СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ТИОБАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2000 года по МПК C07D239/66 

Изобретение относится к области органической химии, конкретно - к синтезу гетероциклических соединений, и может быть использовано для синтеза 2-тиобарбитуровой кислоты (1), которая используется в аналитической химии ([1]. A spectrofotometric method for the determination of formic acid in the periodate oxidation of carbohydrates / Barker E.A., Somers P.S. // Carboxydrote Res., 1966 - Vol. 3., no. 2 - P. 220-224) и является промежуточным продуктом в синтезе биологически активных соединений ([2]. Заявка N 21653423 Великобритания, МКИ⁴ C 07 239/66. Производные тиобарбитуровой кислоты / Изобретения стран мира, 1987, N 19, с. 110).

Известен способ получения тиобарбитуровой кислоты из малоновой кислоты и тиомочевины, при нагревании их смеси в вакууме при остаточном давлении 9 мм рт.ст. по 2 ч последовательно при 80, 100, и 140^oC, а затем по 1 ч при 220^oC и в расплаве при 240^oC ([2]. А.С. N 237903 СССР. Способ получения 2-тиобарбитуровой кислоты /В.М. Введенский В.Г. Пономаренко, М.П. Макуха, МКИ 13p, 7/01, C 07. Заявл. 09.06.67, опубл. 11.07.69 /РЖХим, 1970, 2 H 265П). Этот способ позволяет получить тиобарбитуровую кислоту, имеющую температуру плавления (Т_пл) 233-235^oC с выходом 70-72%. Количественный УФ-спектроскопический метод анализа тиобарбитуровой кислоты, полученной этим способом, показывает, что ее чистота 75-85%. Данным способом не удается получить тиобарбитуровую кислоту с чистотой, отвечающей мировым стандартам. Так, фирма ФЛУКА (Fluka, Швейцария) производит тиобарбитуровую кислоту, имеющую Т_пл = 245^oC, что соответствует содержанию основного вещества в образцах тиобарбитуровой кислоты не ниже 98% ([4] . Fluka Chemica-Biochemica, 1990-1991 /Switzerland/ Fluka Chemic AG, Industriestrasse 25, CH-9470, Buchs, 1990-S, 1488). Кроме того, способ предусматривает использование высоких температур, вакуума и требует большой продолжительности процесса, что делает его технологически сложным.

Известен метод получения тиобарбитуровой кислоты (1) конденсацией малонового эфира и тиомочевины в присутствии алкоголятов щелочных металлов ([5] . Голдырев Л. П. , Захарова Л.П. О синтезе тиобарбитуровой кислоты / Сборник статей по общей химии, М.Л.: Изд-во АН СССР, 1953, с. 1273-1274). Конденсация проводится с эквимолярными количествами реагентов в течение 2 ч при 80^oC. Однако метод обеспечивает низкое качество целевого продукта (Т_пл = 205^oC) при выходе 21,9-67,7%, а также низкий выход (34,4%) продукта с содержанием кислоты 1, равным 75-85%. Количественное определение кислоты 1 осуществлялось при помощи УФ-спектроскопии.

Известен способ получения 2-тиобарбитуровой кислоты (1) из тиомочевины и недоокиси углерода C₃O₂ в присутствии хлорида алюминия ([6]. Дашкевич Л.Б., Сырая В.М. Недоокись углерода и ее некоторые реакции / Ж. общ. химии, 1962, Т. 32, N 7, с. 2330-2333). Реакция осуществляется гетерофазно при пропускании недоокиси углерода через раствор тиомочевины в ацетоне. Этот метод обеспечивает низкий выход тиобарбитуровой кислоты (57%), осложнен необходимостью применения газообразного реагента, избытка газообразного C₃O₂ и необходимостью использования гетерофазных условий химической реакции. Кроме того, процесс сопровождается образованием побочного продукта - 4,8-дигидрокси-2H, 6H-пиримидо[2,1-b][2,5]тиазиндион-2,6, что приводит к снижению чистоты целевого продукта ([7]. Kappe Th, Lang G., Ziegler G. Syntesen von Heteroceclic. 181. Readion von Kohlensuboxid mit Thioharnstoff und Thioamiden// Z. Naturforsch, 1974, 29b, N 3-4, S. 258-260).

