СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИОБАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2004 года по МПК C07D239/66 

Настоящее изобретение относится к новому способу получения специфически замещенных производных тиобарбитуровой кислоты.

В J.Org.Chem. 26, 792 (1961) описаны возможные производные пиримидина, которые во 2-, 4- и 6-ом положениях замещены водородными атомами, гидроксилами, амино- и тиоловыми группами. Описаны возможность их получения синтетическим путем и возможность их применения при получении других производных. Так, например, описаны, с одной стороны, синтез 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидина из тиобарбитуровой кислоты путем метилирования диметилсульфатом (ДМС) в основной среде с последующим хлорированием полученного в качестве промежуточного продукта 2-(метилтио)-4,6-пиримидиндиола оксихлоридом фосфора, а с другой стороны, способность атомов хлора в 4- и 6-ом положениях пиридинового кольца замещаться при применении гидросульфида натрия в этаноле с образованием соответствующего 4,6-пиримидинтиола.

В ЕР-А 0529631 описано получение 2-(метилтио)динатрийбарбитурата из тиомочевины и диметилового эфира малоновой кислоты в присутствии метилата натрия и метилирование полученного в качестве промежуточного продукта динатрийтиобарбитурата метилбромидом.

В J.Am.Chem.Soc. 76, 2899 (1954) описаны, с одной стороны, получение бис (2,4-диметокси-6-пиримидинил) дисульфида из 2,4-диметокси-6-пиримидинтиола с использованием пероксида водорода в диоксане, а с другой стороны, его расщепление путем восстановления алюмогидридом лития в абсолютном диэтиловом эфире и получение соответствующего 2,4-диметокси-6-пиримидинтиола с выходом 76%.

В Helv.Chim.Acta 72, 744 (1989) описано получение бис(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)дисульфида из 2-тиобарбитуровой кислоты с оксихлоридом фосфора и N,N-диэтиланилином и одновременно с тем в журнале указано, что образующийся дисульфид невозможно превратить в мономерное урациловое производное либо катализируемым кислотой или основанием гидролизом, либо восстановительным гидролизом.

В ЕР-А 0547411 описано получение 4,6-диалкокси-2-алкилмеркаптопиримидинов циклизацией цианимидатов в присутствии галогенида водорода с получением 4,6-диалкокси-2-галопиримидина и взаимодействием этого последнего соединения с тиолатом натрия.

В DE-A 2412854 описано получение 2-алкилтио-4-метокси-6-гидроксипиримидина путем метилирования 2-алкилтио-4,6-дигидроксипиримидина с использованием диметилсульфата.

В Helv.Chim.Acta 72, 738 (1989) описаны селективный основный гидролиз (в двухстадийном способе) хлорного заместителя во 2-ом положении 2,4,6-трихлорпиримидина и последующее нуклеофильное замещение остальных хлорных заместителей, в 4- и 6-ом положениях, с использованием метанола.

Кроме того, в DE-A 4408404 и DE-A 2248747 описано превращение 2-гидрокси-4,6-диалкоксипиримидина с применением оксихлорида фосфора и каталитически эффективных количеств амингидрохлорида или пентахлорида фосфора с получением 2-хлор-4,6-диалкоксипиримидина.

Все эти описанные способы получения специфически замещенных производных (тио)барбитуровой кислоты отчасти сложны в осуществлении из-за нескольких реакционных стадий, поскольку, с одной стороны, некоторые заместители в определенных положениях пиримидинового кольца обладают практически одинаковой реакционной способностью и не могут быть замещены селективно, а с другой стороны, реакция с нуклеофильными реагентами протекает вяло или же они даже проявляют заметную стабильность, поэтому они вступают во взаимодействие, если взаимодействуют вообще в экстремальных реакционных условиях, в частности в сосуде под давлением и при повышенных температурах [см. J.Org.Chem. 26, 794 (1961) и Helv.Chim.Acta 72, 745 (1989)]. Следовательно, при осуществлении таких способов получения в больших масштабах достигаемые выход продуктов и степень их чистоты часто оказываются неудовлетворительными. Кроме того, процессы выделения и очистки экономически неэффективны и связаны с применением сложного оборудования.

