4 (1), являющегося ключевым промежуточным продуктом в синтезе лекарственного средства димедрохина, применяемого для. лечения явлений пирамидной спастичности (1).

Известен способ получения 2а-метия- транс-декагидрохинолона-4 из 1-винилэтинил- циклогексанола-1 в три стадии, включающий

последовательно дегидратацию 1-винилэти- нилцикетогексанола - 1 серной кислотой /2/, гидратацию 1-винилэтинилцикл2 гексена-1 в присутствии сернокислой ртути в метаноле (2)

и циклизацию пропенил- А1--циклогексенилкетона с аммиаком в соотношении 1:34 в автоклаве при температуре 80° в течение 6 часов (3). Разделение полученного этим путем 2- метилдекагидрохинолонз-4 на стереоизоме- ры производится кристаллизацией гидратов

А

мин. Затем реакционную массу, содержащую пропенил- Д -циклогексенилкетбн, охлаждают до температуры 50°С, в течение 20 минут добавляют 280 мл (4 мол) 25%-ного водного аммиака и перемешивают 1,5 часа при температуре 60°С. По окончании процесса отключают обогрев и загружают 12 г порошкообразного цинка и перемешивают еще в течение 30 минут.

Реакционную массу охлаждают, отделяют от осадка амальгамы, метанол и, частично, воду упаривают в вакууме, остаток охлаждают и обрабатывают концентрированной соляной кислотой до кислой среды. Нейтральные продукты отделяют, кислый водный слой насыщают едким кали, всплывшее основание экстрагируют эфиром и высушивают сернокислым натрием безводным. После удаления эфира в остатке - темная жидкость пд20 1,5010, с содержанием основного вещества - смеси стереоиз омеров 2-метилдекагидрохи- нолона-4 - 98%. Выход 2-метилдекагидро- хинолона-4 составляет 270,5 г (1,6 мол) или 81% в расчете на исходный 1-винилэтинил- циклогексанол-1.

К раствору 270.5 г(1,6 мол) 2-метилдека- гидрохинолона-4 в 270 мл этилового спирта при перемешивании прибавляют раствор 202,9т (1,7 мол) янтарной кислоты в 2000 мл этилового спирта. Реакционную смесь тщательно перемешивают и оставляют на сутки при комнатной температуре, после чего отделяют кристаллический сукцинат 2а-метил- транс-декагидрохинолона-4 с температурой плавления 153-155°С с содержанием основного вещества 95%. Выход сукцината 207 г

0

5

0

5

0

5

(0,7 мол) или 45% от смеси стереоизомеров 2-метия де ка ги дрохи нолон а-4.

К 207 г (0,7 мол) сукцината 2а-мётил- транс-декагидрохинрлона-4 при охлаждении прибавляют 300 мл 25%-ного водного аммиака, основание экстрагируют эфиром и высушивают сернокислым натрием безводным. После удаления эфира получено 119,3 г (0,7 мол) 2а-метил-транс-декагидрохиноло- на-4 с температурой плавления 62-63°С. Выход в расчете на взятый сукцинат 98%, на 1-винилэтинилциклогексэнол-1 -35%.

Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я Способ получения 2а-метил-транс-дека- гидрохинолона-4, включающий циклизацию

пропенил-А - циклогексенилкетона с аммиаком при нагревании, отличающийся тем, чти, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, 1-ви- нилэтинилциклогексанол-1 последовательно подвергают взаимодействию с серной кислотой, с водой в метаноле в присутствии окиси ртути, циклизации с аммиаком, взаимодействию с металлическим цинком с последующей обработкой полученной смеси стереоизмеров 2-метилдёкагидрохинолона- 4 янтарной кислотой, отделением сукцината 2а-метйл-транс-декагидрохинолона-4 и выделением целевого продукта, причем на стадии циклизации с аммиаком берут водный раствор аммиака и циклизацию ведут при атмосферном давлении при температуре 55- 60°С при мольном соотношении пропенилД -циклогексенилкетона и аммиака, равном 1:2-3.

Использование: 2а-метил-транс-дека- гидрохинолона-4, является ключевым промежуточным продуктом в синтезе лекарственного средства димедрохина, применяемого для лечения явлений пирамидной спастичности. Сущность изобретения: 1-винилэтитинилциклогексанол-1 последовательно, без выделения промежуточных продуктов, подвергают взаимодействию с серной кислотой, затем с водой в метаноле в присутствии окиси ртути, затем взаимодействию с аммиаком при атмосферном давлении, температуре 55-60°, при соотношении пропенил- Л -циклогексенилкетона и водного аммиака 1:2-3. Полученную смесь стерёоизоме ров 2-метил-декагидрохиноло- на-4 обрабатывают эквимолярным количеством янтарной кислоты в этаноле и отделяют сукцинат 2а-метил-транс-декагид- рохинолона-4, из которого при обработке водным аммиаком выделяют основание. Выход 98% на взятый сукцинат и 35% - на 1-ви- нилэтинилциклогексанол-1... т.пл. 62-63°С. ел с м ю XJ CN О Ф