Способ получения 1,1-диоксида пенициллановой кислоты или ее эфира Советский патент 1985 года по МПК C07D499/04 A61K31/431 A61P31/04 C07D499/86 

«

Изобретение относится к способу получения 1,1-диоксида пенициллановой кислоты или ее эфира, легко гидролизуемого в организме.

Известен способ получения 1, оксида пеиициллановой кислоты и ее эфира из 6 бромпенициллановой кислоты или ее эфира путем удаления брома с образованием пенициллановой кислоты или ее эфира с последующим окис лением до 1,1-диоксида пенициллановой КИСЛОТЫч 1,1-Дирксид пенициллановой кислот и ее эфир, легко гидролизуемьш. в организме, используются как -лактамаэные ингибиторы и в качестве агентов, усиливающих эффективность определенных -лактамных антибиотиков, когда последние используются для лечения бактериальных инфекций у мпекопитающих, особенно у людей,

По известному способу выход 1,1диоксида или ее эфира, легко гидро- лизуемого в организме, невелик (порядка 27-35%). .

Целью изобретения является повышение выхода ценного продукта.

Поставленная цель достигается тем, что для получения соединения формулы

я

(I)

rj-::

СЩ

-NО

QOOR

где R - водород или пивалоилоксиметил

соединение формулы

Ч S F М-1™

.

COOK

где пр крайней мере один из атомов X и Y.-- бром, а другой - водород ИЛИбром;

.R - водород или пивалоилоксиметил контактируют с химическим реагентом выбранным из группы, включающей перманганаты щелочного металла, перманганаты щелочноземельного металла и органические надоксикарбоновые кислоты (стадия а), затем полученный продукт контактируют с водородом в среде инертного растворителя при давлении от 1 до iOO кг/см , тeмпe Й,атуре от О до 60 С рН среды от 4 .

26262

до 9 в присутствии катализатора гидрогенолиза (стадия 5 ) .

Катализатор гидрогенолиза обычно

. используют в количестве от 0,01 до

5 2,5 вес.%, предпочтительно от 0,1 до 1,0 вес.% в расчете на соединение, полученное после о.существления стадии а. В производных пенициллановой кислоты присоединение

0 заместителя к . бици.клическому ядру пунктирной линией указывает на то, что заместитель расположен за плоскостью ядра, т.е. он находится в oi-конфигурации. Напротив, присоединение заместителя к бициклическому ядру непрерывной линией указывает на то, что заместитель находится перед плоскостью ядра. Эту последнюю конфигурацию называют ft -конфи2Q гурацией. Таким образом, группа X . имеет в -конфигурацию, а группа Y обладает -конфигурацией в формуле

(II).

Когда целевой продукт формулы (I), 25; в котором R представляет собой

эфир.ообразующий остаток (пивалоилоксиметил) легко гидролизуемый в ар- ганизме, подвергается воздействию крови или ткани млекопитанлцего, то

, легко образуется соединение формулы (I), в которой R водород.

Стадия а способа включает окисление сульфидной группировки соединения формулы (II) в группу сульфона. Для этого процесса может быть ис пользовано разнообразие окислителей, для окисления сульфидов в сульфоны. Предпочтительными реагентами являются перманганаты щелочных металлов, например, перманганаты натрия и каЛЙя; перманганаты щелочноземельных металлов типа перманганатов кальция и бария и органические надоксикарбоновые кислоты, как перуксусная кислота и 3-хлорпербензойная кислота.

Когда соединение формулы (II), в которой X, Y и R имеют указанные значения, окисляются до соответствующего соединения при использовании перманганата металла, то эту реак- .