Было установлено, что специфически замещенная 4,6-диметокси-2-тиобарбитуровая кислота, 4,6-диметокси-2-натрийтиобарбитурат и 4,6-диметокси-2-метилтиопиримидин могут быть легко получены с высокими выходом продукта и степенью его чистоты экономичным и экологичным путем, а наиболее предпочтительно проведением процесса в одном реакторе, с устранением вышеупомянутых недостатков описанных способов, непосредственно из бис(4,6-дизамещенных)-2-пиримидиндисульфидов гидрогенолизом этих последних соединений и непосредственным метилированием продуктов гидрогенолиза, без выделения либо алкоголятом щелочного металла, либо метилирующим реагентом и последующим взаимодействием продукта тиометилирования с алкоголятом щелочного металла.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ получения производных тиобарбитуровой кислоты формулы I

в которой R₁ обозначает SH, S^-,M⁺ или CH₃S^-, a M⁺ обозначает ион щелочного металла, гидрогенолизом соединения формулы II

в которой R₂ обозначает атом хлора или CH₃O^-, с использованием

а) агента гидрогенолиза в среде инертного растворителя и прямой реакцией продукта гидрогенолиза с метилатом щелочного металла в метаноле или

б) агента гидрогенолиза в среде инертного растворителя и в присутствии метилирующего реагента, а затем с метилатом щелочного металла в метаноле.

Агентами гидрогенолиза, которые приемлемы для гидрогенолитического расщепления соединения формулы II, являются, например, гидриды бора, диборан, алюмогидриды щелочных металлов и водород. Те из них, которые особенно пригодны, включают боргидриды щелочных металлов, диборан, алюмогидрид лития и водород в присутствии катализатора на основе благородного металла.

В качестве агентов гидрогенолиза особенно приемлемы боргидриды щелочных металлов и водород в присутствии катализатора на основе благородного металла, в особенности боргидрид натрия и водород в присутствии палладия или платины.

Такие агенты гидрогенолиза обычно используют в эквимолярных количествах или в небольшом избытке (от 5 до 15 мол.%) в пересчете на соединение формулы II.

Реакцию гидрогенолиза соединения формулы II в соответствии с вариантом а) или б) проводят при температуре реакции от 0 до 60°С.

Растворителями, которые подходят для реакции гидрогенолиза соединения формулы II в соответствии с вариантом а) или б), служат, например, кетоны, амиды, нитрилы, алифатические углеводороды, простые эфиры, спирты, водно-спиртовые смеси и смеси этих растворителей. Предпочтение отдают ацетону, N,N-диметилформамиду (ДМФ), 1-метил-2-пиррролидону (N-МП), ацетонитрилу, диоксану, тетрагидрофурану, метанолу и водно-метанольной смеси. Особенно предпочтительны ацетон, N,N-диметилформамид, метанол, диоксан и тетрагидрофуран.

Другая особенность способа в соответствии с изобретением состоит в том, что гидрогенолиз в соответствии с вариантом а) или б) проводят непрерывно, т.е. в виде реакции в одном реакторе, без выделения промежуточных продуктов.

Продукт гидрогенолиза формулы IV, который получают непосредственно в соответствии с вариантом а):

в которой R₁ обозначает SH или S^-M⁺, где М⁺ обозначает ион щелочного металла, a R₂ имеет значения, указанные в описании формулы I, нестоек, поэтому его не выделяют.

Продукт гидрогенолиза формулы III, который получают непосредственно в соответствии с вариантом б):

в которой R₂ имеет значения, указанные в описании формулы I, стоек, поэтому, если необходимо, его можно выделять.

Эти реакции иллюстрирует схема реакций 1

Схема реакций 1

Если в качестве агента гидрогенолиза используют диборан или водород в присутствии катализатора на основе благородного металла, тогда в соответствии с вариантом а) в виде продукта гидрогенолиза получают прежде всего нестойкое соединение формулы IV, в которой R₁ обозначает SH. Если в качестве агента гидрогенолиза используют боргидрид щелочного металла или алюмогидрид щелочного металла, тогда в соответствии с вариантом а) в виде продукта гидрогенолиза получают прежде всего нестойкое соединение формулы IV, в которой R₁ обозначает S^-M⁺, где М⁺ обозначает ион щелочного металла.

