Изобретение относится к получению новых гетероциклических соединений, в частности к способу получения соедине НИИ общей формулы
RZ
(1)
где R. - водород, С -С -алкил, или циано;
R - водород, фенил -С -С алкил, карбокси-С -С4 алкил, С,,-С4 алкоксикарбонил-С, С -алкил или С -С алкилтио, или их кислотно-аддитивных солей, или их стереоизомеров, или смеси стерео- изомеров, обладающих свойствами ингибиторов ароматозы.
Целью изобретения является созда- ние на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих .ценньми фармакологическими свойствами.
Пример I-. Гидрохлорид 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроими- дазо (1,5-а)пиридина.
Раствор 8,1 г 5-(3-xлopпpoпйл)-l- (пapa-циaнoфeнилмeтил)-lH-имидaзoлa в 50 мл тетрагидрофурана охлаждают до Ос, К нему частями прибавляют 7,0 г твердого трет-бутилата кйлия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, нейтрализуют 10%-ной уксусной кислотой и обраба- тывают смесью метиленхлорида и воды. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния, вьтарива- ют и получают масло, которое растворя ют в небольшом объеме ацетона и нейтрализуют эфирным раствором хлорис того водорода. При охлаждении получают целевое соединение в виде белого твердого продукта, т.пл. 201-203 С.
После обработки соединения 2N NaOH, хроматографирования свободного соединения на силикагеле этилацета- том и переосаждения его гидрохлорида с помощью 3N эфирного хлористого водорода точка плавления целевого продукта повышается до 209-210 С. Получение исходных соединений, А, 1-Диметилкарбамоил-4(3-триме- тилсиЛилоксипропил)- Н-имидазол.
0
5
0
5 0
5 0 5
п
К суспензии 51,8 г 4-(3-окси-н- пропил)-1Н-имидазола/500 мл ацето- нитрила прибавляют 50,0 г триэтил- амина, К этой смеси по каплям прибавляют 48,6 г диметилкарбамоилхлори- да. После прибавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 21 ч. Раствор охлаждают до , при этом выпадает в осадок гидрохлорид триэтиламина. К этой смеси прибавляют 50,0 г триэтиламина, а затем 54,0 г хлортриметилсилана. После прибавления перемешивание продолжают в течение 1 ч. Смесь разбавляют равным объемом серного эфира и фильтруют. Фильтрат выпаривают до масляного остатка, который растирают с серным эфиром и фильтруют для удаления гидрохлорида триэтиламина. Затем этот фильтрат выпаривают и получают целевое соединение (А) в виде масла.
Б, 1-(пара-Циaнoфeнилмeтил)-5-(3- oкcипpoпил ) - 1Н-имидазол,
Раствор 97,0 г 1-диметилкарбамоил
4-(3-триметилсипилоксипропил)-1Н-ими- дазола и 72,0 г 1-бромметил-4-циано- бензола в 500 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником 10 ч. Раствор охлаждают до О с на ледяной бане и пропускают через него газообразный аммиак в течение нескольких минут. После этого смесь выпаривают в вакууме и получают соединение, которое растворяют в 500 мл IN хлористо-водо- родной кислоты. Раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 15 Мин и затем экстрагируют эфиром, рН водной фазы доводят до 9 с помощью 50%-ного раствора гидроокиси натрия и смесь экстрагируют метилен- хлоридом, Метиленхлоридные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают соединение, которое растирают с холодным ацетоном и получают целевое соединение (Б) в виде белого твердого продукта, т,пл, 121-123 с,
В, 5-(3-Хлорпропил)-1-(пара-циано- фенилметил)- Н-имидазол.
К раствору 5,2 г тионилхлорида в 80 мл метиленхлорида прибавляют частями 8,4 г 1-(пара-дианофенилме - тил)-5-(3-оксипропил)-1Н-имидазола, Скорость прибавления регулируют для контролирования образующейся пены, После завершения прибавления раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1,3 ч, охлаждают на льду.
