Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков пенициллинового ряда, а именно 1,1-диоксидов пенициллаковой кислоты или ее эфиров формулы
О /
Н. -У
. СНз СНз ,
-к
COOR
о
где R - атом водорода, 3-фталидил, (низший) алканоилоксиметил, 1-(низший) алканоилоксиэтил, 1-метил-1-(низший) алканоилоксиэтил или 1-(низший) алкоксикарбонилоксиэтил, или в случае, когда R - атом водорода, их солей, которые могут найти применение в качестве антибактериальных средств.
Известен способ получени5 S-оки-сей 6-амино- или 6-ациламино-пенициллановой кислоты взаимодействием соответствующей 6-амино- или 6-ациламино-пенициллановоЛ кислоты с окислительным агентом, в частности органической или неорганической надкислотой или ее металлической солью Г1.1
Однако эти соединения проявляют антибактериальную активность.
Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
Эта цель достигается основанным на реакции S-окисления пенидиллинов способе, который заключается в том,
10 что соединение формулы
Ш
15
или
Н. S ..СНз
Г Y-.CHj
w
--N--..
COOR
г
25
где R имеет приведенные для R значения или означает группу, защищающую в пенициллановой кислоте карбоксиль- . ную группу, например, бенэильную, 4-нитробензильную или 2,2,2-трихлор30
этильпую, подвергают воздействию с окислительным агентом в инертном растворителе и температуре -20 - 5СГС и выделяют целевой продукт, когда R имеет указанные для R значения или, в случае необходимости, удаляют группу, защищающую карбоксильную группу, и/или при желании переводят целевой продукт, когда R - атом водорода, путем взаимодействия с основанием в его соль.
Для окисления можно применять различные известные окислители, применяемые для окисления сульфоксидов до сульфонов. Но особенно удобными окислителями являются перманганаты металлов, например перманганаты щелочных металлов, и перекисные органические кислоты, например органические надкарбоновые кислоты. Примерами таких реагентов являются перманганат натрия, перманганат калия 3-хлорнадбензойная кислота и надуксусная кислота..
Если соединение формулы )I или I1I окисляют до соответствующего соединения формулы I с помсчцьго перманганата металла, то реакцию обычно ведут по реакции соединения формулы
IIили II t с 0,5-5 моль-экв перманганатов, лучше с 1 моль-экв перманганата в соответствующем растворителе. Таким растворителем является растворитель, который не взаимодействует
ни с исходным веществом, ни с продуктом реакции. Обычно применяют воду. При желании можно добавлять дополнительный растворитель, который смешивается с водой, но не взаимодействует с перманганатом, например, тетрагидрофуран. Реакцию обычно ведут при температуре от -20°С до лучше при . При температуре около ОС реакция обычно идет полносгью в короткое время, например в течение 1 ч. Хотя реакцию можно вести в нейтральной, кислой или основной среде, лучше ее вести в почти нейтральной среде во избежание разложения j5 -лактамного кольца соединения формулы I. Часто выгоднее буферировать рН реак ционной среды вблизи нейтральной. Продукт выделяют обычными способами. Избыток перманганата обычно разлагают бисульфитом натрия и, если продукт выпадает из раствора, то его выделяют фильтрованием. Его отделяют от двуокиси марганца экстрагированием органическим растворителем с последующей отгонкой растворителя. Если же проудкт не выпал из раствора В конце реакции, то его вьщеляют экстракцией растворителем.
Если соединение формулы II или
IIIокисляют до соответствующего соединения формулы I с помощью органической надкислоты, например недоксикарбоновой, то реакцию обычно ведут обработкой соединения формулы II или
i1t 1-4 моль-экв, лучше около 1,2 эк окислителя в инертном органическом растворителе. Такими растворителями являются хлорированные углеводороды, например, дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, эфиры, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан. Реакцию обычно ведут при температуре от до , лучше при температуре около . При температуре 25 С обычно длительность реакции составляет от 2 до 16 ч. Продукт обычно выделяют отгонкой растворителя в вакууме. Продукт можно очищать известными методами .