В предпочтительном варианте а) проведения реакции гидрогенолиза в соответствии с изобретением соединение формулы II в сухом метаноле, N,N-диметилформамиде или ацетонитриле при температуре от 15 до 35°С смешивают с небольшим избытком (от 5 до 10 мол.%) относительно требуемого количества боргидрида натрия, затем перемешивают в течение от 0,5 до 3 ч, после чего при той же температуре реакции добавляют небольшой избыток (от 5 до 10 мол.%) относительно требуемого количества метилата натрия в метаноле и реакционную смесь слегка нагревают до температуры от 25 до 50°С при одновременном перемешивании. После охлаждения реакционной смеси полученный сырой продукт либо может быть использован непосредственно для проведения последующих реакций, либо может быть выделен концентрированием сырого продукта и его получением в чистом виде по обычным методам очистки, таким как перекристаллизация. Выход продукта обычно находится в интервале от 20 до ≥90% от теоретического (в зависимости от используемого растворителя).

В предпочтительном варианте б) проведения реакции гидрогенолиза в соответствии с изобретением соединение формулы II в сухом метаноле, N,N-диметилформамиде или ацетонитриле при температуре от 15 до 25°С смешивают с одним молярным эквивалентом диметилсульфата (ДМС) в пересчете на соединение формулы II, затем при температуре от 5 до 35°С с небольшим избытком (от 5 до 10 мол.%) относительно требуемого количества боргидрида натрия с последующим перемешиванием (в течение примерно от 1 до 3 ч) до завершения гидрогенолиза и метилирования дисульфида формулы II с образованием соединения формулы III

в которой R₂ обозначает атом хлора или СН₃О-, а затем при той же температуре реакции добавляют избыток (от 5 до 50 мол.%) метилата натрия в метаноле и эту реакционную смесь выдерживают при температуре от 25 до 80°С с одновременным перемешиванием до завершения реакции. После охлаждения реакционной смеси либо полученный сырой продукт может быть использован непосредственно для проведения последующих реакций, либо образовавшиеся соли могут быть отфильтрованы с последующим концентрированием фильтрата, а сырой продукт может быть выделен и получен в чистом виде по обычным методам очистки, таким как перекристаллизация. Выход продукта обычно находится в интервале от 80 до 90% от теоретического.

Соединениями формулы I, которые в предпочтительном варианте получают по способу в соответствии с изобретением, являются натриймеркаптид 4,6-диметокси-2-пиримидина и 4,6-диметокси-2-метилмеркаптопиримидин.

Исходные соединения формулы II, а также используемые агенты гидрогенолиза известны или могут быть получены по известным методам. Так, например, в Helv.Chim.Acta 72, 744 (1989) описано получение бис(4,6-дихлорпиримидин-2-ил) дисульфида (у соединения формулы II R₂ обозначает атом хлора) из 2-тиобарбитуровой кислоты с оксихлоридом фосфора и N,N-диэтиланилином. Метоксилирование бис(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)дисульфида избытком метилата щелочного металла легко приводит к замещению каждого хлорного заместителя у двух пиримидиновых колец и образованию соединения формулы II, в которой R₂ обозначает СН₃О- [см. также J.Am.Chem.Soc. 76, 2899 (1954)].

Предлагаемый в соответствии с изобретением способ отличается от известных способов тем, что

1) при его осуществлении получают производные 4,6-диметоксипиримидин-2-тиола с высокими степенью чистоты и выходом продукта в мягких реакционных условиях;

2) при его осуществлении реакция протекает быстро;

3) его можно осуществлять проведением реакции в одном реакторе;

4) его осуществление является легким, прямым и экономически и экологически выгодным путем доступа к производным 4,6-диметоксипиримидин-2-тиола и

5) его осуществление дает возможность проводить in situ последующие реакции, такие как окисление, с получением соответствующих производных 2-(метилсульфонил) пиримидина.