цию обычцо проводят путем обработки соединения формулы (II) приблизительно от 0,5 мол. экв. (предпоч,тительно от 1 до 4 мол.экв. перман- ганата в подходящей реакционно-инерт55 нойрастворяющей системе. Реакционноинертной растворяющей системой является такая система, которая не оказывает вредного воздействия ни на 3 исходные вещества, ни на продукты; обычно используют воду в качестве растворителя. Может быть добавлен растворитель, смешивающийся с водой но не взаимодействукщий с перманга- натом, например тетрагидрофуран. Реакцию можно проводить при температуре в пределах от -30 до 50 С и пре почтительно от .-10 до 10°С. При температуре около О С обычно реакция практически завершается за короткий период (пределах 1 ч). Хотя реакция может проводиться при нейтральных основных или кислотных условиях, пр почтительно работают при рН в интерв ле приблизительно от 4 до 9, лучше 6-8. Важно выбрать такие условия, в которых не протекает разложение кол |цевой системы |5-лактама. Необходимо поддерживать рН реакционной смеси нейтральной за счет буфера. Продукт выделяют по общепринятым методикам. Избыток перманганата разлагают, используя бисульфид натрия, и затем если продукт не содержится в растворе, то его выделяют фильтрацией. Его отделяют от двуокиси марганца экстракцией органическим растворителем, с последующим выпариванием растворителя. Если продукт содержится в раст воре в конце реакции, то его выделяю по обычной методикеэкстракции растворителем. Когда соединение формулы (II), в котором X, Y и R имеют указанные значения, окисляют до соответствующего соединения, используя надоксикарбоновую кислоту, то реакцию обычно проводят путем обработки соединения формулы (II) в реакционно-инертном органическом растворителе приблизительно 1--5 мол.экв. (предпочтительно около 2,2 мол.экв.) окислителя. Типичными растворителями являются хлорированные углеводороды, типа дихлорметана, хлороформа и 1,2-дихлорэтана; и%эфиры. например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,2-диметоксиэтан. Обычно реакцию проводят при температуре от -30 до 50 С и предпочтительно от 15 до 30 С При температуре 25 С время реакции составляет 2 до 16 ч. Проду т выделяют путем удаления растворителя при выпаривании в вакууме. Продукт реакции может очищаться по известным методам или может использоваться на стадии непосредственно без по следующей очистки. 26 Стадия 6 способа представляет собой реакцию дегалоидирования. Одним из методов проведения такого превращения является перемешивание или встряхивание раствора соединения, полученного на стадии q в атмосфере водорода или водорода в смеси с инертным разбавителем типа азота или аргона в присутствии катали- затора гидрогенолиза. Растворителями для реакции гидрогенолиза являются такие, которые в значительной степени растворяют исходное соединение и которые сами не подвергаются гидрированию или гидрогенолизу, например эфиры типа диэтилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана и 1,2-ди- метоксиэтана; низкомолекулярные сложные эфиры, например, этилацетат и бутилацетат; третичные амиды, такие как Ы,К-диметилформамид, Ы,Н-диметил- ацетамид и N-метилпирролндон; вода и их смеси. Кроме того, в реакционт ную смесь добавляют буфер для того, чтобы поддержать значение рН в интервале от 4 до 9, предпочтительно от 6 до 8. Используют боратные и фосфатные буферы. Введение газообразного водорода в реакционную среду сопровождается проведением реакции в замкнутом сосуде, содержащем соединение, полученное, на стадии и, .растворитель, катализатор и водород. Давление внутри реакционного сосуда может изменяться от 1 до 100 ат. Когда атмосфера внутри реа1 ционного сосуда представляет собой практически чистый водород, то предпочтительный интервал давлений составляет от 2 до 5 ат. Гидрогенолиз протекает при Температуре от О до 60 С и предпочтительно от 25 до 50 С. При использовании предпочтительных: интервалов температур и давлений гидрогенол из обычно протекает за несколько часов, например от 2 до 20 ч. Используемый в этой реакции гидрогенолиза катализатор представляет собой агент, который представляет собой благброд- ные металлы, например никель, палла- дий, платина и родий. Обычно катализатор присутствует в количестве от 0,01 до 2,5 вес.% и предпочтительно от 0,1 до 1,0 вес.% в расчете на соединение , полученное на стадии а . Часто удобно наносить катализатор на инертный носитель (палладий, нанесенный на инертный носитель типа углерода).

. s ч

Лпя Н1)|.чтановительного удаления гапосена из соединения, полученного на стадии и, .могут быть использованы другие методы. Например, X и Y могут быть удалены с использованием восстанавливающей системы растворякяцегося металла, например цинковой пыли в уксусной, муравьиной кислотах или фосфатном буферном растворе, Иначе стадия о может быть проведена с использованием гидрида олова, например гидрида триалкилолова, типа гидрида три-н бутилолова.

Таким образом, предлагаемый способ включает окисление с последующим дегалогенированием б-галоид или 6,6дигалоидпроизводных пенициллановой кислоты со свободной карбоксильной группой в положении 3.

Соединения указанных формул (I) и (II) а также ;соединение, полученное на стадии а, в которых R - водород, представляют, собой кислоты и могут образовывать соли с основными ре агентами. Эти соли могуТ быть получены по стандартным методикам типа контактирования кислотного и основного компонентов, обычно в стехиометрическом соотношении, в водной, неводной или частично водной среде. Затем они вьщеляются посредством фильтрации, осаждения нерастворяющим агентом с последующей фильтрацией, испарения растворителя или в случае водных растворов путем лиофилизации. Основные агенты, которые соответственно используют при образовании соли, относятся к типу органических и неорганических и они включают аммиак, органические амины, гидроокиси щелочных металлов, карбонаты и биокар- бонаты, гидриды и алкоксиды щелочных металлов, а также гидроокиси, карбонаты, гидриды и алкоксищелочноземельных метаплов.

