Способ получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений,или их стереоизомеров,или смеси стереоизомеров,или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1988 года по МПК C07D487/04 A61K31/4188 A61K31/437 A61P5/30 

Изобретение относится к получению новьгк Гетероциклических соединений, в частности к способу получения заме- азотсодержащих бициклических соединений общей формулы

(CHaln R-. . (I)

где Rj, и С Нф-Rj не могут одновременно находится в положении 5;

и 1,2 или 3;

R( - водород, цианогруппа,

С -Сф-алкил, галоген, карбамоил, С{-Ц-алкилкарбамолил или формил; К - водород, карбокси-С -С -ал

кил или (1.-алкоксикарбонил С(-С4 алкил.

или юс стереоизомеров, или смеси сте реои юмеров, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих свойствами ин- гибиторов ароматазы.

Ц€;ль изобретения .- создание на основе известных методов способа полз ния новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойст- вами.

Пример 1. Гидрохлорид 5-(па- ра-цианофеннл)-5,6,7,8-тетрагидро- имидг.зо 1, 5-а пиридина.

Ps.CTBOp 1,13 г 5-(пара-карбамоил- фенихО -5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-а пиридина и 1, 0 мл окси- хлоркда фосфора в 30 ,мл хлороформа кипятят с обратным холодильником в течек:ие 15 ч, охлаждают и вьшарива- ют с толуолом. Полученное масло раст воряк Т -в 30 мл метиленхлорида, охлаждают до О С и прибавляют 30 мл охлажденного льдом раствора 50%-ной гидроокиси аммония. Органическую фа- ЗУ отделяют, сушат и выпаривают до масла. Фильтрованием через 20 г двуокиси кремния с зтилацетатом получают свободное целевое соединение которое растворяют в 20 мл ацетона, обрабатьшают 1,2 мл 3 N эфирного раствора хлористого водорода и .получают гидрохлорид, т.пл.209-210 С.

П р и м е р 2. 5-(пара-Цианофе- нил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо l ,5-а -пиридин.

Скесь 85 мг 4-(пара-бромфенил)- 5,6,7,В-тетрагидроимидазо- l ,5-а пиридин и и 7Д мг одновалентной цианис

0

5

0

5 0 б л

е

той меди в 1 мл N,N-димeтш фopмaмидa нагревают в атмосфере азота при в течение 11 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 10 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфа том натрия и выпаривают. Полученное масло хроматографируют на-силикагеле с этилацетатом и получают целевое f соединение, т.пл. 117-118 С.

П р и м е р 3. 5-(пара-Цианофенил). -5,6,7,8-тетрагидроимидазо р 5-а1 пиридин.

Раствор 2,01 г 5-(пара-формилфенил) -5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1 ,5-aj пиридина и 0,96 г азотистоводородной кислоты в 30 мл бензола выдерживают с . внешним охлаждением при комнатной температуре, по капле прибавляя 0,8 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и нейтрализуют. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, вьтаривают и получают масло, которое хроматографирутот на силикаге- ле с этилацетатом и получают целевое соединение.

П р и м е р 4. Раствор 1,25 г (4-трет-бутиламинокарбонилфе- нил)-6,7-дигидропирроло р,2-с имида- зола в 10 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником I ч, охлаждают и выпаривают. Остаток растворяют в 10 мл хлороформа при О С и медленно прибавляют 10 мл охлажденного льдом концентрированного раствора гидроокиси аммония. Водный слой отделяют, промьюают хлороформом (3 х X 20 мл) и соединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. Фильтрованием, выпариванием и хрома- тографированием на-45 г двуокиси крем-: ния с 5%-ным раствором гидроокиси аммония в этилацетате получают масло, которое обрабатывают 1-молярным эквивалентом эфирного раствора НС1 и получают 0,5 г гидроклорида 5Н-5-(4- цианофенил)-6,7-дигидропирроло (1,2-с имидазола, т.пл. 227-228°С.