Известен метод получения производных 2-тиобарбитуровой кислоты, дизамещенных по положению 5 гетероцикла, из 5,5-дизамещенных производных 2-тио-4-оксо-6-минопиримидина при нагревании последних в водных растворах серной кислоты при мольном соотношении кислоты и 6-имино пиримидина 8,64:1 ([8]. Пат. Польши N 50663, МКИ 12p 7/01. Моравский Б. Способ получения тиобарбитуровой кислоты. Заявл. 10.05.62, опубл. 30.01.66 - РЖХим, 1968, 10 H 140П). Выход 5,5-дизамещенных производных тиобарбитуровой кислоты по этому методу составляет 76,6-91,0%. Содержание основного вещества определялось при помощи УФ-спектроскопии и составляет 70-93%. Температура процесса 96^oC.

В этих же условиях из производных 2-тио-4-оксо-6-иминопиримидина были получены соответствующие барбитуровые, а не тиобарбитуровые кислоты [см. с. 940 ссылки: [9] Левина Р.Я., Величко Ф.К. Успехи химии барбитуровых кислот / Успехи химии, 1960, Т. 29, Вып. 8, с. 929-971].

Таким образом, как следует из литературных источников, в рассматриваемом химическом превращении 5,5-дизамещенные производные 4-имино-2-тиобарбитуровой кислоты являются промежуточными продуктами в последовательно-параллельных превращениях (см. схему в конце описания). Кроме того, структуры ряда побочных продуктов установить не удалось ([9]. Левина Р.Я., Величко Ф. К. Успехи химии барбитуровых кислот / Успехи химии, 1960, Т. 29, Вып. 8, с. 929-971).

Из литературы известно замещение серы на кислород во втором положении 2-тиобарбитуратов в аналогичных условиях, в частности ([10]. E. Van Heyningen, J. Amer. Chem. Soc., 1954, vol. 76, p. 2241) и ([11]. M. Conrad. Justus Liebig's Annalen der Chemie, Band 334, 1905, S. 320-325).

В литературе не сообщается о синтезе незамещенной по 5 положению гетероцикла тиобарбитуровой кислоты 1 по способу получения ([8]. Пат. Польши N 50663, МКИ 12p 7/01. Моравский Б. Способ получения тиобарбитуровой кислоты. Заявл. 10.05.62, опубл. 30.01.66 - РЖХим, 1968, 10 H 140П).

Результаты изучения последовательных или параллельных реакций, указанных на схеме, в литературе не обнаружены.

В отличие от 5,5-дизамещенных производных, 2-тои-4-иминопиримидин (2) может существовать в иных таутомерных формах (см., в частности, схему) и поэтому в растворителях (различной полярности) может существовать в разных таутомерных формах, обладающих специфической реакционной способностью. Это отличие соединения 2 неизбежно приводит к увеличению возможных химических превращений, а также изменению скорости реакций, присущих его 5,5-дизамещенным производным.

Количественной оценки ароматических свойств 2-тио-4-имино-6-оксопиримидина (2), его изомеров и производных, рассчитанных на основе результатов рентгено-структурного анализа ([12]. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов. - М.: Химия, 1985 - 286 с.) в научной литературе нет. О полуколичественных квантово-механических и т.п. оценках также не сообщается, что не позволяет предположить возможные направления некоторых химических взаимодействий.

Увеличением числа химических превращений объясняется значительно меньший выход 2-тиобарбитуровой кислоты по сравнению с 2-кислородным аналогом - барбитуровой кислотой при их синтезе по методу ([5]. Голдырев Л.П., Захарова Л.П. О синтезе тиобарбитуровой кислоты /Сборник статей по общей химии, М.Л.: Изд-во АН СССР, 1953, с. 1273-1274) (см. с. 937 [9]. Левина Р.Я., Величко Ф. К. Успехи химии барбитуровых кислот / Успехи химии, 1960, Т. 29, Вып. 8, с. 929-971). Более того, при получении производных 2-тиобарбитуровой кислоты, т. е. заведомо закрепленных форм, выявлены результаты, обратные обнаруженным для барбитуровых кислот закономерностям (с. 938 [9]. Левина Р.Я., Величко Ф. К. Успехи химии барбитуровых кислот / Успехи химии, 1960, Т. 29, Вып. 8, с. 929-971). Здесь же приводится пять конкретных примеров других отличий (с. 938 [9]] Левина Р.Я., Величко Ф.К. Успехи химии барбитуровых кислот / Успехи химии, 1960, Т. 29, Вып. 8, с. 929-971).

