СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5,7-ДИБРОМ-8-ОКСИХИНОЛИНА Российский патент 1997 года по МПК C07D215/28 A61K31/47 

Изобретение относится к синтезу полигалоидных органических соединений, а более конкретно к получению 5,7-дибром-8-оксихинолина (5,7-дибромоксина) бромированием 8-оксихинолина (оксина).

Бромирование, как и любое галоидирование, органических соединений протекает таким образом, что происходит замещение атома водорода на бром, в результате чего второй атом молекулы брома выделяется в виде бромистого водорода:
R-H+Br₂__→ R-Br+HBr
Следовательно, для получения дибромпроизводного требуются две молекулы брома на одну молекулу органического вещества.

5,7-дибромоксин представляет собой кристаллический продукт, трудно растворимый в воде. По данным работы [1] растворимость 5,7-дибромоксина при 20^oC составляет (в г/л) 7,38 (хлороформ), 4,77 (дихлорэтан), 3,73 (бензол) и 2,08 (четыреххлористый углерод). С увеличением температуры растворимость изменяется мало. Для 5,7-дибромоксина не найдено подходящего растворителя для перекристаллизации. Поэтому все способы, использующие для очистки 5,7-дибромоксина перекристаллизацию из обычных органических растворителей, уже сразу следует рассматривать как малопригодные для практического применения.

Известен [2, 3] способ получения 5,7-дибромоксин, который выглядит следующим образом.

20 г оксина (примерно 0,14 моль) при нагревании растворяют в воде, содержащей 160 см³ 2 н. соляной кислоты, охлаждают и при перемешивании выливают в 500-1000 см³ воды, содержащей около 22 г брома (0,14 моль). Через 1 ч выпавший осадок отфильтровывают и промывают холодной водой. Для очистки осадок растворяют в минимальном количестве концентрированной соляной кислоты и выливают в 2-4 л воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой от кислоты (контроль по конго) и высушивают на воздухе, после чего его два раза перекристаллизовывают из бензола, используя 15-20 см³ растворителя на каждый грамм сухого препарата. Выход продукта не указан.

В указанной прописи оксин взят в двух кратном избытке, т.е. половина его теряется. К тому же избыток оксина мешает получению дибромпроизводного и способствует образованию в качестве побочных продуктов монобромоксинов. Именно с целью удаления монобромоксинов в указанной прописи используется огромный объем воды и проводятся две очень тяжелые операции по перекристаллизации продукта из бензола.

Известен [4] усовершенствованный способ бромирования оксина.

По этому способу 50 г (0,345 моль) оксина растворяют в 400 см³ 2 н. соляной кислоты и добавляют раствор 120 г (0,75 моль) брома и 100 г бромида калия в 1 л воды. Перемешивают 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Указан выход 87% и приведена т.пл. 195-197^oC для перекристаллизованного из диоксана продукта.

По отношению к оксину бром в данном способе взят в избытке 0,06 моль (9,7 г). По данным каталогов по реактивам различных стран 5,7-дибромоксин плавится при 200±1^oC. Указанная в прописи т.пл. 195-197^oC свидетельствует о низком качестве полученного продукта. Бромирование проводится в 30-кратном объеме воды при большом расходе других компонентов. Неизвестно, как поступать с сильно кислым, содержащим бромид калия и избыток брома, маточным раствором и промывными водами. Следовательно, и этот способ может быть использован только для разового получения небольшой партии 5,7-дибромоксина, но непригоден для наработки более крупных партий, а тем более для промышленного использования.

Судя по внешнему виду продукта, полученного по этому способу (коричневый порошок с низкой т.пл.), бромирование оксина в водной среде сопровождается окислительными и другими побочными процессами.

Известно бромирование оксина в хлороформе. Этот прием использован в работе [5] посвященной выяснению влияния соотношения оксин:бром на выход отдельных бромпроизводных. Бромирование проводится следующим образом.

К 10 см³ хлороформа, содержащего 5 моль брома, добавляют 1,2 или 3 миллиэквивалента оксина. Смесь перемешивают 3 ч, после чего полученный продукт анализируют на содержание отдельных компонентов.

Если перевести моли в граммы, то оказывается, что в 10 см³ хлороформа растворяют 0,8 г брома. Для получения дибромпроизводного из такого количества брома требуется 0,3625 оксина. По отношению к последнему хлороформ используется в 30-кратном объеме. Хотя в изложенном виде этот способ не является даже препаративой прописью, поскольку не предусматривает выделение самого 5,7-дибромоксина в чистом виде, тем не менее именно он выбран в качестве прототипа. В отличие от всех прежних способов, где использовалась вода и где проблемой номер один было переведение брома в растворимое состояние, хлороформ хорошо растворяет бром и в достаточной степени оксин, который по прежним способам также требовалось переводить в водорастворимое состояние. Кроме того, указаны приемы, как избавиться от свободного избыточного брома и образовавшегося бромистого водорода, что не предусматривалось прежними способами. В другой работе [6] этих же авторов описывается, как проводится обработка реакционной массы, а именно: хлороформную массу промывают 3 раза порциями по 5 см³ водного раствора, содержащего 5% ацетата натрия (для связывания бромистого водорода) и 5% бисульфита натрия (для связывания свободного брома). Затем хлороформный раствор выпаривают, остаток растворяют в ацетонитриле, переводят в триметилсилилпроизводные, которые анализируют с помощью хроматографии. В работах [5, 6] указана степень конверсии оксина в дибромпроизводное, что позволяет косвенно оценить выход и качество продукта.