П р и м е р 5. Раствор 1,29 г 5Н- 5-(4-трет-бутиламинокарбонилфенш1)- 6,7,8,9-тетрагидроимидазо l , пина в 10 мл тионнлхлорида кипятят с обратным холодильником 1 ч, охлаждают и выпаривают. Остаток экстрагируют смесью метиленхлорида и ледяного раствора бикарбоната натрия. Водный слой отделяют и экстрагируют метилен

хлоридом (3 X 15 мл). Соединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и вьтаривают. Полученное масло хроматографируют на 26 г дву- окиси кремния 5%-ным метанолом в ме- тиленхлориде, Продукт обрабатывают 1-молярным эквивалентом фумаровой кислоты в этаноле и получают 5Н-5- (4-цианофенил)-6,7,8,9-тетрагидроими дазо 1, 5-а1 азепинфумарат, т. пл. 1 53- 155°С.

П р и м е р 6. Раствор 0,21 г гидрохлорида 5-(4-цианофенил)-6-этокси- карбонилметил-5,6,7,8-тетрагидроими- дазо l ,5-а пиридина в 1,2 мл этанола и 1,2 мл 1 N гидроокиси натрия перемшивают при комнатной температуре 15ч, выпаривают и остаток растворя- ют в воде. Водную фазу экстрагирзу)т этйлацетатом, доводят до рН 2, снова экстрагируют, нейтрализуют и выпаривают. Остаток растирают с тетра- гидрофураном. Органическую фазу об- рабатьшают эфирным раствором НС1 и получают 0,12 г 5-(4-цианофенил)-6- карбоксиметил-5,6,7,8-тетрагидро-- имидазо П,5-а1пиридина, т.пл.209- . П р и м е р 7. Гидрохлорид 7-(па- ра-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроими дазо i ,5-а пиридина, т.пл.253-254°С, получают аналогично способу, описанному в примере 1.

П р и м е р 8. Раствор 0,24 г 1-(пара-цианофенил)-4-(4-имидазолил) 1-бутанона и 20 мл метанола при комнатной температуре обрабатьгоают 0,2 г цианоборгидрида натрия. рН доводят до 5,5-6,0 и поддерживают при этом значении добавлением крнцентри- рованной НС1 . Реакционную смесь пе- ремешивают 2 ч рН доводят до J и вьтаривают до сухого остатка. Остаток растворяют в метнлёнхлориде и промьгоают насьш енным раствором бикарбоната натрия. Органический слой су- шат над сульфатом натрия, выпаривают и получают 5-(пара-цианофенил)-5,6, 7,8-тетрагидроимидазо , 5-aj пиридин.

Исходное соединение получают следующим образом.

В раствор 6,95 г N-трет-бутил-па- 175 мл тетрагид- в атмосфере азота по каплям прибавляют 20,1 мл н-бу- тиллития (2,7 М). Через 30 мин медленно прибавляют раствор 5,35 г 4ра-бромбензамида в рофурана при -70 с

20

g 10

15 36880

(1-тритил-4-имидазолил)бутановой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной темпе - ратуры и прибавляют 20 мл водного раствора хлорида аммония. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, вьтаривают и получают I -(napa-N-трет-бутиламинокарбонил- : фенил)-4-(1-тритил-4-имидазолил)-1 - бутанон.

Раствор 0,5 г 1-(napa-N-трет- бутиламинокарбонилфенил)-4-(1-три- тил-4-имидазолш1)-1-бутанола в 20 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником 3 ч и выливают в 100 мл ледяной воды Водную фазу экстрагируют эфиром (3 X 20 мл;, доводят до и снова экстрагируют мети- ленхлоридом. Органическую фазу сушат, выпаривают и получают 1-(пара-циано- фенил) -4- (4-имидазолил) -1: -бутанон.