При окислении соединения (I или
IИ до соединения формулы I с помощь органической надкислоты иногда выгодно добавлять катализатор, например, соль марганца (марганцевистый ацетилацетанат).
При использовании в качестве исходного продукта соединения формулы IV процесс ведут в тех же условиях, как и в случае окисления соединений
IIили III, но обычно применяют двойное количество окислителя 110 мoльJ; экв перманганата щелочного металла или 2-8 мольных эквивалентов органической надкислоты (ацетилацетонат} .
Соединение формулы I, где R - ато водорода, также можно получать удалением защитной группы R из соединения формулы t , где R - карбоксизащитная группа пенициллина. R может представлять собой любую карбоксизащитную группу, обы:чно применяемую в химии пенициллинов для защиты карбоксигруппы в 3-ем положении.
Карбоксизащитная группа Я должна быть стойкой во время окисления соединения Н, III или IV, она должна удаляться из соединения формулы I при условиях, в которых -лактам остается почти невредимым. Соли соединения формулы 1 можно получать стандартными методами, например смещением кислых и основных компонентов обычно в соотношении 1:1 в водной, неводной или частично водной среде. Затем соли выделяют фильтрованием, осаждением с помощью растворителя, в которсм соль не растворяется, с последующим фильтрованием, выпариванием растворителя или в случае водного раствора лиофилизацией. Для солеобразования можно применять органические или неорганические основания, примерами их служат аммиак, органические амины, гидроокиси щелочных металлов, их карбонаты, бикарбонаты, гидриды или алкоголяты, гидроокиси щелочно-эемельных металлов, их карбонаты, гидриды или алкоголяты. Примерами таких оснований являются первичные амины, например, пропиламин, бутиламин, анилин.
циклогексиламин, бензиламин, или октиламин, вторичные амины, например, диэтиламин, морфолин, пирролидин ил пиперидин, третичные амины, например, триэтиламин, N-этилпиперидин, N-метилморфолин или 1,5-диазобицикло(4,3,0)-нон-5-ен, гидроокиси, например, гидроокись натрия, аммония или бария, алкоголяты, например, этилат натрия или калия, гидриды, например, гидрид кальция или натрия карбонаты, например, карбонат калия или натрия, бикарбонаты, например, бикарбонат натрия или калия, соли щелочных металлов и длинноцепочных жирных кислот, например, 2-этилгексаноат натрия.
Предпочтительными солями соединений формулы I являются натриевые, калиевые или триэтиламиновые соли.
Соединения формулы I или его соли являются активными противобактериальными средствами m vivo. Для определения этой активности у мышей создают острую экспериментальную инфекцию путем интраперитональной инокуляции стандартной культуры Iиспытуемого микроорганизма, суспендированного в 5%-ном муцине свиного желудка. Серьезность инфекции стандартизована таким образом, что мыши получают от 1 до 10-кратной дозы L микроорганизма (L - минимальная инокуляция микроорганизмом требующаяся для полного умерщвления 100% зараженных, не получающих .лекарства контрольных мышей. Испытуемое соединение вводят зараженным мышам дробными дозами. В конце опыта активность соединения определяется подсчетом числа выживших животных из обработанных лекарством и выражают активность соединения в процентах выживших животных.
Противобактериальное действие in vivo соединений формулы I, где R - атом водорода., делает их полезными в качестве промышленного противомикробного средства, например при обработке воды, при борьбе с илом, сохранении окраски и древесины, а также для наружноЕО применения в качестве дезинфицирующего средства. При применении соединения в качестве наружного средства часто смешивают активный ингредиент с нетоксичным носителем, например, растительным или минеральным маслом или смягчающи кремом. Его можно также растворять или диспергировать в жидких разбавителях или растворителях, например, воде, спиртах, глюколях или их смесях. В большинстве случаев удобно применять концентрацию активного ингредиента О,1 до 10% по весу всей композиции.
Активность in vivo соединений формулы I или их солей делает их применимыми для борьбы с бактериальными
инфекциями у млекопитающих, включая и людей, как при пероральном, так и при парентеральном способах введения. Эти соединения могут применяться для борьбы с инфекциями, вызванными чувствительными бактериями у людей, например, инфекциями, вызванными штаммом Nefsseria gonorrhoeae.