I Соединения формулы (I), в которой R - водород, и их соли являются активными противомикробными агентами средней силы как. вне, так и внутри организма, а соединения формулы (I) в которой R - эфирообразующий остаток, легко гидролизуемый внутри организма, являются активными проти- вомикробными агентами средней силы в организме. В таблице 1 приведены величины минимальных ингибирующих концентраций (МИК) 1,1-диоксида пе9;ь(.6

нициллановой кнслюты против некоторых микроо;)1анизмов.

МИК,

Микроорганизмы мкг/мл

100

Staphylococcus aureus Streptococcus faec.alis 200 100 Streptococcus pyogenes Eschericliia coli

50 Pseudomonas aeruginosa 200 5 Klebsiella pneuimoniae

50 Proteus mirabilis 100 Proteus inorgani 100 Sulmonella typhitnurium

50 Pasteurella multocida

50

Serratia marcescens 100

25 Enterobacter aerogenes 100 Enterobacter elocae Citrobacter freundii

50 Providencia 100

Staphylococcus epidermis 200 Pseudomonas putida 200 Hemophilus influenzae

50 0,312 Neisseria gonorrhoeae

благодаря противомикробной активности в организме соединение формулы (I), в которой R -- водород, и его соли можно использовать, например, при обработке воды, регулировании липкого ила, предохранении красок и древесины, а также для соответствующего применения в качестве дезиифе- цирующих средств. При использовании этих соединений активный компонент смешивают с нетоксическим носителем, таким как растительное или минеральное масло или смягчающий крем. Аналогично, его можно растворять или диспергировать в жидких носителях или растворителях типа воды, алка- НОЛОВ, гликолей или их смесей. Концентрация активного компонента при составляет от 0,1% до 10% по весу., в расчете на всю композицию.

Активность в организму соединений формулы (I), в которой R - водород или эфирообраяующий остаток, легко гидролизус;м лп в организме, и их со . лей делает их пригодными для подав- рения микробных инфекций у мпеко- штающих, включая человека, при на- значении перорально или парэнте- рально. Эти соединения йогу найти применение для подавления инфекций, вызванных восприимчивыми микробами в организме человека, например, инфекций, вызванных штаммами Neisseria ЦрпоггЬоеае. При терапевтическом использовании соединения формулы (I) или его соли для млекопитающих.,в частности челове ка, это соединение может назначаться одно или в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями или разбави- . телями. Оно может назначаться пероральНо или парэнтерально, например внутримышечно, подкожно или внутри- брюшинно. Носитель или разбавитель выбирают на основе намеченного способа введения соединения. Например, при пзроральном введении соединение может быть использовано в форме таб- леток, капсул, лепешек, многогранников, порошков, сиропов, настоек, водныхрастворов и суспензий. Пропорциональное отношение активного компонента к носителю может зависеть от химической природы, растворимости и стабильности активного компонента а также от предполагаемой дозировки Фармацевтические композиции, содержащие противомикробные агенты формулы (I) могут содержать от 20% до 95% активного компонента. В случае таблеток для перорапьного применения обычно используемые носители включают лактозу, цитрат натрия и соли фосфорной кислоты. Различные р.аспределители типа крахмала и смазывающие агенты, как например стеарат магния лаурилсульфат натрия и тальк, обыч- но используются в таблет1сах. Для церорального введения в виде капсулы полезными разбавителями являются лактоза и полизтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Когда для перорального использования требуются водные суспензии, то активный компонент может сочетаться с эмульгирующим и суспендирующим агентами, мо гут добавляться подслащивающие и вку совые вещества. При парзнтеральномг .введения, которое включает внутримьшгечное, внутрибрюЬинное, подкожное и внутривенное применение, обычно готовят стерильные растворы активно268го компонента, причем рН растворов регулируют и стабилизируют соответ.ствукяцими буферами. Для внутривенного использования необходимо контро- лировать общую концентрацию растворенного вещества для того, чтобы приготовить изотонический раствор, Соединения формулы (I), в которой . R - водород или эфирообразующий.остаток, легко гидролизуемый в организме, или их соли усиливают противомикробную эффективность /3 -лактамных антибиотиков в организме. Они снижают количество антибиотика, которое необходимо для защиты мышей от других летальных инокулятов определенных. бактерий, производящих -лактамазу, . Эта способность обеспечивает ценность этих соединений при совместном назиа- чении вместе с /5 -лактамными антибиотиками при лечении бактериальных инфекций у млекопитающйх, особенно у людей. При лечении бактериальныхинфекций указанное соединение формулы (I) может смешиваться совместно с /3-лактамным антибиотиком, таким образом, оба агента вводятся одновременно. Указанное соединение формулы(I) может вводиться как отдельный агент в процессе лечения с помощью -лактамного антибиотика. В некото-рых случаях выгодно предварительно дозировать пациенту соединение форму-. лы (I) до того, как приступить к лечению с помощью /3 -лактамного антибиотика. При использовании 1,1-диоксида пеницнллановой кислоты, его соли или ., эфира, легко гидролизуемого в орга- низме, для усиления эффективности действия уз -лактамного антибиотика его вводят в готовой рецептуре вме- : сте с обычным фармацевтическим носителем или разбавителем. Методы составления рецептуры, рассмотренные для использования 1,1-диоксида пенй циплаыозой кислоты или его .эфира, легко гидролизуемого в организме, в качестве единственного противомик робного агента могут быть использованы и в случае совместного введения этого соединения с другим назначенным уЗ -лактамным антибиотиком. Фармацевтическая .композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель уЗ -лактамный антибиотик и 1,1-диоксид пенициллановой кислоты или его легко гидролизуе й эфир, обычно