фильтруют и получают хлористо-водородную соль целевого соединения (В) в виде тускложелтого твердого соединения, т.гш. 190-191°. Соль экстрагируют смесью метиленхлорида и насыщенного раствора бикарбоната натрия.Органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают свободное основание в виде масла.
Пример 2. Гидрохлорнд 5-(па- ра-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроими- дазо(I,5-а)пиридина.
Раствор 1,13 г 5-(пара-карбамоил- фенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо- (,5-а)пиридина и 1,0 мл оксихлорида фосфора в 30 мл хлороформа тсипятят с обратным холодильником в течерше 15 ч, охлаждают и выпаривают с толуолом. Полученное масло растворяют в 30 мл метиленхлорида, охлаждают до и прибавляют 30 мл охлажденного льдом 50%-ного раствора гидроокиси аммония. Органическую фазу отделяют, сушат и выпаривают до масла. Фильтрованием через 20 г двуокиси кремния с этилацетатом получают свободное целевое соединение, .которое растворяют в 20 мл ацетона, обрабатывают I , 2 мл
рагидрофурана при -78 С. Реакционную смесь перемешивают 3,5 ч, обрьгоают р акцию прибавлением при -78 С насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагируют метиленхлоридом (3 «10 мл). Органические экстракты сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают целевое соединение, которое
0 очищают превращением в хлористо-водородную соль, т.пл. .
Получение исходны. соединений. А. -(пара-1 ромбензил)-5-(3-окси- пропил)-1И-имидазол.
15 Раствор 11,2 г I -диметилкарбамо- ил-4-(3-триметилсилилоксипропил)- 1Н-имидазола и 2,49 г пара-бромбен- зилбромида в 110 мл ацетонитрила К1Г пятят с обратным холодильником в
20 течение 24 ч. Раствор охла адают до О С и через реакционную смесь пропускают газообразный аммиак в течение 5 мин. Реакцию проводят еще в течение 45 мин при комнатной температуре
25 и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 100 мл IN НС1 и экстрагируют 50 мл эфира. Водную фазу доводят до рН 8 и экстрагируют этилацетатом (5f50 мл). Органические экстракты
3N эфирного раствора хлористого воде- о промывают водой, сушат над сульфатом
рагидрофурана при -78 С. Реакционную смесь перемешивают 3,5 ч, обрьгоают реакцию прибавлением при -78 С насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагируют метиленхлоридом (3 «10 мл). Органические экстракты сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают целевое соединение, которое
0 очищают превращением в хлористо-водородную соль, т.пл. .
Получение исходны. соединений. А. -(пара-1 ромбензил)-5-(3-окси- пропил)-1И-имидазол.
5 Раствор 11,2 г I -диметилкарбамо- ил-4-(3-триметилсилилоксипропил)- 1Н-имидазола и 2,49 г пара-бромбен- зилбромида в 110 мл ацетонитрила К1Г, пятят с обратным холодильником в
0 течение 24 ч. Раствор охла адают до О С и через реакционную смесь пропускают газообразный аммиак в течение 5 мин. Реакцию проводят еще в течение 45 мин при комнатной температуре
5 и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 100 мл IN НС1 и экстрагируют 50 мл эфира. Водную фазу доводят до рН 8 и экстрагируют этилацетатом (5f50 мл). Органические экстракты
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности спо соба получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений общей формулы n-R. На СбН4 Jf (1) где R,-H, С -С4 алкил, галоген или CN; , фенил-С -С4-алкил, карбок- си-С.,-С4-алкил, С -С4-алкоксикарбо- нил-С,-С4 -алкил или С1-С4-алкилтио- группа, или их кислотно-аддитивных солей, или стереоизомеров, или смеси стереоизомеров,которые могут быть использованы в медицине в качестве ингибиторов ароматазы. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Процесс ведут циклизацией соединения обшей формулы ) n-Ri-CeH4-7-N N р 2 (iU где RI - см. выше, один из R и - Н, другой - X - галоген или СН-COOC j Hf, причем в данном случае R - Н, R - Rj, Полученное соединение I: а) при R2 - Н обрабатывают галоген-С-С -алкилфенилом для получения R2 -фeнил-С -С.-алкил или б) при С -С -алкоксикарбонил-С,-С4-алкил гид- ролизуют.для получения К -карбокси- С -С4-алкил, или в) при обраба-- тывают С -С4-диалкилдисульфидом для получения R -C -C -алкилтиогруппа. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли с предварительным разделением на оптические изомеры в случае получения рацемата. Новые соединения ингибируют ароматазу при минимальной концентрации 1-30 нмоль/л,что примерно в 1000 раз меньше, чем у аминоглутедимида. 1 табл. § О) со 05 00 00 ы
рода и получают гидрохлорид, т.пл. 209-210°С.. .