При рассмотрении лебечного применения соединения формулы I или его соли для млекопитающих, особенно
10 людей, это соединение можно вводить как таковое или в смеси с фармацевтически допустимыми носителями или разбавителями. Их можно вводить перорально или парентерально, напри15мер, внутримышечно, подкожно или внутриперитонально. Носитель или разбавитель выбирают в зависимости от способа введения. Фармацевтическая композиция, содержащая противо20бактериальный агент формулы I , может содержать от 20 до 95% активного ингредиента.
Для лечения людей против чувствительных микроорганизмов устанавлива25ется доза, которая зависит от возраста, веса и реакции отдельного пациента, а также от природы и тяжести симптомов пациента. Соединения по изобретению обычно перорально принимают дозами от 10 до 200 мг/кг
30 веса тела в день, парентерально от 10 до 400 мг/кг веса в день. В не,которых случаях эти дозы могут находиться вне указанных пределов.
Кроме того, соединения формулы I
5 или их соли являются сильными ингибиторами микробных |Ь-лактамаз„ они увеличивают противобактериальное действие р-лактамных антибиотиков (пенициллинов и цефалоспоринов).про0тив многих микроорганизмов, особенно против продуцирующих р-лактамаз. Количество, при котором соединения формулы I увеличивсцот действие J5 -лактамного антибиотика, можно установить опытным путем.
5
При применении 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты или ее эфира, легко гидролизуемого in vivo в комбинации с другим ft-лактамным антибиотиком, сульфон можно вводить пёрорсшьно
0 или парентерально, например, внутримышечно, подкожно или интраперитонально. .Отношение дневной дозы 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты или ее эфира или соли и Р -лактамно-.
5 го антибиотика обычно составляет от 1:3 до 3:1.
Дневная пероральйая доза каящого компонента о«йлчно составляет от 10 до 200 мг/кг веса тела, а .дневная
0 парентеральная доза каждого компонента составляет обычно от 10 до 400 мг/кг веса тела. В некоторых случаях приходится применять дозы вне указанных пределов.
5 ИК-спектр определяют на пластинках KB г или в ниде раствора в нуджо ле, полосы поглощения даются в вели чинах длины волны (). ЯМР-спектр определяют при 60 Гц для раствора в дейтерохлороформе {СDC Ц) , пердейтеродиметилсульфокси де (OM-SO-d) или окиси дейтерия (DjO) , пиковые положения выражены в частях (ч./млн) по отношению к тетраметилсилану или 2,2-диметил-2-силапентан-5-сульфонату натрия. Применяются следующие сокращения для формы пиков: S - синглет, d дуплет, t - триплет, q - квартет, m - мультиплет. Пример 1. 1,1-двуокись пенициллановой кислоты. К раствору 6,51 г (41 моль) перманганата калия в 130 мл воды и 4,95 мл ледяной уксусной кислоты, охлажденному до , добавляют х6 лодный (около 5°С) раствор 4,58 г (21 ммоль) натриевой соли пеницилла новои кислоты в 50 мл воды. Смесь перемешивают при температуре около 5°С в течение 20 мин, затем снимают охладительную баню. Добавляют твердый бисуль.фит натрия до исчезновения окраски перманганата калия, затем смесь фильтруют. К водному фильтрату добавляют половину его объема насыщенного раствора хлорид натрия, затем рН среды доводят до 1,7. Кислый раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат и вы паривают в вакууме. Получают 3,47 готового продукта. Водную маточную жидкость насыщают хлоридом натрия и дальше экстрагируют этилацетатом Этилацетатный раствор сушат, выпар вают в вакууме и получают еще 0,28 продукта. Общий выход 3,75 г (выход 78%). ЯМР-спектр (OM-SO-d) продукта показывает поглощение при 1,40 (S, ЗН), 1,50 (S, ЗН), 3,13 (d 1Н, Ц 16 Гц, li 2 Гц), 3,63 (d,, 1Н, Ц 16 Гц, Гц), 4,22 (S,, 1Н) и 5,03 (d,. 1Н, К, 4 Гц, I,, -.2 Гц/ч./млн.) . Пример 2. 