Задачей изобретения является сокращение расхода реагентов и выделение целевого продукта в чистом виде.

В предлагаемом способе задача решается тем, что получение 5,7-дибром-8-оксихинолина, включающее 8-оксихинолина в растворе избытка брома, перемешивание реакционной массы, хлороформ и оксин берут в массовом соотношении (15-30):1, из реакционной массы после окончания взаимодействия брома с оксином фильтрованием выделяют осадок, содержащий гидробромид 5,7-дибромоксина. Маточный раствор возвращают обратно в цикл, осадок обрабатывают водой при 90-100^oC и после охлаждения водной массы из нее выделяют целевой продукт.

Задача решается также тем, что по отношению к 8-оксихинолину бром берут в количестве, не превышающем 1,1 кратный избыток от стехиометрии.

Задача решается тем, что 8-оксихинолин вводят в хлороформный раствор брома по частям с последующей временной выдержкой реакционной массы.

Задача решается также тем, что после окончания взаимодействия оксина с избытком брома в реакционную массу вводят оксин в стехиометрическом количестве для связывания свободного брома и перемешивают реакционную массу 0,5-1,5 ч.

Задача решается также тем, что раствор после выделения из него целевого продукта упаривают, а остаток возвращают обратно в цикл бромирования.

При использовании 15-30 г (по массе) хлороформа или маточного раствора на 1 ч. оксина реакция последнего с бромом протекает легко с образованием главным образом гидробромида 5,7-дибромоксина, которые после выделения из реакционной массы переводят в условиях, описанных ниже, в целевой продукт 5,7-дибромоксин.

При меньшем расходе хлороформа часть оксина не бромируется и попадает в осадок гидробромида 5,7-дибромоксина. Хотя в кислом водном растворе легко отделяется от дибромпроизводного, это приводит к падению выхода целевого продукта. Сильное увеличение расхода растворителя не влияет на выход целевого продукта.

Остающийся после отделения осадка хлороформный маточный раствор содержит в виде гидробромидов некоторое количество оксина и монобромпроизводных. Он возвращается в цикл и в условиях бромирования из перечисленных веществ получается тоже целевой продукт, что исключает необходимость его обработки для удаления посторонних примесей.

Использование указанного выше количества растворителя приводит к тому, что основная масса целевого продукта гидробромида 5,7-дибромоксина находится в виде осадка. В качестве примесей в нем могут содержаться гидробромиды оксина и монобромоксинов или даже кристаллы оксина. Использованный автором прием отделение осадка фильтрованием с последующей обработкой его водой при 90-100^oC позволяет провести гидролиз гидробромида 5,7-дибромоксина в свободное основание. Гидробромиды оксина и монобромоксинов устойчивы к гидролизу в данных условиях и остаются в растворе. Случайные кристаллы оксина растворяются в кислой среде и превращаются в гидробромид.

Более низкая температура водной обработки уменьшает степень гидролиза гидробромида 5,7-дибромоксина и снижает выход свободного основания. Для проведения гидролиза в более жестких условиях требуется использование специального оборудования, предусматривающего работу под давлением.

В результате гидролиза гидробромида выпадает в виде осадка свободное основание 5,7-дибромоксин. После промывки и высушивания продукт имеет т.пл. 200±1^oC.

Увеличение избытка брома выше 1,1-кратного практически не сказывается на выход и качество целевого продукта, но затрудняет проведение стадии связывания свободного брома. Уменьшение расхода брома ниже стехиометрического закономерно приводит к падению выхода 5,7-дибромоксина. Ухудшается качество продукта за счет увеличения количества монобромзамещенных.

Оксин вводится в хлороформный раствор брома с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 45^oC для предотвращения потерь брома и растворителя. Но поскольку оксин вводится в реакцию в твердом виде, то полнота процесса во многом зависит от степени раздробленности кристаллов. Поэтому целесообразнее для проведения процесса и повышения выхода продукта загружать оксин порциями с последующей выдержкой по времени. Например, при начальной загрузке, составляющей примерно 2/3 общего количества оксина, реакция протекает в благоприятных условиях (по концентрации брома) и заканчивается за 1-1,5 ч. Для оставшейся трети оксина следует увеличить время до 2-2,5 ч.

Для связывания оставшегося избытка брома в предлагаемом способе используется способность оксина реагировать с образованием в основном дибромпроизводного. Достаточно добавить рассчитанное на образование монобромпроизводного количество оксина, чтобы обеспечить полное связывание свободного брома. Возможные побочные продукты (монобромпроизводные, оксин) те же, что и в основной реакции. Благодаря этому приему отпадает необходимость регенерации хлороформа и использования посторонних агентов типа бисульфита натрия. Сравнительно небольшой избыток брома не позволяет образовываться заметному количеству монобромпроизводных, которое отрицательно сказывается на качестве целевого продукта.

