СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОБАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1997 года по МПК C07D239/66 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к синтезу гетероциклических соединений, и может быть использовано для синтеза тиобарбитуровой кислоты (1), которая используется в аналитической химии [1] и является промежуточным продуктом в синтезе биологически активных соединений [2]
Известен способ получения тиобарбитуровой кислоты из малоновой кислоты и тиомочевины при нагревании их смеси в вакууме при остаточном давлении 9 мм рт. ст. по 2 ч последовательно при 80, 100 и 140^oC, а затем по 1 ч при 220^oC и в расплаве при 240^oC [3] Этот способ позволяет получить тиобарбитуровую кислоту, имеющую температуру плавления (Т_пл.) 233 - 235^oC с выходом 70 72% [3] Количественный анализ тиобарбитуровой кислоты, полученной этим способом, выполненный на основе УФ-спектроскопии показывает, что чистота ее равна 75 85% Данным способом не удается получить тиобарбитуровую кислоту с чистотой, отвечающей мировым параметрам. Так, фирма Флука (Fluka, Швейцария) производит тиобарбитуровую кислоту, имеющую Т_пл. 245^oC, что соответствует содержанию основного вещества в образцах тиобарбитуровой кислоты не ниже 98% [4] Кроме того, способ предусматривает использование вакуума и осуществление процесса циклизации в расплаве, что делает его технологически сложным.

Известен метод получения тиобарбитуровой кислоты конденсацией малонового эфира и тиомочевины в присутствии алкоголятов щелочных металлов [5] Конденсация проводится с эквимолярными количествами реагентов в течение 2 ч при 80^oC. Однако метод обеспечивает низкое качество целевого продукта (Т_пл. 205^oC) при выходе 21,9 67,7% а также низкий выход (34,4%) продукта с содержанием кислоты (1), равном 75 85% Количественное определение кислоты 1 осуществлялось при помощи УФ-спектроскопии (прототип).

Известен способ получения тиобарбитуровой кислоты из тиомочевины и недоокиси углерода (C₃O₂) в присутствии хлорида алюминия [6] Реакция осуществляется гетерофазно при пропускании недоокиси углерода через раствор тиомочевины в ацетоне. Этот метод обеспечивает низкий выход тиобарбитуровой кислоты (57%), осложнен необходимостью применения избытка C₂O₂ и использованием гетерофазных условий химического взаимодействия. Кроме того, процесс сопровождается образованием побочного продукта 4,8-дигидрокси-2H, 6H-пиримидо[2,1-b] [2,5]тиазиндион-2,6, что приводит к снижению чистоты целевого продукта [7]
Известен метод получения производных тиобарбитуровой кислоты, дизамещенных по положению 5 гетероцикла, из 5,5-дизамещенных производных 2-тио-4-оксо-6-иминопиримидина при нагревании последних в водных растворах серной кислоты при молярном соотношении кислоты и 6-иминопиримидина 8,64:1,00 [8] Выход производных тиобарбитуровой кислоты по этому методу составляет 76,6 91,0% Содержание основного вещества определялось при помощи количественной УФ-спектроскопии и составляет 70 93% Температура процесса 96^oC.

В этих же условиях из производных 2-тио-4-оксо-6-иминопиримидина были получены соответствующие барбитуровые, а не тиобарбитуровые, кислоты [9, с. 940] О получении незамещенной тиобарбитуровой кислоты из 2-тио-4-оксо-6-иминопиримидина этим методом в литературе не упоминается.

Изобретение направлено на повышение качества чистоты тиобарбитуровой кислоты.

Цель достигается тем, что 2-тио-4-оксо-6-иминопиримидин (2), его другая таутомерная форма или соль подвергают обработке, включающей взаимодействие их водных растворов с 2,0 8,5 молярным эквивалентом минеральной кислоты при 20 -90^oC в течение 130 1500 мин.

Пример 1. Получение тиобарбитуровой кислоты (1) из 2-тио-4-оксо-6-иминопиримидина (2). Прибавляют 31,3 г (0,22 моль) 2-тио-4-оксо-6-иминопиримиди-на (2) к водному раствору, содержащему 161 мл концентрированной соляной кислоты. Перемешивают при 27^oC в течение 1285 мин реакционную массу. По окончании изотермической выдержки фильтруют образовавшийся осадок, промывают 100 мл холодной воды, сушат. Получают 19,6 - 21,4 г (66±4%) тиобарбитуровой кислоты (1) c Т_пл. 242 - 244^oC. УФ-спектр полученной кислоты (1) в этаноле λ_max(lgε): 241,2 (3,70); 283,9 нм (4,26). УФ-спектр кислоты (1), полученной по методу [5] снятый в идентичных условиях λ_max,мм(lgε): 241,2 (плечо); 283,9(4,21)

Влияние на выход тиобарбитуровой кислоты природы кислоты и ее избытка, а также времени и температуры реакции иллюстрируется экспериментальными данными, представленными в таблице.