1,1-двуокись бен зилпеницилланата. К перемешиваемому раствору 6,85 (24 ммоль) бензилпеницилланата в 75 мл очищенного от этанола хлорофо ма в атмосфере азота при охлаждении льдом добавляют двумя порциями чере некоторое время 4,78 г 85%-ной частотой 3-хлорнадбензойной кислоты, П ремешивание продолжают 30 мин на ле дяной бане, затем 45 мин без наружн го охлаждения. Реакционную смесь промывают водной щелочью (рН 8,5 эатем насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат, выпаривают в вакууме и получают 7,05 г остатка. Исследование этого остатка показыва что он представляет собой смесь 1-оки.:и бензилпеницилланата и 1,1-двуокиси бенэилпенинилланата (5,5:1). К перемешиваемому раствору 4,85 i этой смеси сульфоксид-сульфон (5,5:1) в 50 мл, не содержащего эга({ола хлороформа, в атмосфере азота добавляют при комнатной температуре 3,2 г 86%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 2,5 ч, затем ее разбавляют этилацетатом. Полученную смесь добавляют в воду при рН 8,0, затем слои разделяют. Органическую фазу промывают водой при рН 8,0, затем насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат сульфатом натрия. После выпаривания в вакууме получают 3,59 г готового соединения. ЯМР-спектр продукта (в CDCI-з) показывает поглощение при 1,28 (S, Зн), 1,58 (S, .ЗН), 3,42 (т, 2Н), 4,3 (S, 1Н), 4,55 (ш, 1Н), 5,18 (q, 2Н 1 12 Гц) и 7,35 (S, 5Н) ч./млн. Пример 3. 1,1-двуокись пенициллановой кислоты. К перемешиваемому раствору 8,27 г 1,1-двуокиси бензилпеницилланата в смеси 40 мл метанола и 10 мл этилацетата медленно добавляют 10 мл воды, затем 12 г 50%-ного палладия на карбонате кальция. Смесь встряхивают в атмосфере водорода при 3,7 атм в течение 40 мин, затем фильтруют через диатомную землю. Осадок на фильтре промывают метанолом и водным метанолом и промывки добавляют к фильтрату. Этот раствор выпаривают в вакууме для удаления большей части органических растворителей, затем остаток распределяют между этилацетатом и водой при рН 2,8. Этилацетатный слой удаляют, а водный ствол еще раз экстрагируют этилацетатом. Соединенные этилацетатные экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток суспендируют в смеси этилацетат-эфир и получают 2,37 г конечного продукта с т.пл. 148-51 С. Смесь этилацетатэфир выпаривают и получают еще 2,17 г продукта, Пример 4, 1,1-двуокись пивалоилоксиметил пеницилланата. К 0,615 г (2,41 ммоль) 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты в 2 мл N , N-диметилформамида добавляют 0,215 г (2,5 ммоль) диизопропилэтиламина, затем 0,365 г хлорметилпивалата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч, эатем ее разбавляют этилацетатом и водой. Этилацетатный слой отделяют и три раза промывают водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Этилацетатный раствор cyruai безводным сульфатом натрия, выпаривают и получают 0,700 г готового продуктгэ в виде твердого вещества
с: i-.uu. lOl-I C. ЯМР-ciiniiIp llpcviyK-i,i ь (Г.ОСЦ) гижазывает поглощение при , 27 (S , 9Н) , 1.,47 (S, ЗН) , 1,62 (S, ЗН), 3,52 (т, 211), 4,47 {S , 1Н) , 4,70 (т, 1Н) , Г,73 {d, 1Н, I 6 Гц) и 5,98 (d, 1Н, ( 6,0 Гц
Пример 5. 1,1-двуокись З-фталилилпеницилланата,
К 0,783 г (3,36 ммоль) 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты в 5 мя N, N -диметилформамида добавляют 0,47 мл триэтиламина, затем 0,715 г 3-бромфталида. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем разбавляют этилацетатом и водой. рН водной фазы повышают до 7,0 г и слои разделяют . Этилацетатный слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором хлорида натрия, затем его сушат сульфатом натрия. Этилацетатный расвор выпаривают в вакууме и получают готовый продукт в виде белой пены. ЯМР-спектр этого продукта в (CDClj показывает поглощение при 1,47 (S, 6Н) , 3,43 (т, 1Н), 4,45 (S, 1Н) , 4,62 (т, 1Н), 7,40 и 7,47 (2S, 1Н) 7,73 (т, 4 Н) ч./мин.
