4-АЦЕТИЛ-5-П-ИОДФЕНИЛ-1-КАРБОКСИМЕТИЛ-3-ГИДРОКСИ-2,5-ДИГИДРОПИРРОЛ-2-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1996 года по МПК C07D207/38 A61K31/40 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям 2-пирролона, а именно 4-ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол -2-ону формулы

обладающему анальгетической активностью, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве обезболивающего средства.

Задача изобретения поиск в ряду 2-пирролонов соединения с выраженной анальгетической активностью, обладающего низкой токсичностью.

Это достигается синтезом 4-ацетил-5-п-иодофенил-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол -2-она.

Заявляемое соединение получают взаимодействием метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, гликокола и п-иодбензальдегида при комнатной температуре и последующим выделением целевого продукта известными методами.

Схема реакции следующая.

Пример 1. 4-Ацетил-5-п-иодофенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол -2-он.

Растворы 1,44 г (0,01 моль) метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты в 5 мл этанола, 2,33 г (0,01 моль) п-иодбензальдегида в 5 мл этанола и 0,74 г (0,01 моль) гликокола в 5 мл воды, слегка подогретые для растворения указанных веществ, сливали. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола. Выход 2,83 г (71%), т.пл. 286-288^oC (с разл).

Найдено, C 41,63; H 3,22; N 3,57. C₁₄H₁₂JNO₅.

Вычислено, C 41,91; H 3,01; N 3,49.

Заявленное соединение представляет собой бесцветные кристаллы растворимые в ДМСО и ДМФА.

ИК спектр (UR-20) вазелиновое масло, см^-1: 1715 (ν_COOH); 1680 (ν_C=O); 3070 (ν_OH).

ПМР спектр (RЯ-2310, ДМСО, ГМДС, м.д.): 2,32 (с. 3HCH₃); 3,88 (два д. 2HCH₂); 5,22 (IHC⁵); 7,45 (м. 4HC₆H₄).

Полученное соединение было исследовано на наличие анальгетической активности на белых мышах обоего пола по методу "горячей пластинки" при внутрибрюшинном введении исследуемого соединения в дозе 50 мг/кг, ортофена в дозе 10 мг/кг.

Об анальгетической активности судили по изменению времени оборонительного рефлекса мышей на термическое раздражение.

Результаты исследований анальгетической активности представлены в таблице.

Из данных таблицы видно, что заявляемое соединение обладает анальгетическим действием более высоким, чем у эталона ортофена.

Острая токсичность заявляемого соединения определялась при внутрибрюшинном введении соединения белым мышам.

ЛД₅₀ заявляемого соединения составляет более 2500 мг/кг.

Таким образом, 4-ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, как показали экспериментальные исследования, обладает выраженным анальгетическим действием. Токсичность соединения 2500 мг/кг, у ортофена 380 мг/кг.

При этом заявляемое соединение существенно влияет в терапевтических дозах на центральные координационные механизмы. Поэтому целесообразно дальнейшее изучение заявляемого соединения с целью разработок на его основе нового лекарственного средства с анальгетическим действием.

4-Ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол -2-он формулы,
,
может быть использован в медицине, в качестве анальгетического средства. Его получают взаимодействием метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, гликокола и п-иодбензальдегида при комнатной температуре по схеме:


Выход 71%. Т.пл. 286-288^oC (с разлож.). Найдено, %: C 41,80; H 3,00; N 3,45; J 31,60; C₁₄H₁₂NO₂J. Вычислено, %: C 41,87; H 3,01; N 3,49; J 31,65. Анальгетическая активность соединения 35,4 превышает таковую соединения-аналога и эталона в 2 раза. Токсичность соединения 2500 мг/кг, что в 2 раза меньше токсичности аналога и в 6,6 раз меньше токсичности ортофена. 1 табл.

4-Ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он формулы

проявляющий анальгетическую активность.