Указанные причины, очевидно, явились основанием для отсутствия 2-тиобарбитуровой кислоты среди продуктов способа получения ([8] Пат. Польши N 50663, 10.05.62, опубл. 30.01.66 - РЖХим, 1968, 10 H 140П) и специфических условий нижеприведенного метода ([13]. Патент России N 2078080, кл. C 07 D 239/66. Способ получения тиобарбитуровой кислоты / Акатьев В.Е. Заявл. 02.02.94, опубл. 27.04.97, Бюл. N 12).

Запатентованный ([13] . Патент России N 2078080, кл. C 07 D 239/66. Способ получения тиобарбитуровой кислоты / Акатьев В.Е. Заявл. 02.02.94, опубл. 27.04.97, Бюл. N 12) метод получения 2-тиобарбитуровой кислоты (1) заключается во взаимодействии водного раствора 2-тио-4-имино-6-оксопиримидина (2), его таутомерной формы или его соли щелочного металла с водным раствором минеральной кислоты при соотношении пиримидин: кислота, равном 1: 2,0-8,5, при температуре 20-90^oC в течение 130-1500 мин. Настоящий способ получения кислоты 1 позволяет получить целевой продукт с выходом 56-73% /прототип/. Содержание основного вещества, определенное при помощи количественной УФ-спектроскопии, составляет 87-95%.

Недостатком указанного способа получения 2-тиобарбитуровой кислоты (1) является невысокий выход целевого продукта, значительная продолжительность процесса, что вызывает повышение энерго- и троудозатрат.

Изобретение направлено на повышение выхода 2-тиобарбитуровой кислоты (1).

Цель достигается тем, что 2-тио-4-имино-6-оксопиримидин (2), его другая таутомерная форма или соль подвергают обработке, включающей взаимодействие с органической кислотой, выбираемой из ряда HCOOH, H₃CCOOH при температуре 40-150^oC в течение 5-130 мин.

Автору впервые удалось получить целевое вещество в химвзаимодействии с органической кислотой, при этом свести к минимуму следующие побочные реакции (см. например, [9]. Левина Р.Я., Величко Ф.К. Успехи химии барбитуровых кислот /Успехи химии, 1960, Т. 29, Вып. 8, с. 929-971; [5]. Голдырев Л.П., Захарова Л.П. О синтезе тиобарбитуровой кислоты / Сборник статей по общей химии, М. Л.: Изд-во АН СССР, 1953, с. 1273-1274 и [10]. E. Van Heyningen, J. Amer. Chem. Soc., 1954, vol. 76, p. 2241):
а) реакции по положению 2 гетероцикла как целевого вещества 1, так и исходного соединения 2, приводящие к образованию производных барбитуровой кислоты (см. схему);
б) реакции, протекающие по другим нуклеофильным реакционным центрам молекулы исходного и конечного (целевого) вещества (в частности, реакции конденсации по положению 5 гетероцикла, N, O, S - ацилирование).

В качестве реагентов в заявляемом способе используется не только натриевая соль вещества 2, но также и другие соли, в том числе соли щелочно-земельных металлов.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами и результатами, представленными в таблице.

Пример 1. Получение 2-тиобарбитуровой кислоты (1) из 2-тио-4-имино-6-оксопиримидина (2).

Прибавляют 31,5 г /0,22 моль/ 2-тио-4-имино-6-оксопиримидина (2) к 396 мл 80% водного раствора уксусной кислоты (330 г, 5,5 моль). Нагревают до кипения. Перемешивают при кипении реакционной массы в течение 60 мин. По окончании изотермической выдержки отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают 100 мл холодной воды, 50 мл спирта, 50 мл диэтилового эфира. Получают 25,0 г (80±4%) 2-тиобарбитуровой кислоты (1). Т_пл = 242-244^oC. УФ-спектр полученного вещества в этаноле λ_max, нм (lg ε; 241,2 (3,72), 283,9 нм (4,26). УФ-спектр вещества 1, полученного по методу ([13]. Патент России N 2078080, кл. C 07 D 239/66. Способ получения тиобарбитуровой кислоты/ Акатьев В. Е. Заявл. 02.02.94, опубл. 27.04.97, Бюл. N 12), снятый в идентичных условиях λ_max, нм (lg ε ): 241,2 (3,70), 283,9 нм (4,26).