Пример 3. 5-(пара-Цианофе- нил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(I,5-а) пиридин,
Смесь 85 мг 5-(пара-бромфенил)- 5,6,7,8-тетрагидроимидазо(I,5-а)пири- дина и 74 мг одновалентной цианистой меди в 1 мл N,N-димeтилфopмaмндa нагревают в атмосфере азота при 120 1
35
40
натрия и выпаривают. Полученное масле хроматографируют на 530 г силикагеля смесью этилацетат:метанол:насыщенный раствор гидроокиси аммония (90:5:5) и получают целевое соединение (А) в виде масла.
ЯМР, S 5,00 (синглет, 2Н).
Б. 1-(пара-Бpoмбeнsил)-5-(3-xлop- пpoпил) - 1 Н-имидазол .
1-(пара-Бpoмбeнзил)-5-(3-oкcипpo- пил)-lH-имидaзoл обрабатывают тионил- хлоридом по примеру 1 В и получают целевое соединение Б.
в течение 1i ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 10 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и вьшаривают. Полученное масло 5 хроматографируют на силикагеле с этилацетатом и получают целевое соединение, т.пл, 117-118 С.
Пример 4, 5-(пара -Бромфенил)- 5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пири- сп пиридина и 0,96 г азотисто-водородной дин.кислоты в 30 мл бензола выдерживают
Раствор литийдиизопропиламида по- 0°С
Пример 5, 5-(пара-Цианафе- нил(-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а)пиридин.
Раствор 2,01 г 5-(пара-формилфе- нил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)
лучают при О с в атмосфере диизопропил амина и 0,33 мл н-бутиллития (2,5 М) в 2 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота прибавляют к раствору 0, 13 мл N,N, N/N -тетраметилэтилендиамина и 0,124 г 1-(пара-бромбензил)-5-(3- хлорпропил)-1Н-имидазола в 2 мл тет55
кислоты
с внешним охлаждением при комнатной температуре, по капле прибавляя 0,8 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и нейтрализуют. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают масло, которое хроматографируют
35
40
натрия и выпаривают. Полученное масл хроматографируют на 530 г силикагеля смесью этилацетат:метанол:насыщенный раствор гидроокиси аммония (90:5:5) и получают целевое соединение (А) в виде масла.
ЯМР, S 5,00 (синглет, 2Н).
Б. 1-(пара-Бpoмбeнsил)-5-(3-xлop- пpoпил) - 1 Н-имидазол .
1-(пара-Бpoмбeнзил)-5-(3-oкcипpo- пил)-lH-имидaзoл обрабатывают тионил- хлоридом по примеру 1 В и получают целевое соединение Б.
5
пиридина и 0,96 г азотисто-водородной кислоты в 30 мл бензола выдерживают
Пример 5, 5-(пара-Цианафе- нил(-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а)пиридин.
Раствор 2,01 г 5-(пара-формилфе- нил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)
пиридина и 0,96 г азотисто-водородной кислоты в 30 мл бензола выдерживают
кислоты
с внешним охлаждением при комнатной температуре, по капле прибавляя 0,8 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и нейтрализуют. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают масло, которое хроматографируют
на силикагеле с этилацетатом и чают целевое соединение.