могут содержать от 5 до 80% фармацевтического носителя по весу.

При использовании 1,1 диоксида пенициллановой кислоты или его эфира легко гидролизуемого в организме, в сочетании с другим /3 -лактемным антибиотиком сульфон может назначаться перорально или парэнтерально (внутримышечно, подкожно или внутрибрюшиино).

Типичными уз-лактамным антибиотиками, которые могут назначаться совместно с 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты и егр эфиром, легко гид- роли-зуемым в организме, являются: 6 (-2-фенилаце тамидо ) пеницилл а.новая кислота, 6- (В-2-а;мино-2-фенилацетамидо)пенкциллановая кислота, 6-(2-карбокси-2-фенш1ацетамидо)пенициллановая кислота и 7-(2-(.1-тетразолил/ацетамидо)-3- (2 /5-метил-1,3,4--тиадиазолил/-тиoмeтил)-3-дeзaцeтoкcимeтил -цeфa- лocпopaнoвaя кислота.

Типичными микроорганизмами., против которых усиливается антимикробная активность указанных уЗ -лактамных антибиотиков, являются: StaphyloCOCCUS.aureus, Hapmophilus influenzae Klebsiella pneuiraniae и Bacteroides fragilis.

Некоторые 5 -лактамные соединения являются эффективными при пероральном или парэнтеральном назначении, в то, время как другие являются эффективными только при парэнтеральном назначении. Когда 1,1-диоксид пенициллановой кислоты его соль или.эфир, легко гидролизуемый; в организме, необходимо использовать одновременно (т.е. в смелей) суЗ-лактамным антибио тиком, которьй эффективен только при парэнтеральном назначении, то тогда может потребоваться объединен-г. ная рецептура, пригодная для парэн терального использования. Когда 1,1диоксид пенициллановой кислоты или его эфир необходимо использовать одновременно (в смеси) с уЗ-лактамным антибиотиком, которьш эффективен перорально или парэнтерально, то могут готовиться сочетания, пригодные для перорального или парэнтерального назначения. Кроме того-, возможно пе- роральное назначение препаратов 1,Iдиоксида пенициллановой кислоты или его соли, или эфира и дополнительно назначается парэнтерально /3 -лактамный антибиотик. Кроме того, возможно парзнтаральнре назначение препаратов 1,1-диоксида пенициллановой

кислоты или .его соли,- или эфира и дополнительно назначается перорально Й-лактамный антибиотик. . Инфракрасные спектры (ИК) измеря. ли в таблеткахбромистого калия

(КВг), и характерные полосы поглощения приведены в волновых числах (см ) Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измеряли при частоте 60 МГц для растворов в дейтерохлороформе (CDCl), пердейтероацетоне (CDjCOCDj) пердейтеродиметилсульфоксиде (DMCO-d/ или окиси дейтерия (В,0), причем

5 положения пиков выражали в миллионньпс долях (м.д.) в сторону уменьшенияполя от тетраметилсилана или натрий-2,2-диметил-2-силапентан-5-сульфоната. Использовались следующие, сокращения для формы пиков: с. - синглет, д. - дублет, т. - триплет, к - квартет, м. - мультиплет..

Пример 1. 6-альфа-Бромпенициллановая кислота, 1,1-диоксид.