Связывание свободного брома позволяет затем проводить операции по фильтрованию реакционной массы с использованием бумаги, тканей и других материалов. При наличии свободного брома ни один материал, кроме стекла, не выдерживает его действия.

Получающийся после отделения 5,7-дибромоксина фильтрат представляет собой водный раствор гидробромидов, монобромоксинов и самого оксина. По предлагаемому способу фильтрат не выбрасывается, а упаривается досуха. Сухой остаток можно пробромировать в тех же условиях отдельно или в смеси с оксином и получить дополнительное количество целевого продукта. Расход брома на обработку монобромпроизводных в 2 раза ниже, чем в случае оксина. Выход 5,7-дибромоксина составляет примерно 2/3 от загруженного сухого остатка по массе.

Если во всех известных способах избыток брома безвозвратно теряется, то предлагаемый способ основан на максимальном использовании брома. Поэтому выход продукта следует рассчитывать по брому.

Пример. К 1500 см³ хлороформного маточного раствора, используемого ранее для неоднократного проведения операций по бромированию оксина, добавляют 80 см³ (1,56 моль) жидкого брома. Затем добавляют 70 г оксина в виде порошка, следя за тем, чтобы температура реакционной смеси не превышала 40-45^oC. В растворе очень быстро появляется желтый осадок. Перемешивают 1 ч без принудительного охлаждения. Затем снова добавляют 40 г оксина (всего 110 г или 0,76 моль) и перемешивают смесь еще 2 ч. Затем для связывания избытка брома (около 0,04 моль) добавляют 5 г (0,034 моль) оксина и перемешивают еще 1 ч. Реакционную смесь фильтруют. Хлороформный маточный раствор возвращают в цикл. Желтый осадок гидробромида 5,7-дибромоксина гидролизуют 1600 см³ воды при нагревании (около 100^oC) и перемешивании с одновременной отгонкой хлороформа, адсорбированного осадком. Образовавшийся бесцветный осадок свободного основания 5,7-дибромоксина отфильтровывают, промывают 3 раза холодной водой по 150 см³ и высушивают до постоянной массы при 100-105^oC. Выход продукта 219 г, т. пл. 199,5-200,5^oC. По брому выход продукта составляет 93,2% а по оксину, взятому только для бромирования, 95,2%
Водный маточный раствор после упаривания дает 32,5 г сухого остатка, из которого после бромирования можно дополнительно получить около 22 г 5,7-дибромоксина.

Отогнанный хлороформ отделяют от воды и присоединяют к аналогичным погонам. По мере накопления проводят высушивание отгонкой части хлороформа (азеотроп с водой) и возвращают в цикл для пополнения хлороформных маточных растворов.

Предлагаемый способ получения 5,7-дибромоксина является технологичным и пригодным для получения продукта в большом масштабе.

Изобретение позволяет получить в чистом виде 5,7-дибром-8-оксихинолин со значительным сокращением расхода реагентов. Способ включает взаимодействие 8-оксихинолина в среде хлороформа с избытком брома при массовом соотношении хлороформа и 8-оксихинолина равным (15-30):1, бром берут в количестве, не превышающем 1,1- кратный избыток от стехиометрии, связывание избытка брома после окончания взаимодействия 8-оксихинолина с бромом введением в реакционную массу 8-оксихинолина в стехиометрическом количестве к избытку брома, содержащемуся в реакционной массе с последующим выдерживанием реакционной массы, выделение из реакционной массы фильтрованием осадка, содержащего 5,7-дибром-8-оксихинолина, возвращение маточного раствора обратно в цикл, обработку осадка водой при t=90-100^oC, охлаждение водного раствора и выделение из него целевого продукта. 4 з.п. ф-лы.

1. Способ получения 5,7-дибром-8-оксихинолина, включающий введение 8-оксихинолина в раствор избытка брома в хлорформе, перемешивание реакционной массы, отличающийся тем, что хлорформ и 8-оксихинолин берут в массовом соотношении (15-30) 1, из реакционной массы после окончания взаимодействия брома с 8-оксихинолином выделяют фильтрованием осадок, содержащий гидробромид 5,7-дибром-8-оксихинолина, маточный хлороформный раствор возвращают обратно в цикл, осадок обрабатывают водой при 90 100^oС и после охлаждения выделяют осадок целевого продукта. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что по отношению к 8-оксихинолину бром берут в количестве, не превышающем 1,1-кратный избыток от стехиометрии. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что 8-оксихинолин вводят в хлороформный раствор брома по частям с последующей временной выдержкой. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что после окончания взаимодействия 8-оксихинолина с избытком брома в реакционную массу вводят 8-оксихинолин в стехиометрическом количестве по отношению к свободному брому, содержащемуся в реакционной массе, и перемешивают ее в течение 0,5 1,5 ч. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что водный фильтрат после отделения 5,7-дибром-8-оксихинолина упаривают и возвращают сухой остаток в цикл бромирования.