Пример 6, Гидрохлорид 5-(па- ра-циа нофенил)-5-метилтио-5,6,7,8- тетрагидроимидазо (1 ,5-а ) пиридина..
Раствор литийдиизопропиламида получают при O G в атмосфере азота из Oj6 мл н-бутиллития (2,5 М) и 0,5 г диизопропиламина в 5 мл сухого тетра- гидрофурана и переносят в 0,29 г 5- (пара- цианофенил)г5, 6, 7, 8-тетрагидро- имидазо(1,5-а)пиридина в 10 мл тетра- гидрофурана при -78 С, Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин , и по каплям прибавляют О, i 4 г диметилдисульфида. Через 30 мин охлаждение прекра:щагот, смесь оставляют нагревать ся до комнатной температуры и прибавляют 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Слои разделяют и органическую фазу промывают холодной Ш НС1. Водную фазу нейтрализуют и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают до масла, которое хрома- тографируют на силикагеле 5%-ным изопропарюлом в эт илацетате. Результирующее масло растворяют в ацетоне, обрабатывают 0,1 мл 4N эфирного раствора НС1 и получают целевое соединение. Те пл. 204-205°С.
П р им ер 7. Раствор 1,25 5Н-5- (4-трет-бутила; 1инокарбонилфенил)-6,7- дигидропирроло(1,2-с)имидазола в 10 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником 1 ч, охлаждают и выпаривают. Остаток растворяют в 10 мл клороф орма при и. медленно прибавляют 10 мл охлажденного льдом концентрированного раствора гидрооки си аммония. Водный слой отделяют, промьшают хлороформом (320 мл) и соединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. Фильтрованием, выпариванием и хроматографиро- ванием на 45 г двуокиси кремния с 5%-ным раствором гидроокиси аммония в этилацетатё получают масло, которое обрабатывают 1 молярным эквивалентом эфирного раствора НС1 и получают 0,5 г гидрохлорида (4-цианофе- нил)-6,7-дигидропирроло(1,2-е)имида- зола, т.пл. 227-228 С.
Пример 8, Раствор 1,29 г 5Н- 5-(4-трет-бутиламинокарбонилфенил)- 6,7,8,9-тетрагидроимидазо(1,5-а)азе- пина в 10 мл тионилхлорида кипятят
5
0
5
0
5
0
5
0
5
с обратньП холодильником 1 ч, охлаждают и выпаривают. Остаток экстрагируют смесью метиленхлорида и ледяного раствора бикарбоната натрия,Водный слой отделяют и экстрагируют метиленхлори- дом (315 мл). Соединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Результирующее масло хроматографируют на 26 г двуокиси кремния 5%-ным метанолом в метиленхло риде. Продукт обрабатывают 1 молярным эквивалентом фумаровой кислоты в этаноле и получают 5Н-5-(4-циано- фенил)-6,7,8,9-тетрагидроимидазо- (1,5-а)-азепинфумарат, т.пл. 153- 155 С,
Пример 9. Раствор 1,27 г этил-5- L -(4-цианобензил)имидазол- 5-ил - 1-пент-2-еноата в 27 мл тетра- гидрофурана при 5°С в атмосфере азота обрабатывают 0,52 г трет-бутилата калия. Реакционную смесь перемешивают, при 5 С 2 ч и прибавляют 10 мл Ш НС1, Слои разделяют. Органическую фазу экстрагируют эфиром, доводят до рН 8 и эктрагируют хлористым метиленом ( мл). Органическую, фазу сушат, выпаривают и получают продукт, который обрабатьшают 1 молярньп эквивалентом эфирного раствора НС1. Результирующий твердый продукт пере- кристаллизовывают из ацетона и получают 5-4(цианофеншт)-б-этоксикарбо- нилметил-5,6,7,8-тeтpaгидpoимидaзo- (l ,5-а)пиридин, т. пл. 126-127°С.