Пример 2. Получение тиобарбитуровой кислоты (1) из натриевой соли 2-тио-4-оксо-6-иминопиримидина (3). К 30 г (0,18 моль) натриевой соли 2-тио-4-оксо-6-иминопиримидина (3) при перемешивании прибавляют холодную воду до полного растворения соли (3). К полученному раствору прибавляют 94 мл концентрированной соляной кислоты, нагревают до 80^oC и перемешивают при этой температуре в течение 7 ч. По окончании изотермической выдержки раствор фильтруют теплым. Фильтрат оставляют на 12 18 ч при 0 4^oC. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат. Получают 17,0 18,6 г 68±3% тиобарбитуровой кислоты (1).

Натриевую соль 2-тио-4-оксо-6-иминопиримидина (3) и 2-тио-4-оксо-6-иминопиримидин (2) получают по методикам, использованным в работе [10]
Таким образом, использование предлагаемого способа получения тиобарбитуровой кислоты из 2-тио-4-оксо-6-иминопиримидина обеспечивает по сравнению с существующими способами следующие преимущества:
возможность получения тиобарбитуровой кислоты высокой чистоты;
более высокий выход тиобарбитуровой кислоты;
надежное сохранение полученного уровня чистоты при изменении технологических параметров и соотношения реагентов в широких интервалах.

Источники информации
1. A spectrofotometric method for the determination of formic acid in the periodate oxidation of carbohydrates /Barker S.A. Somers P.J. //Carboxydrote Res. 1966.-Vol.3, No.2.-P.220-224.

2. Заявка N 2163423 Великобритании, кл. C 07D 239/66. Производные тиобарбитуровой кислоты//Изобретения стран мира, 1987, N19, с.110.

3. Авт. св. СССР N 237903. Способ получения 2-тиобарбитуровой кислоты/ Введенский В. М. Пономаренко В.Г. Макуха М.П. кл. 13p, 7/01, C 07D. Заявл. 09.06.67, опубл. 11.07.69//РЖХим, 1970, 2 Н 265П.

4. Fluka Chemica-BioChemica, 1990-1991. Switrerland//Fluka Chemie AG, Industriestrasse 25, CH-9470, Buchs, 1990.-S. 1488.

5. Голдырев Л.П. Захарова Л.Н. О синтезе тиобарбитуровой кслоты// Сборник статей по общей химии, М.-Л. Изд-во АН СССР, 1953, с.1273 1274.

6. Дашкевич Л. Б. Сирая В.М. Недоокись углерода и ее некоторые реакции//Ж. общ. химии, 1962, Т.32, N7, с.2330 2333.

7. Kappe Th. Lang G. Ziegler G Syntesen von Heterocyclic. 181. Reaction von Kohlensuboxid mit Thioharnstoff und Thioamiden// Z. Naturforsch. 1974, 29b. N3 4, S.258 260.

8. Патент Польши N 50663, кл. 12 p 7/01. Моравский Б. Способ получения тиобарбитуровой кислоты. Заявл. 10.05.62, опубл. 30.01.66. //РЖХим, 1968, 10 Н 41ОП.

9. Левина Р. Я. Величко Ф.К. Успехи химии барбитуровых кислот //Успехи химии, 1960, Т.29, Вып. 8, с. 929 971.

10. B. Traube // Diese Annalen, 1904, Band 331, s.71.

Использование: в аналитической химии, в синтезе биологически активных соединений. Сущность изобретения: способ получения тиобарбитуровой кислоты. Реагент I: 2-тио-4-оксо-6-иминопиридин, его таутамерная форма или его соль щелочного металла. Реагент II: водный раствор минеральной кислоты. Условия реакции: молярное соотношение реагента II к реагенту I 2,0 - 8,5:1,0 при 20 - 90^oC в течение 130 - 1500 мин. 1 табл.

Способ получения тиобарбитуровой кислоты, отличающийся тем, что проводят реакцию 2-тио-4-оксо-6-иминопиримидина, другой его таутомерной формы или его соли щелочного металла с кислотой в водном растворе при 20 90^oС в течение 130 1500 мин и молярном соотношении исходного соединения и кислоты 1:2,3 8,5.