Преимущество предлагаемого способа перед известными способами состоит, следовательно, в том, что

1) он особенно приемлем для крупномасштабного применения;

2) его осуществление позволяет избежать сложных стадий разделения и очистки;

3) возможна последующая обработка производных 4,6-диметоксипиримидин-2-тиола формулы I проведением процесса в одном реакторе без замены растворителей и таким образом уменьшение количества растворителей, сбрасываемых в отход, и потребности в сложном оборудовании.

Производные 4,6-диметоксипиримидин-2-тиола формулы I, которые получают в соответствии с изобретением, используют, в частности, в качестве промежуточных продуктов при получении 7-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)тио]-3-метилнафталида, как изложено, например, в ЕР-А 0447506.

Следовательно, на первой реакционной стадии производные 4,6-диметоксипиримидин-2-тиола формулы I, которые получают в соответствии с изобретением

в которой R₁ обозначает CH₃S-, вводят во взаимодействие с окислителем, таким как пероксиды, например, с пероксидом водорода, в уксусной кислоте и в присутствии вольфрамата щелочного металла, в частности вольфрамата натрия, или газообразный хлор, и полученный таким образом 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил) пиримидин вводят во взаимодействие с 7-меркапто-3-метилфталидом проведением реакции замещения.

Следовательно, на первой реакционной стадии производные 4,6-диметок-сипиримидин-2-тиола формулы I, которые получают в соответствии с изобретением

в которой R₁ обозначает SH или S^-,M⁺, a M⁺ обозначает ион щелочного металла, вводят во взаимодействие с метилирующим реагентом, таким как диметилсульфат (ДМС), а затем с окислителем, таким как пероксиды, например с пероксидом водорода, в уксусной кислоте и в присутствии вольфрамата щелочного металла, в частности вольфрамата натрия, или газообразный хлор, и проводят реакцию полученного таким образом 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил)пиримидина с 7-меркапто-3-метилфталидом.

Вышеописанные варианты способа получения 7-[(4,6-диметоксипирими-дин-2-ил)тио]-3-метилнафталида проиллюстрированы на следующей схеме реакций 2:

Схема реакций 2

В соответствии со схемой реакций 2 на первой реакционной стадии 4,6-диметокси-2-пиримидинтиол или его тиолат щелочного металла метилируют до промежуточного 4,6-диметокси-2-пиримидина. Такое метилирование диметилсульфатом (ДМС) обычно проводят в водно-основной среде, необязательно в среде полярного органического растворителя, такого как спирты, при температуре от 0 до 40°С. Последующее окисление можно проводить, например, пероксидом водорода, либо непосредственно в том же растворителе, либо в органических кислотах, таких как алканкарбоновые кислоты, например в уксусной кислоте, и в присутствии вольфрамата щелочного металла, например вольфрамата натрия, или газообразным хлором с получением 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил) пиримидина.

По схеме реакций 2 целевой 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил)пиримидин можно получать из 4,6-диметокси-2-метилмеркаптопиримидина непосредственно окислением, например пероксидом водорода в спиртах, добавляя органические кислоты, и в присутствии вольфрамата щелочного металла.

Реакции метилирования и окисления этого рода описаны, например, в DE-А 2412854, DE-A 3324399, ЕР-А 0033195, Z.Chem. 17(392), 63 (1977), Chem.Soc. 16(6), 489 (1995) и J.Org.Chem. 26,792 (1961).

Последующую реакцию полученного 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил) пиримидина с 7-меркапто-3-метилфталидом по схеме реакций 2 обычно проводят в инертном органическом растворителе, таком как простые эфиры, кетоны, нитрилы и амиды, например в тетрагидрофуране, бутаноне, ацетонитриле или N,N-диметилформамиде, при температуре от 0 до 160°С. Реакции замещения такого типа описаны, например, в ЕР-А 0447506.

Способ в соответствии с изобретением далее иллюстрируют следующие примеры.