Исходное соединение получают следу ющим образом.
А. Раствор 2,9 мл сухого диметил- сульфоксида в 250 мл метиленхлорида охлаждают до -78 с в атмосфере азота и по каплям прибавляют 2,1 мл окс- алилхлорида. Через 30 мин при -78 с медленно прибавляют раствор 5,0 г 3- 1-(4-цианобензил)имидазол-5-ил 1- пропанола в 18 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают 2 ч и прибавляют 10,4 мл триэтиламина. Затем ее оставляют нагреваться до комнатной температуры и промывают водой (4/100 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом на.трия, вьтарива- ют и получают 4,13 г 3 - l-(4-циано- бензил)имида зол-5-ил -1-пропионового альдегида.
ИК ():2750, 2250, 1732 см Б. Раствор 23 ммолей литийдиизо- пропиламида, полученный из 3,2 мл
10
15
20
25
диизопропиламина и 9,2 мл 2,5 М н- бутиллития, в I70 мл тетрагидрофурана при в атмосфере азота охлаждают до -78 С и по каплям прибавляют 4,2 мл триэтилфосфонацетата. Через 30 мин медленно прибавляют раствор I. 3 /1 (4-цианобензил)имидазол- 5 ил -1 -пропионового альдегида в 30 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при-78 С 2 ч, оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают еще 15 ч, после чего реакцию обрывают избытком насыщенного раствора хлорида аммония. Водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом ( мл). Соединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают желтое масло, которое хроматографируют на 20 г двуокиси кремния и получают 3,56 г этил-5- l -(4-цианобензил)-ими- дазол 5-ил -1-пент-2-еноата. ИК ():2240, 1720 .
Пример 10. Раствор 0,21 г гидрохлорида 5-(4-циансфених 6-этокси- карбонилметил-5,6,7,8-тетрагидроими- дазо(1,)пиридина в 1,2 мл этанола и мл IN гидроокиси натрия перемешивают при комнатной температуре 15 выпаривают и остаток растворяют в воде. Водную фазу экстрагируют этил- ацетатом, доводят до рН 2, снова экстрагируют, нейтрализуют и выпаривают. Остаток растирают с тетрагидрофура- ном. Органическую фазу обрабатывают эфирным раствором НС1 и собирают 0,12 г 5-(4-цианофенил)-6-карбоксиме- тил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)- пиридина, т.пл. 209-211°С.
Пример 11. Раствор 0,80 ммо- лей литийдиизопропиламида, полученно - го из 0,12 мл диизопропиламина и 0,32 мл 2,5 М н-бутиллития в 6 мл тетрагидрофурана при О С медленно бавляют к раствору 0,17 г 5-(4-диано- фенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а)пиридина в 2 мл тетрагидрофурана при -73 С. Через 0,5 ч по каплям при- бавляю О, 1 мл бензилбромида, Реакци- CQ онную смесь перемешивают еще в течение I ч, реакцию обрывают водой (5 f-in), подкисляют Ш НС1, разбавляют 20 мл эфира и слои разделяют.
1 молярным эквивалентом эфирного рас вора НС1 и получают гидрохлорид 5- бензил-5-(4-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а)пиридина, т.пл. 249-251°С.
Пример 12. Рацемический гид рохлорид 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8 тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридина про пускают аликвотами по 20 мг через колонну размером 4, мм, содержа щую связанный с силикагелем бета-цик лодекстрин с использованием смеси во да: метанол (7:3) в качестве элюента со скоростью потока 0,8 мл/мин. Отдельные фракции выпаривают под вакуумом и получают (-)-5-(пара-цианофе- нил)-5,6,7,8 тетрагидроимидазо(1,5-а 1
пиридин, ее .р -89,2 С и (+)-5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроими- дазо(1 ,)пиридин, С р 85,02 С. Оба соединения раздельно растворяют в ацетоне и обрабатывают 1 молярным эквивалентом эфирного раст вора НС1, получая соли
хлористо-водородные соответственно с т.пл. .82-83 С (аморфная) и 218-220 С.