Пример 6. 1,1-двуокись 1-(этоксикарбонилокси)-этилпеницилланата.
Смесь 0,654 г 1,1-дБуокиси пенициллановой кислоты, 0,42 мл триэтиламина, 0,412 г 1-хлорэтилэтилкарбоната, 0,300 г бромидан натрия и 3 мл N,N-диметилформамида перемеши1вают при комнатной температуре в течение 6 дней. Смесь разбавляют этилацетатом и водой, затем рН доводят до 8,5. Этилацетатный слой отделяют три раза промывают водой, один раз промывают насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат безводным сульфатом натрия. Этилацетат отгоняют в вакууме и получают 0,390 г конечного продукта в виде масла. Этот продукт соединяют с приблизительно равным количеством такого же вещества из подобного опыта. Соединенные продукты растворяют в хлороформе и добавляют 1 мл пиридина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего хлороформ отгоняют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой при рН 8,0. Затем отделенный и высушенный этилацетат выпаривают Б вакууме и получают 150 мг готового продукта (выход около 7%). ИКспектр (пленка)этого продукта показывает поглощение при 1805 и 1763 см, ЯМР-спектр (CDClj) показывает поглощение при 1,43 (т, 12Н), 3,47 (т, 2Н), 3,9 (q, 2 Н,,I 7,5 Гц), 4,37 (in, 1Н), 4,63 (т, 1Н) и 6,77
(m, П1 ) Ч./МЛН.
Пример 7. 1 , .1-дяуокись пенициллановой кислоты.
К 2,17 г (10 ммоль) 1а(г-окиси пенициллановой клслоты в 30 мл очищенного от этанола хлороформа при темс пературе около добавгшют 1,73 г (10 ммоль) 3-хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешивают 1 ч при , затем еще 24 ч при . Отфильтрованную реакционную смесь выпаривают JQ в вакууме и получают 1,1-двуокись пенициллановой кислоты.
Пример 8. 1,1-двуокись пенициллановой кислоты.
Гидрогенолиз 1,1-двуокиси 4-нитробензилпеницилланата аналогично меру 3 дает 1,1-двуокись пенициллановой кислоты.
Пример 9. 1,1-двуокись пеницилланата натрия.
К перемешиваемому раствору 20 32,75г (0,14 моль) 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты в 450 мл этилацетата добавляют раствор 25,7 г (0,155 моль) 2-этилгексаноата натрия в 200 мл этилацетата. Полученный 25 раствор перемешивают 1 ч, затем добавляют избыток 10% 2-этилгексаноата натрия в небольшом объеме этилацетата. Продукт сразу начинает выпадать в осадок, перемешивание продолжают Q 30 мин и осадок фильтруют. Осадок
промывают этилацетатом, затем смесью этилацетат-эфир (1:1) и эфиром. Затем осадок сушат пятиокисью фосфора при вакууме 0,1 мм рт.ст. в течение - 16 ч при и получают 36,8 г конечного соединения, загрязненного небольшим количеством этилацетата, который удаляют нагреванием при в течение 3 ч в вакууме. ИК спектр этого готового продукта (диски KBN) показывает поглощение при 1768 и 1608. см, ЯМР-спектр (05,0) показывает поглощение при 1,48 (S, ЗН), 1,62 (S, ЗН), 3,35 (d, 1Н, Ь 16 Гц , Ij. 2 Гц), 3,70 (d, 1Н, 5 I. 16 Гц, I 4 Гц), 4,25 (S, 1Н) ,03 (d, 1Н, 1 4 Гц, I 2. 2 Гц) ч./млн. Натриевая соль может быть получена с применением ацетона вместо этилацетата.
0 Пример 10. 1,1-двуокись пенициллановой кислоты.