5 К перемешираемой смеси 560 мл во- ды, вОО мл дихлорметана и 56,0 г 6-альфа-бромпенициллановой кислоты добавляли 4 н. раствор гидроокиси натрия до тех пор, пока не установится постоянное значение рН, равное 7,2, Для этого требуется 55 мл гидроокиси натрия. Смесь перемешивают при рН 7,2 в течение 10 мин, h затем ее фильтруют. Разделяют соли, и выбрасывают органическую фазу. Затем,

при перемешивании быстро, выливают водную в окисляющую смесь, ко- .торую заранее готовят следующим образом.

. В 3-литровой колбе смешивают 63,2 г перманганата калия, 1 л воды и 48,0 г уксусной кислрты. Эту смесь перемешивают в течение 10 мин при 20С и затем охлаждают до .

После добавления раствора 6-альфа-бромпенициллановой кислоты в окисляющую смесь, реакционную смесь охлаждают с помощью охлаждающей бани (-15°С). Внутренняя температура смеси возрастает до 15°С и затем опуска||ется до в течение 20 мин. В

этот момент при перемешивании добавляют 30,0 г метабисульфита натрия в течение 10 мин приблизительно при 10 С. После дополнительного выдерживания в течение 15 мин смесь фильтруют и подкисляют фильтрат до рН 1,2 посредством добавления 170 мл 6 н. хло.ристоводородной кислоты. Вод11

ную фазу экстрагируют хлороформом и затем этилацетатом. Хлороформенный, а также этилацетатный экстракты высушивают, используя безводный сульфа магиия, и затем экстракты выпаривают в вакууме. Хлороформенный раствор содержит 10,0 г (16% выход) указанио го соединеиия. Этилгщетатный раствор дает выход 57 г масла, которое растирали, в порошок под гептаном до появления белого вещества. Это вещество отфильтровывали, получая 41,5 г (выход 66%) указанного соединения, т.пл (разл.).

Вычислено, %: С 30,78; Н 3,23; Вг 25,6; К 4,49; S 10,27.

CgHjoBrNO S

Найдено, %: С 31,05; Н 3,24; j Вг 25,54; N 4,66; S 10,21.

Пример 2. 1,1-Диоксид 6г-бета-бромпенициллановой кислоты.

К раствору 255 мг натрий 6-бета-бромпеницилланата в 5 мл воды добавляют при раствор, полученный из 140 мг перманганата калия, 0,11 МП 85%-ной фосфорной кислоты и 5 МП воды при 0-5°С. В процессе добавления рН смеси поддерживают в интервале 6,0-6,4. Реакционную смесь при рН 6,3 перевешивают в течение 15 мин, и затем пурпурный раствор заливают этилацетатом. Смесь подкисляют до рН 1,7 и добавляют 330 мг бисульфита натрия. Спустя 5 мин слои разделяют и водньй слой дополнительно экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные растворы промывают солевым раствором, высушивают сульфатом магния и вьшаривают в вакууме. В результате получают 216 мг указанного соединения в виде белых кристаллов. ЯМРспектр (в ) показал поглощение при 5,78 (д, 1Н, J 4.7 Гц). 5.25 (д, 1Н, J 4 Гц), 4,20 (с, 1Н), 1,65 (с, ЗН) и 1,46 (с, ЗН) м.д.

Пример 3. 1,1-Диоксид пивалоилоксиметил-6-альфа-6-бромпенидилланата.

К раствору 394 мг пивапоилоксиме- тил-6-альфа-бромпеницилланата в 10 МП дихлорметана добавляют 400 мг 3-хлорпербензойной кислоты при Реакционную смесь перемешивают при 0-5°С в течение I ч и затем при 25с в течение 24 ч. Профильтрованную реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме, получая указанное соединени

92626

Пример А. 1,1-Дноксид пеннциллановой кислоты.

К 100 мл воды добавляют 9,4 г 1,1-диоксида б-альфа-рромпенициплановой кислоты при и затем достаточное количество 4 н.раствора гидроокиси натрия для того, чтобы установить стабильное значение рН 7,3. К образовавшемуся раствору добавляют 2,25 г

IQ катализатора (5% палладия на угле) и затем 6,9 г тригидрата декалийфосфата. Затем эту смесь встряхивают в атмосфере водорода при давлении, изменяющемся от 3,5 до 1,8 ат. После

15 прекращения поглощения водорода твердое вещество отделяют фильтрацией и водный раствор покрывают 100 мл этилацетата. Раствор медленно подкисляют от рН 5,0 до 1,5 с помощью 6 н.раствора хлористоводородной кислоты. Слои

20 разделяют, и водную фазу экстрагируют дополнительно этилацетатом. Объединенные этипацетатные слои промывают солевым раствором, высушивают, используя безводный сульфат магния и выпаривают в вакууме. Остаток растирают в порошок под эфиром и затем твердое вещество отделяют фильтрацией. Получают 4,5 г (выход 65%) указанного соединения.