40
Пример 13. Аналогично примеру 1 согласно предлагаемому способу циклизации получают следующие соединения:
.5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8- 35 тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т. пл. 81-183°Cj
5-(пара-толил)-5,6,7,8-тетрагидро- имидазо(1,5-а)пиридин, т.пл. его гидрохлорида 173-175°С;
5-(пара-форМилфенил)-5,6, 7,8-тет- рагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т.пл. его соли фумаровой кислоты .
5-(пара-цианофенил)-5-метилтио-5, 6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т. пл. его гидрохлорида 204- 205 С;
5Н-5-(4-трет-бутиламинокарбонилфе- нил)-6,7-дигидропирроло(1,2-с)имида- зол, т.пл. 136-139 С;
5Н-5-(4-цианофенил)-6,7-дигидро- пирроло(1,2-с)имидазол, т.пл. 227-
5Н-5-(4-цианофенил)-6,7,8,9-тетра-
Водную фазу доводят до рН 7, экстраги-цс гидроимидазо(1,5-а)азепин, т.пл. 153у « « г- « Г f О .--I руют этилацетатом (3-15 мл) и органические экстракты сушат над сульфатом натрия. Фильтрацией и выпариванием получают пену, которую обрабатьшают
155 С;
5-(4-цианофенил)-6-карбоксиметил- 5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т.пл. 209-21
10
15
20
25
- зо
4368788
1 молярным эквивалентом эфирного раствора НС1 и получают гидрохлорид 5- бензил-5-(4-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а)пиридина, т.пл. 249-251°С.
Пример 12. Рацемический гид- рохлорид 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8- тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридина пропускают аликвотами по 20 мг через колонну размером 4, мм, содержащую связанный с силикагелем бета-цик- лодекстрин с использованием смеси вода: метанол (7:3) в качестве элюента со скоростью потока 0,8 мл/мин. Отдельные фракции выпаривают под вакуумом и получают (-)-5-(пара-цианофе- нил)-5,6,7,8 тетрагидроимидазо(1,5-а) 1
пиридин, ее .р -89,2 С и (+)-5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроими- дазо(1 ,)пиридин, С р 85,02 С. Оба соединения раздельно растворяют в ацетоне и обрабатывают 1 молярным эквивалентом эфирного раствора НС1, получая соли
хлористо-водородные соответственно с т.пл. .82-83 С (аморфная) и 218-220 С.
Пример 13. Аналогично примеру 1 согласно предлагаемому способу циклизации получают следующие соединения:
.5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8- тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т. пл. 81-183°Cj
5-(пара-толил)-5,6,7,8-тетрагидро- имидазо(1,5-а)пиридин, т.пл. его гидрохлорида 173-175°С;
5-(пара-форМилфенил)-5,6, 7,8-тет- рагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т.пл. его соли фумаровой кислоты .
5-(пара-цианофенил)-5-метилтио-5, 6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т. пл. его гидрохлорида 204- 205 С;
5Н-5-(4-трет-бутиламинокарбонилфе- нил)-6,7-дигидропирроло(1,2-с)имида- зол, т.пл. 136-139 С;
5Н-5-(4-цианофенил)-6,7-дигидро- пирроло(1,2-с)имидазол, т.пл. 227-
5Н-5-(4-цианофенил)-6,7,8,9-тетра-
« Г f О .--I 155 С;
5-(4-цианофенил)-6-карбоксиметил- 5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т.пл. 209-21
5-бензил-5-(4 цианофенил)-5,6,7„8- тетрагидроимидазо(1,)пиридин,
т.пл. его гидрохлорида 249-251 С.
Данные по токсичности.