К смеси 7600 мл воды и 289 мл ледяной уксусной кислоты порциями добавляют 379,5 г перманганата калия. Смесь перемешивают 15 мин, затем охлаждают до 0°С. Затем при перемешивании добавляют смесь 270 г пенициллановой кислоты, 260 мл (4 г) гидроокиси натрия и 2400 мл воды (рН 7,2), затем охлаждают до 8 С. 0 При добавлении смеси температура поднимается до . Температуру полученной смеси снижают до 5 С и пере - мешивают 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 142,1 г б исульфата 5 натрия порциями в течение 10 мин. Смесь перемешивают 10 мин при , затем добавляют 100 г диатомной земли. Перемешивают еще 5 мин и фильтруют. К фильтрату добавляют 4,0 л этилацетата, затем рН водного слоя снижают до 1,55 с помощью 6 н. соляной кислоты. Этилацетатный слоитотделяют и соединяют с несколькими дальнейшими этилацетатными экстрактами. Соединенные органические слои промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Полученную суспензию перемешивают с 700 мл эфира при в течение 20 мин, затем фильтруют. В осадке получают 82,.6 г (выход 26%5 конеч-ного соединения с т.пл. 154-155, (разложение). Пример 11. 1,1-двуокись пи валоилоксиметилпеницилланата. К раствору 1,25 г пивалоилоксиметилпеницилланата в 40 мл хлорофор ма, охлгщценного до температуры око ло -15С добавляют 0,8 г 3-хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешива ют 20 мин при затем ей дают нагреться до комнатной температуры. Анализ полученного раствора ЯМР показывает., что в нем содержатся ка ioL- так и lp -окись. Хлороформный раствор выпаривают до температуры около 20 мл и добавл ют еще 0,8 г 3-хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешивают при ком натной температуре в течение ночи, затем весь растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в (около) 4 мл дихлорметана и добавляют 0,4 г 3-хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешивают в течение 3 ч, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой при рН 6,0 и добавляют бисульфит натрия до отрицательной реакции на присутствие перекисей. рН водной фазы повышают до 8,0 и слои разделяют. Органический слой промывают рассолом, сушат безводным сульфатом натрия и выпари вают н вакууме. Остаток растворяют в эфире и осаждают добавлением гексана. Затем его перекристаллизуют из эфира и получают 0,357 г готовог соединения. ЯМР-спектр (COCI) пока зывает поглощение при 1,23 (S, 9Н), 1,50 (S, ЗН), 1,67 (S, ЗН), 3,28 (т, 2Н), 4,45 (S, 1Н), 5,25 (т, 1Н) и 5,78 (т, 2Н). Пример 12. 1,1-двуокись 3-фталидилпеницилланата. К раствору 713 мл 3-фгалидилпен цилланата в 3 мл хлороформа добавля ют 0,430 г 3-хлорнадбензойной кисло ты при температуре около . Смес перемец1ивают 30 мин, затем добавляют еще 0,513 г 3-хлорнадбеизойной кислоты. Смесь перемешивают 4 ч при ;Комнатной температуре, затем раство ритель отгоняют в вакууме. Остаток аспределяют между этилацетатом и одой при рН €-, О и добавляют бисульит натрия для разложения оставшейся адкислоты. рН водной фазы повышат до 8,8, слои разделяют и органиескую фазу выпаривают в вакуумз, олучают конечное соединение в виде пены. ЯМР-спектр (CDCl) показывает поглощение при 1,62 (т, 6Н), 3,3 (т, 2Н), 4,52 (q, 1Н), 5,23 (т, 1Н) и 7,63 (т, 5Н) ч./млн. Пример 13. 1,1-двуокись 2,2,2-трихлорэтилпеницилланата. К 100 мг 2,2,2-трихлорэтилпеницилланата в небольшом объеме хлороформа добавляют 50 мг 3-хлорнадбензойной кислоты и смесь перемешиваиот 30 мин. Исследование продукта реакции показывает, что это в большей части сульфоксид. ЯМР-спектр (CDCl) показывает поглощение при 1,6 (S, ЗН), 1,77 (S, ЗН), 3,38 (т, 2Н), 4,65 (S, 1Н), 4,85 (т, 2Н) и 5,7 (т, 1Н) ч./млн. Добавляют еще 100 мг 3-хлорнадбензойной кислоты и смесь перемешивают в течение ночи. Затем растворитель отгоняют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водой при рН 6,0. Добавляют достаточное количество бисульфита натрия для разложения избытка надкислоты и рН поднимают до 8,5. Органическую фазу отделяют, промывают рассолом и сушат.