Пример П1: получение 4.6-диметокси-2-метилтиобарбитуровой кислоты

1,8 г бис(4,6-дихлор-2-пиримидин)дисульфида при 22°С растворяют в 30 г N,N-диметилформамида. После добавления 1,26 г диметилсульфата (ДМС) при температуре от 5 до 35°С раствор смешивают с 0,19 г боргидрида натрия и перемешивают в течение примерно 1 ч, до метилирования всего образовавшегося на этой стадии вещества до 4,6-дихлор-2-метилтиобарбитуровой кислоты (по данным тонкослойного хроматографического анализа). Далее при 25°С добавляют 5,5 г метанола/метилата натрия (30%) и реакционную смесь нагревают до 50°С. При этой температуре перемешивание продолжают до вступления в реакцию всей 4,6-дихлор-2-метилтиобарбитуровой кислоты. Указанное в заглавии целевое соединение либо можно смешивать с водой, охлаждать и выделять фильтрованием, либо можно в дальнейшем использовать непосредственно для следующей реакции.

Пример П2: получение 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил)пиримидина

30 г Воды добавляют в вышеописанную реакционную смесь и уксусной, кислотой рН этой реакционной смеси доводят до 3-4. После добавления 0,01 г тетрабутиламмонийбромида и 0,01 г вольфрамата натрия в течение 30 мин при температуре от 60 до 70°С приливают 3,4 г 30%-ного пероксида водорода. После перемешивания в течение примерно 1 ч при температуре от 60 до 70°С окисление до соответствующего метилсульфонила завершается. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, смешивают с примерно 15 г воды и выпавший в осадок продукт выделяют фильтрованием. Целевое соединение получают в чистом виде с выходом продукта от 80 до 90%.

Пример ПЗ: получение 4,6-дихлор-2-метилтиобарбитуровой кислоты

В автоклаве с мешалкой раствор 2,5 г бис-4,6-дихлор-2-пиримидинди-сульфида и 50 мл метанола смешивают с 1,86 г 2,6-лутидина и 2,2 г диметилсульфата. После этого добавляют 0,25 г сульфидированного Pd на угле в качестве катализатора (фирмы Engelhard) и при 22°С в течение 9 ч проводят гидрогенизацию под давлением водорода 20 бар. После охлаждения и создания в автоклаве с мешалкой газообразным азотом инертной атмосферы катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. После хроматографической обработки в колонке получают 1,08 г указанного в заглавии целевого соединения с 82%-ным выходом от теоретического. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,08 ч./млн. (s, 1H).

Изобретение относится к новому способу получения 4,6-диметокси-2-метилмеркаптопиримидина формулы I

гидрогенолизом соединения формулы II

в которой R₂ обозначает атом хлора или СН₃О-, с использованием агента гидрогенолиза в среде инертного растворителя в присутствии метилирующего реагента, с последующим взаимодействием с метилатом щелочного металла в метаноле. Изобретение также относится к способу получения 7-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)тио]-3-метилфталида, включающему реакцию промежуточного 4,6-диметокси-2-метилмеркаптопиримидина с окислителем и взаимодействием полученного таким образом 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил)пиримидина с 7-меркапто-3-метилфталидом. Способ особенно приемлем для крупномасштабного использования и позволяет избежать сложных операций очистки и разделения. 2 н. и 12 з.п. ф-лы.

1. Способ получения 4,6-диметокси-2-метилмеркаптопиримидина формулы I

гидрогенолизом соединения формулы II

в которой R₂ обозначает атом хлора или СН₃О-,

с использованием агента гидрогенолиза в среде инертного растворителя в присутствии метилирующего реагента, с последующим взаимодействием с метилатом щелочного металла в метаноле.

в которой R₂ обозначает атом хлора или CH₃O-,

а затем при той же температуре реакции добавляют избыток метилата натрия в метаноле и эту реакционную смесь нагревают при перемешивании при температуре от 25 до 80°С.

полученного гидрогенолизом соединения формулы II

в которой R₂ обозначает атом хлора или СН₃О-,

с использованием агента гидрогенолиза в среде инертного растворителя в присутствии метилирующего агента и последующим взаимодействием с метилатом щелочного металла в метаноле, с окислителем и взаимодействием полученного таким образом 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил)пиримидина с 7-меркапто-3-метилфталидом.