10 самцам и 10 самкам крыс в течение 13 недель перорально вводят хлористо-водородный 5-(пара-цианофе - нил)-5,6,7,8-тетрагидроймидазо(1,5-а) пиридин в дозе 0,2 мг на 1 кг веса тела-в сутки и 1,0 мг на 1 кг веса тела в сутки соответственно, В печени животных не наблюдают изменений.
Фармакологические испытания.
Активность предлагаемых соединений относительно ингибирования арома- тазы in vitro определяют след у1ощим образом.
Изготавливают микросомную фракцию из свежих человеческих плацент по методу, подвергают лиофилизации и хранят в дессикаторе при -40°С, Опыт проводят в общем количестве 1 мл 0,05 М калийфосфатного буфера (рН 7,4) при 37 С, Инкубационная
смесь содержит 1,13510 М ( С)- андростен- З, 1 7 диона 2, М NADPH (Sigma, тетранатриев ая соль типа III), различные концентраций 5г пара-цианофенил-5,6,7, 8-тетрагидро - имидазо(1,5-а)пиридина в качестве испытуемого соединения и 226 мкг/мл микросомной энзимной фракции, что соответствует 120 мкг/мл микросомного протеина, Посл ZQ-минутной инжубации смесь экстрагируют два раза 7 объемами этилацетата и объединенные экстракты испаряют досуха. Полученный остаток выделяют хроматографией в течение 65 мин на тонкослойных плас- тинах, предварительно покрытых сили- кагелем 60, с применением смеси этнл- ацетата и изооктана (соотношение 70: :30 об/об) в качестве системы растворителей. Устанавливают расположение радиоактивных зон пластины и определяют пик эстрона путем.сравнения с ау.стентичным стандартньм веществом. Соответствующую полосу силикагеля переводят в пробирки отсчитьшания в целях определения с помощью детектора жидкостной сцинтилляции, В этой систе Me Ни концентрация субстрата, ни, NADPH не ограничивают скорости реакции. Число отсчитанных импульсов из
эстрона вычисляют в присутствии ИСПГэГтуемого соединения и каждой концентрации испытуемого соединения. Минимальная концентрация МИК, в присут-
ствии которой получают специфически существенное ингибирование ароматазы, представлена таблице.
Значение МИК для соединений, представленных в таблице, примерно в 1000 раз ниже значения МИК для аминоглутедимида (Merk Index, X, № 443), являющегося высокоактивным ингибитором ароматазы.
Фор,мул а изобретения
Способ получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений общей формулы
(П
С,-С -алкил, галогде R - водород, ген или циано;
R - водород, фенил-С -С4-алкил, карбокси-С(-С4-алкил, .-алкокси- карбонил-С -Сг -алкил или С -С4-алкил- тио, или их кислотно-аддитивных солей или их стереоизомеров, или смеси сте- реоизомеров, отлича. ющийся тем, что подвергают циклизации соединение общей формулы
11
UcHzb
(К)
где R имеет указанные значения; R и к г - один водород, а другой принимает значения
, X - галоген или группа -CH-COOEt, причем в последнем случае R - водород, а Rj принимает значения Rj, и в случае, когда в соединении формуРедактор И.Шулла
Составитель Н.Банникова Техред М.Дидык
Заказ 5663/59
Тираж 370
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, MocKBia, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
3687812
лы (I) К,- водород,его подвергают взаимодействию с галоген-С -С -алкилфенилом для получения соединения I, где R - фенил-С| - С -алкил;
или полученное соединение I,
I «
где ,-C4-aлкoкcикapбoнил-С -С - алкил, подвергают гидролизу с образованием соединия I, где R -карбокси-
10 С4-С4 алкил; или для получения соединения I, где R -C -С -алкилтио, со- единие I, где Rj водород, подвергают взаимодействию с С -04-диалкил- дисульфидом и в случае, когда получа15 ют рацемат, его разделяют на отдельные оптические изомеры, а целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
Корректор Л.Пилипенко
Подписное
| Мищенко Г.Л., Вацуро К.В | |||
| Синтетические методы органической химии.- М.: Химия, 1982, с.406, 408. |