Пример 5. 1,1-Диоксид пивалоилоксиметилпеницилланата.

К раствору 1,0 i; пивалоилоксиме- тил-6-альфа-бромпеницилланата в 10мл метанола добавляют 3 мп М раствора

35 бикарбоната натрия и 200 мг катализатора (10% палладия на угле). Реакционную смесь интенсивно встряхивают в атмосфере водорода при давлении около 5 ат до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. Затем смесь фильтруют и массу метанола удаляют выпариванием в вакууме. К остатку добавляют воду и этилацетат и доводят рН раствора до 8,5. Разде 5 ляют слои, и органический слой промывают водой, высушивают сульфатом натрия и вьтаривают в вакууме. Получают указанное соединение.

П р и 1 е р 6. 1,1-Диоксид пива50 лоилоксиметил-6-альфа-бромпеницилла- ната. Окисляющий раствор готовят, смешивая с 4,26 г перманганата калия, 2,65 г 85%-ной фосфорной кислоты и 40 мл воды. Смесь перемешивают

55 в течение I ч и затем медленно до, бавляют при т. от 5 до в т«чение 20 мин к перемешиваемому раствору 5,32 г пиБалоилоксиметил-6-альфа- 1) -Оргмиешшялланата в 70 мл ацетона ч 10 Ml воды. Смвсь перемешивают при J С Б течение 30 мин и добавляют 100 мл этилацетата. Спустя еще 30 ми добавляют раствор 3,12 г бисульфита натрия в 30 мл воды в течение 15 мин при температуре около 10 С, Перемешивание продолжают дополнительно в течение 30 мин при 5°С, и затем смесь фильтруют. Органическую .фазу отделяют и промывают ее насыщенным раствором хлористого натрия. Высушенный органический слой выпаривают, получая 5,4 г указанного соединения в виде масла, которое медленно кристаллиззется. В спектре ЯМР отмечены поглощения при 5,80 (к, 2Н), 5,15 (д, Н), 4,75 (д, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 1,60 (с, ЭН), 1,40 (с, ЗН), 1,20 (с, 9Н) м.д. Пример 7. 1,1-Диоксид пивалоилоксиметилпеницилланата. Раствор 4,4 г 1,)-диоксида пивалонлоксиметил-6-альфа-бромпеницилланатав 60 мл тетрагидрофурана добавляют к 0,84 г бикарбоната натрия в 12 мп воды. Раствор встряхивают в атмосфере водорода в присутствии 2 г палладия (5%) на угле при давлении от 3,3 до 3,6 ат. Затем реакционную смесь фи ьтруют и остаток промьгоают 100 мп этилацетата и 25 мл воды. Объединенньй фильтрат и промывные жидкости раз деляют. Органический слой промывают насьпценным раствором хлористого натрия и высушивают сульфатом магния, и выпаривают, получая указанное в заготовке соединение в виде масла. Это масло растворяют в этилацетате (20 мп к раствору добавляют медленно 100 мп гексана и образовавшийся осадок отфильтровывают. Вькод 2,4 г. В спектре ЯМР (в flMCO-d) отмечены поглощения при 5,75 (к, 2П), 5,05 (м, Ш), 4,40 (с, Ш), 3,95-2,95 (м, 2Н),, 1,40 (с, JHJ, 1,25 (с, ЗН) и 1,10 (с, 9Н) м.д Пример 8. 1,-Диоксид-6,6- -дибромпёницшшановой кислоты. К раствору 6,6-дибромпенициллановой кислоты в ди лорметане из препарата В добавляют 300 мл воды и затем по каплям добавляют в течение 30 мин 105 Mil 3 и. раствора гидроокиси натрия, р11 раствора поддерживают равным /,0. Удаляют водный слой, и органический слой экстрагируют водой (2 ра- -i.i по 100 нп). К объединенным водным Bop-u.f дооавляют при -5 С предва- 261 рительно смешанный раствор, полученный из 59,25 г перманганата калия, 18 мл концентрированной фосфорной кислоты и 600 мл воды до тех пор, пока не появится розовое окрашивание перманганата. На операцию добавления требуется 50 мин и 550 мл окислителя. При этом добавляют 500 мл этилацетата и затем подкисляют смесь до рН 1,23 путем добавления 105 мл 6 н. хлористоводородной кислоты. Затем в течение 10-15 мин добавляют 250 мп 1 М раствора бисульфита натрия приб- лизительно при 10 С. В процессе добавления раствора бисульфита натрия рН смеси поддерживают при 1,25-1,35, используя 6 н. раствор хлористоводородной кислоты. Водную фазу насьщ5ают, хлористым натрием и разделяют обе фазы. Водный раствор экстрагируют дополнительным, количеством этилацетата (2 раза по 150 мл) и объединенные зтилацетатные растворы промывают рассолом и высушивают сульфатом магния. Получают раствор 1,1-диоксида 6,6-дибромпенициллановой кислоты в этилацетате. 1,1-Диоксид 6,6-дибромпенициллановой кислоты может быть выделен путем удаления растворителя в вакууме. Выделенный таким образом образец из аналогичного препарата обладал температурой плавления 20lc (разл.). В спектре ЯМР (CDClj/DMCO-dg) отмечены поглощения при 9,35 (с, Ш), 5,30 (С, 1Н), 4,42 (с, 1Н), 1,63 (с, ЗН) и 1,50 (с, ЗН) м.д. В ИК-спектре (таблетка КВг) отмечены поглощения при 3846-2500, 1818, 1754, 1342 и 1250-1110 см Пример 9. 