СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,1-ДИОКСИДА ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ СОЛИ Российский патент 1996 года по МПК C07D499/04 C07D499/86 A61K31/43 

Изобретение относится к области производства полусинтетических лекарственных средств, в частности, к способу получения ингибитора β-лактамаз натриевой соли 1,1-диоксида пенициллановой кислоты (сульбактама), значительно повышающего эффективность использования антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда. В медицинской практике сульбактам применяется в сочетании с b лактамными антибиотиками перорально в виде эфиров, легко гидролизуемых в организме, или парентерально в виде натриевой соли. Натриевая соль сульбактама может быть получена известными способами, в частности, действием натриевой соли 2-этилгексановой кислоты на раствор 1,1-диоксида пенициллановой кислоты /ДОПК/ /1/.

Известны способы получения 1,1-диоксида пенициллановой кислоты /ДОПК/ восстановительным дегалогенированием диоксидов 6,6-дибромпенициллановой кислоты и 6-a-бромпенициллановой кислоты /6-a-БПК/ или их производных действием водородов в присутствии катализаторов, таких как палладий и другие благородные металла на угле /2/, цинк/3/ или магний /4/ в кислой среде, алкилфосфитов /5/, бисульфита /6/ в растворе бикарбоната натрия.

Основными недостатками указанных способов являются сложность аппаратурного оформления процессов, проводимых с участием водорода и металлов, их пожароопасность, токсичность фосфороорганических соединений, дефицитность и высокая стоимость алкилфосфитов, низкий выход ДОПК в случае применения солей сернистой кислоты.

Наиболее близким по существенным признакам и достигаемому положительному эффекту является способ получения ДОПК, описанный в патенте США N 4468351. Способ заключается в том, что водный раствор диоксидов ДБПК или 6-a-БПК, бикарбоната натрия и бисульфита натрия нагревают при температуре 50-100^oC в течение двух часов. После охлаждения реакционную массу подкисляют до рН 1,2, целевой продукт экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат и упаривают досуха. Выход 7,8% при получении ДОПК из диоксида ДБПК, из 6-a-БПК выход не указан. Основным недостатком этого способа является низкий выход ДОПК, вероятно, связанный с проведением процесса при высоких значениях pН и высокой температуре, что сопровождается деструкцией пенициллановой молекулы.

Целью настоящего изобретения является увеличение выхода ДОПК и ее соли и упрощение процессов. Оказалось, что упростить процесс, увеличить выход при высоком качестве ДОПК можно, если проводить процесс при других значениях pН и температуры, а также если использовать для дебромирования сульфит натрия. Для поддержания pН на заданном уровне (7,8-8,6) предлагается использовать фосфатный или боратный буферные растворы. Использование сульфита натрия вместо бисульфита, а также проведение реакции дебромирования в боратном или фосфатном буферном растворе дало возможность проводить процесс при комнатной температуре (15-25^oC). Эти существенные отличия позволили увеличить выход ДОПК при высоком качестве продукта, сократить продолжительность процесса до 45-60 минут и упростить его.

Предлагаемый способ заключается в том, что к раствору диоксида ДБПК или моно-БПК или их смеси в фосфатном или боратном буферном растворе при pН 7,8-8,6 и температуре 15-25^oC прибавляют водный раствор сульфита натрия. Реакционную массу перемешивают в течение 45-60 мин. Продукт реакции экстрагируют этилацетатом после подкисления реакционной массы до pН 1,2-2,0. Экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают досуха, получая ДОПК с выходом 75-77% и содержанием основного вещества 97-99% Действием на экстракт этилацетатного раствора натриевой соли 2-этилгексановой или ди-н-пропилуксусной кислоты или ацетата натрия в этиловом спирте получают натриевую соль ДОПК.

Существенными отличиями предлагаемого способа получения ДОПК являютcя:
1. Использование в качестве дегалогенирующего реагента сульфита натрия.

2. Проведение процесса при температуре 15-25^oC, проведение процесса при более высоких температурах сопровождается снижением выхода, при низких температурах замедлением процесса и снижением выхода.

3. Проведение процесса в буферном растворе с pН 7,8-8,6 при наличии ионов H₂PO-4

4. Сокращение времени реакции в два раза (с двух часов по прототипу) до 45-60 минут.

Заявляемый способ по сравнению с прототипом обеспечивает следующие преимущества:
1. Повышает выход целевого продукта почти в 10 раз (75-77% против 7,8% по прототипу).

2. Предполагает использование более доступного реагента сульфита натрия.

3. Снижает энергоемкость процесса за счет сокращения продолжительности процесса и проведения реакции при комнатной температуре.

Сущность изобретения поясняется следующими примерами.