Пример 2. Получение 2-тиобарбитуровой кислоты (1) из 2-тио-4-имино-6-оксопиримидина (2).

Нагревают 396 мл 80% раствора уксусной кислоты до температуры 65^oC. При этой температуре к водному раствору уксусной кислоты прибавляют 31,5 г (0,22 моль) 2-тио-4-имино-6-оксопиримидина (2). Доводят до кипения и выдерживают при температуре кипения реакционной массы в течение 55 мин. По окончании изотермической выдержки отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают 100 мл холодной воды, 50 мл спирта, 50 мл диэтилового эфира. Получают 27,0 г (85%) 2-тиобарбитуровой кислоты (1). Т_пл = 242-244^oC.

Пример 3. Получение 2-тиобарбитуровой кислоты (1) из 2-тио-4-имино-6-оксопиримидина (2).

2-Тиобарбитуровую кислоту получают аналогично примеру 1. Реакцию осуществляют в 50%-ном водном растворе органической кислоты. В качестве органической кислоты применяется смесь муравьиной и уксусной кислот в мольном соотношении 1: 2. Время реакции 75 мин. Получают 27,5 г (85,8%) 2-тиобарбитуровой кислоты (1).

Пример 4. Получение 2-тиобарбитуровой кислоты (1) из 2-тио-4-имино-6-оксопиримидина (2).

2-Тиобарбитуровую кислоту получают аналогично примеру 1. Реакцию осуществляют в 50%-ном водном растворе муравьиной кислоты при мольном соотношении кислоты и вещества 2, равном 40:1, в течение 115 мин при температуре 80^oC. Выход 2-тиобарбитуровой кислоты составляет 70%.

Пример 5. Получение 2-тиобарбитуровой кислоты (1) из натриевой соли 2-тио-4-имино-6-оксопиримидина.

2-Тиобарбитуровую кислоту получают аналогично примеру 1 из натриевой соли 2-тио-4-имино-6-оксопиримидина (3) и 50% водного раствора муравьиной кислоты в мольном соотношении 1:45. Температура реакции 85^oC и время 110 мин. Выход 2-тиобарбитуровой кислоты составляет 75%.

Пример 6. Получение 2-тиобарбитуровой кислоты (1) из натриевой соли 2-тио-4-имино-6-оксопиримидина (3). К 30 г /0,18 моль/ натриевой соли 2-тио-4-имино-6-оксопиримидина при перемешивании добавляют 100 мл уксусной кислоты в 200 мл воды. Закрывают автоклав, нагревают до 140^oC и выдерживают 12 мин при этой температуре. Реакционную массу охлаждают до 60^oC. Добавляют 200 г льда. Отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают из воды. Сушат. Получают 20,3 г /78 ± 3%/ тиобарбитуровой кислоты (1).

Влияние на выход тиобарбитуровой кислоты (1) природы кислоты, условий реакции иллюстрируется примерами, экспериментальными данными, представленными в таблице.

Натриевую и другие соли 2-тио-4-имино-6-оксопиримидина получают по методикам, приведенным в работе ([14]. B. Traube // Diese Annalen, 1904, Band 331, S 71).

Таким образом, использование предлагаемого способа получения 2-тиобарбитуровой кислоты обеспечивает по сравнению с существующими способами следующие преимущества:
- более высокий выход тиобарбитуровой кислоты;
- возможность получения тиобарбитуровой кислоты высокой чистоты.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 2-тиобарбитуровой кислоты, которая является ценным промежуточным продуктом для синтеза биологически активных соединений, а также может быть использовано в аналитической химии. Способ согласно изобретению заключается в том, что 2-тио-4-имино-6-оксопиримидин, или его таутомерную форму, или его соль подвергают взаимодействию с органической кислотой, выбранной из НСООН или СН₃СООН, при 40 - 150^oC в течение 5 - 130 мин и мольном соотношении исходного соединения и органической кислоты 1 : 2 - 50. Способ позволяет повысить выход целевого продукта до 85% с высоким качеством. 1 табл.

Способ получения 2-тиобарбитуровой кислоты, отличающийся тем, что проводят реакцию 2-тио-4-имино-6-оксопиримидина, другой его таутомерной формы или его соли с органической кислотой, выбираемой из ряда HCOOH, H₃CCOOH, при 40 - 150^oC в течение 5 - 130 мин и мольном соотношении исходного соединения и органической кислоты 1 : 2.