-..После отгонки растворителя получсцот 65 мг готового продукта. ЯМР-спектр (COClj) показывает поглощение при 1,53 (S, ЗН), 1,72 (S, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 4,5 (S, 1Н), 4,6 (т, 1Н) и 4,8 (т, 2Н) ч./млн. Пример 14. 1,1-двуокись 4-нитробензилпеницилланата. Раствор 4-нитробензилг1е ницилланата в хлороформе охлаждают до iT добавляют 1 экв 3-хлорнадбензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 20 мин. Изучение реакционной смеси ЯМР спектром показывает, что в ней содержится 1-окись 4-н 1тробензилпеницилланата. Добавляют еще 1 экв 3-хлорнадбензойной кислоты и реакци- онную смесь перемешивают 4 ч. Затем добавляют еще 1 экв 3-хлорнадбензойной кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель отгоняют и остаток распределяют между этилацетатом и водой при рН 8,5. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой, сушат, выпаривают и получают сырой продукт. Этот сырой продукт очищают хромйтографированием на силикагеле, элюируют смесью (1:4) этилацетата и хлороформа. ЯМР-спектр продукта (CDCIj) показывает поглощение при 1,35 (S, ЗН), 1,58 (S, ЗН), 3,45 (т, 2Н), 4,42 (S, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 5,30 (S, 2Н) и 7,83 (q, 4Н) ч./млн. Пример 15. 1,1-двуокись пе-нициллановой кислоты. К 0,54 г 1,1-двуокиси 4-нитробе эилг1еницн;и1аната в 30 мл метанола и 10 мл этилацетата добавляют 0,54 10%-ного палладия на угле. Смесь встряхивают в атмосфере водорода пр 3,5 атм до прекращения поглощения водорода. Реакционную смесь фильтру ют и отгоняют растворитель. Остаток распределяют между этилацетатом и водой при рН 8,5, нижний водный слой отделяют. Добавляют свежий эти ацетат и рН доводят до 1,5. Этилаце татный слой отделяют, промывают водой и сушат, затем его вьтаривают в вакууме. При этом получают 0,168 конечного соединения в виде кристал лического остатка. Пример 16. 1,1-двуокись пе нициллановой кислоты. Перемешиваемый раствор 512 мг 1,1-двуокиси 4-нитробензилпеницилла ната в смеси 5 мл ацетонитрила и 5 мл воды охлалсдают до и в течение нескольких минут порциями добавляют раствор 484 мг дитионита натрия в 1,4 tvui 1 н. раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь п ремешивают еще 5 мин и разбавляют этилацетатом и водой при рН 8,5. Этилацетатный слой отделяют, выпаривают в вакууме и получают 300 мг целевого вещества. К водной фазе добавляют свежий этилацетат и рН доводят до 1,5. Этилацетат отделяют сушат в вакууме и получают 50 мг го тового соединения. Пример 17. 1,1-двуокись 1-метил-1-(ацетокси)-этилпеницилланата. К 2,33 г 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты в 5 мл М,Н-диметилформамида добавляют 1,9 мл этилдииз пропиламина, затем добавляют по каплям 1,37 г 1-метил-1-(ацетокси)-этилхлорида при 20°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои раз деляют, Этилацетатный слой промывают водой при рН 9. Затем этилацетат ный раствор сушат сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и получают 1,63 г сырого продукта в виде масла Масло отверждает при стоянии в холодильнике, затем его перекристаллизовывают из смеси хлороформа и эфира и получают вещество с т. пл. 90-92 ЯМР-спектр сырого продукта (СОСЦ показывает поглощение при 1,5 (S, ЗН), 1,62 (S, ЗН), 1,85 (S, ЗН), 1,93 (S, ЗН), 2,07 (S, ЗН), 3,43 (т, 2Н), 4,3 (S, 1Н) и 4,57 (т, 1Н) ч. /млн. Пример 18. 