1,1-Диоксид пенициллановой кислоты. Раствор 1,1-диоксида 6,6-дибромпенициллановой кислоты в этилацетате из примера 8 объединяют с 705 мл насьщенного раствора бикарбоната натрия и 8,88 г катализатора (5% палладия на угле). Смесь встряхивают в атмосфере водорода при давлении около 5 ат приблизительно в течение ч. Катализатор отделяют фильтрацией, подкисляют водную фазу фильтрата до рН 1,2 с помощью 6 н. хлористоводородной кислоты. Водную фазу насыщают хлористым натрием. Разделя- ют слои, и водную фазу экстрагируют дополнительно этилацетатом (З раза по 200 мл). Объединенные этилацетатные растворы высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получая 33,5 г ( выход из 6-ами нопенициллановой кислоты) 1,1-диоксида пенициллановой кислоты. Этот продукт растворяют в 600 мл этилацетата, раствор обесцвечивают, исполь зуя активированный уголь, и ра створитель удаляют выпариванием в вакуум Продукт про.мывают гексаном.-Получают выход чистого продукта 31,0 г. Пример 10. 1,1-Диоксид пивалоилоксиметил-6,6-дибромпеницнл- ланата.. К раствору 4,73 пивалоилоксиметил-6,6-дибромпеницш1ланата в 15 мл дихлорметана добавляют 3,80 г 3-хлорпербензойной кислоты при 0-5°С. Р-еакционную смесь перемешивают при 0-5°С в. течение 1 ч и затем при 25с в течение 24 ч. Профильтрованную реакци k онную смесь выпаривают досуха в вакууме, и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Значение рН водной -фазы доводят до 7,5, и слои разделяют. Фазу этилацетата высушивают сульфатом натрия и вьшари- . вают в вакууме, получают указанное соединение. Пример П. 1,1-Диоксид пивалойлоксиметилп ницилланата. К раствору 1,0 г 1,1-диоксида пи- вапоилоксиметил-6,6-дибромпеницилланата в 10 мл метанола добавляют 3 МП 1 М раствора бикарбоната натрия . и 200 мг катализатора - 10% палладия на угле. Реакционную смесь интенсивно встряхивают в атмосфере водорода при давлении около 5 ат до прекращения поглощения водорода. Затем смесь фильтруют и массу метанола удаляют выпариванием в вакууме. К остатку добавляют воду и зтилацетат, рН смеси доводят до 8,5. Разделяют слои, и органический слой промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в накууме. Лри этом получают 1,1-диоксид пивалоилоксиметилпеницил ланата. Пример 12. 1,1-Диоксид пивалоштоксиметил-б,6-дибромпеницилла ната,.. : Охлаждают перемешиваемый раствор 3,92 г 1,1 - диоксида 6,6-дибромпенициллановой кислоты в 20 мл К,Н-диметил формамида до т. О С и затем добавляют 1,29 г дийзопропилэтиламина. Затем добавляют 1,51 г хлорметил пивалата. Эту реакционную смесь пере ешивают при 0С в течение 3 ч и, затем при комнатной температуре в течеие 16 ч. Эту реакционную смесь разавляют 25 мл этилацетата и 26 мл оды. Разделяют слои, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединеные слои этилацетата промывацт холодым 5%-ным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором. За- тем этилацетатный раствор обрабатывают Дарко (активированный костный уголь), высушивают сульфатом магния и выпаривают в .вакууме до коричневого масла, вес которого 2,1 г. Это масло хроматографируют на 200 г силикагеля, используя в качестве элю- ента дихлорметан. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и цовторно хроматографируют на силикагеле, получая 0,025 г указанного соединения. В спектре ЯМР (CDClg) отмечены поглощения при 6,10 (к, 2Н), 5,00 (с, 1Н), 4,55 (с, Ш), 1,60 (с, ЗН), 1,50 (с, ЗН) и 1,15 (с, 9Н) м.д. Пример 13. 1,1-Диоксид пивалсилоксиметилпеницилланата. К перемешиваемому раствору 60 мг i 1,1-диоксида пивалоилоксиметил-6,6- . -дибромпеницилланата в 5 мп бензола .добавляют 52 мкл гидрида три-Н-бутилолова и затем каталитическое количество азобисиэобутиронитрила. Реакционную смесь охлаждают приблизительно до 5 С и затем ее облучают .ультрафиолетовым излучением в течение 1 ч. Реакционную смесь выпивают в 20 мл холодного,5%-ного раствора бикарбоната натрия и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют этнлацетат и доводят рН водной фазы до 7,0. Разделяют слои, и водную фазу дополнительно экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные растворы промывают солевым раствором, высу- шивают сульфатом магния и вып1аривают в вакууме. Остаток высушивают в вы- соком вакууме в течение 30 мин. Получают 70 мг желтого масла, которое, как показано ЯМР-спектроскопией, со держит указанное, .соединение вместе с некоторыми примесями, содержащими н-бутильные группы. Пример 14. 1,1-Диоксид 6,6-дибромпеницшшановой кислоты. К раствору 359 мг 6,6-дибромпе- нициллановой кислоты в 30 мя дихлор.метана добавляют 380 мг 3 хлорпер- бензойной кислоты при . Реакции