Пример 1
6 г (0,0153 М) диоксида ДБПК растворяют в 150 мл 0,069 М Na₂B₄O₇ при комнатной температуре. Прибавляют 30 мл 1 М раствора сульфита натрия. Реакционную массу с pН 8,2 перемешивают в течение 1 часа. Полученный ДОПК экстрагируют этилацетатом при pН 1,2-1,4, предварительно реакционную массу насыщают хлористым натрием). Получают 2,82 г ДОПК, содержание основного вещества 99,0% выход 78,1% Для получения натриевой соли ДОПК к высушенному этилацетатному экстракту прибавляют 12,5 мл 12% раствора 2-этилгексаноата натрия в этилацетате. Осадок фильтруют, промывают, сушат в вакууме. Получают 3,03 г, содержание 99,3% выход 77,0% в расчете на диоксид ДБПК.

Пример 2
Аналогично примеру 1, но для получения натриевой соли ДОПК к высушенному этилацетатному раствору прибавляют 26,3 мл 2,5%-ного раствора ацетата натрия в этиловом спирте, осадок промывают абсолютным спиртом. Получают 3,05 г, содержание основного вещества 96,0% выход 75,1%
Пример 3
3 г (0,0096 М) диоксида 6-α-БПК растворяют в 75 мл 0,069 М раствора Na₂B₄O₇. Прибавляют 20 мл 1 М раствора сульфита натрия. Реакционную массу с pН 8,2-8,6 перемешивают в течение 45 минут. Экстрагируют ДОПК этилацетатом при pН 1,2-1,4. Экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Получают 1,74 г ДОПК, содержание основного вещества 99,5% выход 77,5%
Пример 4
Аналогично примеру 1 из смеси содержащей 5,6 г (0,018 М) диоксида 6-a-БПК и 2,4 г (0,006 М) диоксида ДБПК, получают 4,35 г ДОПК, содержание основного вещества 99,1% выход 76,8%
Пример 5
3 г (0,00765 М) диоксида ДБПК растворяют в 75 мл 0,025 М NaH₂PO₄ при комнатной температуре. Прибавляют 25 мл 1 М раствора сульфита натрия. Реакционную массу с pН 8,2 перемешивают в течение 1 часа. Полученный ДОПК экстрагируют этилацетатом при pН 1,2-1,4, Получают 1,51 г ДОПК, содержание основного вещества 99,4% выход 76,8%
Пример 6
Аналогично примеру 3, но растворяют в 75 мл 0,025 М NaH₂PO₄. Получают 1,75 г ДОПК, содержание основного вещества 99,4% выход 77,3%
Пример 7.

7,72 г (0,0215 М) дибромпенициллановой кислоты растворяют при 5-10^oC в 70 мл водного раствора, содержащего 3,53 г Na₂HPO₄ (0,025 М), 0,61 г NaOH (0,015 М), 7,94 г NaH₂PO₄ (0,066 М). Раствор охлаждают до 0-2^oC и приливают 100 мл 0,358 М раствора перманганата калия, не повышая температуру реакционной массы выше 6^oC, перемешивают 1 час при 0-2^oC. Реакционную массу, содержащую 7,5 г диоксида ДБПК, нагревают до комнатной температуры, приливают 48 мл насыщенного раствора сульфита натрия и перемешивают 1,0-1,5 часа при pН 7,0-8,6. Полученный ДОПК экстрагируют этилацетатом из подкисленной до pН 1,2-1,4 реакционной массы. Экстракт сушат сульфатом натрия и приливают 13,5 мл 20% раствора 2-этилгексаноата натрия в этилацетате. Полученный осадок натриевой соли ДОПК фильтруют, промывают этилацетатом, сушат в вакууме. Получают 3,78 г натриевой соли ДОПК, содержание основного вещества 99,5% выход 77,0% на диоксид ДБПК и 69,3% на ДБПК.

Пример 8.

Аналогично примеру 5, но для получения натриевой соли ДРПК к высушенному этилацетатному экстракту прибавляют 6; 4 мл 12% раствора натриевой соли ди-н-пропилуксусной кислоты в этилацетате. Выпавший осадок фильтруют, промывают этилацетатом, сушат в вакууме. Получают 1,51 г натриевой соли ДОПК, содержание основного вещества 99,1% выход 76,8% в пересчете на диоксид ДБПК.

Сущность изобретения: 1,1-диоксид-6,6-дибромпенициллановую кислоту или 1,1-диоксид-6-α-бромпенициллановую кислоту подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, в качестве которого используют сульфит натрия. Процесс проводят в водной среде в присутствии тетрабората натрия или дигидрофосфата натрия при pН 7,8-8,6. Затем выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или в виде ее соли.

Способ получения 1,1-диоксида пенициллановой кислоты и ее соли путем взаимодействия 1,1-диоксида-6,6-дибромпенициллановой кислоты или 1,1-диоксида 6-α-бромпенициллановой кислоты с восстанавливающим агентом в водной среде в присутствии соли натрия при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или в виде ее соли, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента используют сульфит натрия, в качестве соли натрия тетраборат натрия или дигидрофосфат натрия и процесс ведут при рН 7,8 8,6.