1,1-двуокись пенициллановой кислоты. К перемешиваемому раствору 1,78 г пенициллановой кислоты в воде при рН 7,5 добавляют 1,46 мл 40%-ной надуксусной кислоты и через 30 мин добавляют еще 2,94 мл чО%-ной надуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 3 дня пои комнатной температуре, затем ее разбавляют этилацетатом и водой. Для разложения избытка надкислоты добавляют бисульфат натрия и рН доводят до . Этилацетатный слой отделяют, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. В остатке смесь (3:4} 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты и 1-окиси пенициллановой кислоты. Пример 19. 1,1-двуокись пивалоилоксиметилпеницилланата. Перемешиваемый раствор 595 мг 1-окиси пивалоилоксиметилпеницилланата в 5 мл этилацетата охлаяадают до и добавляют 5 мг ацетилацетоната марганца. К полученной темнокоричневой жидкости добавляют в течение нескольких минут небольшими порциями 0,89 40%-ной надуксусной кислоты. Через 40 мин охладительную баню снимают и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь разбавляют этилацетатом и водой при рН 8,5, Этилацетатный слой отделяют, сушат и выпаривают в вакууме. Получают 178 мг вещества, которое по данным ЯМР-спектроскопии представляет собой смесь 1,1-двуокиси пивалоилоксиметилпеницилланата и 1-окиси пивалоилоксиметилпеницилланата. Это вещество растворяют в этилацетате и снова окисляют с помощью 0,9 мл надуксусной кислоты и 5 мг ацетилацетаоната марганца, как указано выше в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывают как указано выше. Получают 186 мг 1,1-двуокиси пивалоилоксиметилпеницилланата . Формула изобретения 1. Способ получения 1,1-диоксидов пенициллановой кислоты или ее эфиров формулы I Н --« 2f де R - атом водорода, 3-фталидил, низший) алканоилоксиметил, 1-(низий) алканоилоксиэтил, 1-метил-1(низший) алканоилоксиэтил или 1(низший) алкоксикарбонилоксиэтил, ли в случае, когда R - атом водороа, их солей, отличающийя тем, что соединение формулы II, II или IV . ,л coos
§ ...CHj
к---.
сооа
где R имеет приведенные для R значения или означает группу, защищающую в пенициллановой кислоте карбоксильную группу, например, бензильную, 4-нитробензильную или 2,2,2-трихлорэтильную, подвергают взаимодействию с окислительным агентом в инертном растворителе и температуре -20 - 50 С и выделяют целевой продукт, когда R имеет указанные для R значения или, в случае необходимости, удаляют группу, защищающую карбоксильную группу, и/или при желании переводят целевой продукт, когда R - атом водорода, путем взаимодействия с основанием в его соль .
2.Способ по П.1, отличающийся тем, что.в качестве окислительного агента используют перманганат щелочного металла или органическую надкислоту,
3.Способ по П.1, отличающийся .тем, что для окисления
соединения формулы (II) или (111) используют 0,13-5 моль-экв перманганата щелочного металла,
4 Способ по п,1, о т л к ч а я щ и и с я тем, что для окисления г соединения формулы (II) или ( f И ,i используют 1--4 моль--экв органической надкислоты.
5,Способ по п Л, отличаю щ и и с я тем, что для окисления
соединения формулы (IV) используют 1-10 моль-экв перманганата щелочного металла«
6.Способ по П.1, отличающийся тем, что для окисления соединения формулы (IV) используют
5 2-8 моль-экв органической надкислоты. Приоритет по признакам:
07.06.77при R - атом водорода, 3-фталидил, (низший) алканоилоксиметил, 1-(низший) алканоилоксиэтил,
0 1(низший) алкоксикарбонилоксиэтил или солеобразующий радикал.
21.02.78при R - 1-метил-1-(низший) алканоилоксиэтил.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
I, Патент Англии № 1453301, ,кл, С 2 С, опублик. 1976.