онную смесь перемешивают при в течение 30 мин и затем при 25°Св течение 24 ч. Профильтрованную реакционную смесь выпаривают в вакууме получая указанный продукт.

Препарат Б. Пивалоилоксиметил-б-альфа-бромпеницшш анат.

К перемешиваемой смеси 11,2 г 6-апьфа-бромпенициллановой кислоты, 3,7 г бикарбоната натрия и 44 мл Ы,К-диметилформамида по каплям в те чение 5 мин добавляют 6,16 г хлорМетшшивалата при комнатной температуре. Перемешивание продолжают в течение 66 ч. и затем реакционную смесь разбавляют 100 мл этилацетата и 100 мл воды.: Разделяют; слои, и этилацетатный слой последовательно промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлористого натрия. Обесцвеченный этилацетатный раствор высушивают сульфатом магния и выпари вают в вакууме досуха. Получают 12,8 г (выход 80%) указанного соединения.

Препарат F. Пивалош1оксиметил-6,о--дибромпеницилланат.

К перемешиваемому раствору 3,59 г 6,6-дибромпенициллановой кислоты в 20 мл Н,Ы-диметилформамида добавляют 1 ,30 г дйизопрошшэтиламина и. затем 1,50 г хлорметилпивалата при температуре около , Реакционную смесь перемешивают приблизительно при в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют этилаце- татом и водой, и доводят значение рН водной фазы до 7,5. Этилацетатный слой отделяют и промывают три раза водой и один раз насыщенным раствог ром хлористого натрия. Затем зтил- ацетатный раствор высушивают, используя безводный сульфат натрия, и выпаривают в вакууме, получая указанное соединение.

При осуществлении предложенного способа, в частности при комбинации указанньк римеров 1 и 7, 9 и 10, 11 и 12, суммарньш выход целевого продукта составляет 53-63%, что приблизительно в 2 раза превосходит выход по известному способу.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,1-ДИОКСИДА. ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙКИСЛОТЫ ИПИ ЕЕ ЭФИРА общей формулы , 00 н , -N0 COOR где R - водород или пивалоилоксиме- тил, из 6-галоидпенициллановой кислоты или её эфира, отличающийс я тем, что, с целью пйвышения выхода целевого продукта, сначала соединение общей формулы Y H/s СНз ч ч XxV снз сооя . где по крайней мере один из .атомо. X и Y - бром, а другой - водород, или бром; R - водород или пивалоилоксиметил, контактируют с химическим реагентом, выбранным из группы, включающей СО перманганаты щелочного металла, перманганаты щелочноземельного металла и органические надоксикарбоновые кислоты, затем полученный продукт контактируют с водородом в среде инертного растворителя при давлении от 1 до 100 кг/см, температуре -от О до . рН среды от 4 до 9 в присутствии катализатора гидрогенолиза,,