П р и м е р 9. Рацемический гидро- 25 хлорид 5- пара-цианофенил)-5,6,7,8- тетрагидроимидазо р 5-а пиридина пропускают аликвотами по 20 мг через колонну размером 4,6 х 250 мм, содержащую связанный с силикагелем , бета-циклодекстрин, с использованием смеси вода:метанол 7:3 в качестве элзоента, со скоростью потока 0,8 мл/ /мин. Отдельные фракции выпаривают под вакуумом и получают (-)-5-(пара30

цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо fl ,5-а пиридин, foi j, -89,2° и (+)-5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо р ,5-aJ пиридин, ei- +85,02 . Оба соединения раздельно растворяют в ацетоне и обрабатьшают 1-молярным эквивалентом эфирного раствора НС1, получая хлористоводородные соли соответственно с т.пл.82- 83°С (аморфная) и т.пл.218-220 с.

Пример 10. Аналогично примеру 8 получают следующие соединения:

5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8- тетрагидроимидазо 1 ,5-а |пиридин.

т.пл.

50

5-(пара-толил)-5,6,7,8-тeтpaгидpo- и идaзo L ,5-а пиридин, т.пл. его гидрохлорида 173-175 Cj

5-(пара-бромфенил)-5,6,7,8-тетра- 5g гидроимидазо р ,-5-аЗпиридин,т,пл.его гидрохлорида 21 6 С.

5- (пара-формилфенил) -5,6 ,.7,8-тет- рагидроимидазор,5-aJпиридин, т.пл. его соли фумаровой кислоты 131 С,

(4-трет-бутиламинокарбонил- фенил)-6,7-дигидропирроло р, дазол, т.пл.136-139 С;

5Н)-(4-цианофенил)-б5 7-дигидро- пирролоП ,2-с1имидаэол, т.пл.227-

5Н-5-(4-цианофенил)-6,7,8,9-тет- рагидроимидазо I,5-а азепин, т.пл, 153-155.°С;

5-(4-цианофенил)-6-этоксикарбо- нилметкл 5,6,7,8-тетрагидроимидазо - р ,5-а пиридин, т .пл. 26-127 С;

5-(4-цианофенил)-6-карбоксиметил10

предварител.но .покрытых силикагелем 60, с применением смеси этилацетата изооктана (соотношение 70:30 об,/об. в качестве системы растворителей. Ус танавливают расположение радиоактивн зон пластины и определяют пик эстрон путем .сравнения с аутентичным стандартным веществом. Соответствующую полосу силикагеля переводят в пробир ки отсчитьшания в целях :определения помощью детектора жидкостной сцинцил ляции. В этой системе ни концентраци субстрата ни NADPH не ограничивают

5,б,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-а пири-15 скорости реакции. Число отсчитанных

25

30

35

дин, т.пл.209-21 ГС;

7-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо Q ,5-а пиридин, т.пл. его гидрохлорида 253-254 С;

7-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8- тетрагицроимидазо 1,S-aJпиридин, т.пл.его футу1арата 193-195 С.

Данные по токсичности. 10 самцам и 10 самкам крыс в течение 13 недель перорально вводят хлористово- дородный 5-(пара-цианофенил)-5,6,7, ; 8-тетра:гидроимидазо 1,5-а пиридин в ; дозе 0,2 мг на кг.веса тела в сут- ; ки и 1,0 мг на кг веса тела в сутки, соответственно. В печенях животных i не наблзэдают изменений,. ; Фармакологические испытания. Актив- Iность предлагаемых соединений относительно ингибирования ароматазы определяют следующим образом. I Изготавливают микросомную фракцию I из свежих человеческих плацент, под- вергают лиофилизацию и. хранят в дес- сикатор€ при .

Опыт проводят в общем количестве 1 мл 0,05 М калиефосфатного буфера (,4) при 37 С. Инкубационная смесь с одержит 1,135 х андростен 3,17-диона (New England liluclear, SA 59,7 m Ci/tnmole) 2,4 x X NADPH (Sigma, тетранатриевая соль типа III), различные концентрации 5-(n ара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо р , 5-а пиридина в качестве представительного испытуемого соединения и 226 мкг/мл микросомной энзимной фракции, что соответствует J20 мкг/:мл микросомного протеина.Пос- ле 20-минутной инкубации смесь экстрагируют два раза семью объемами этил- 55 ацетата, и объединенные :экстракты испаряют до сухости. Полученный остаток выделяют хроматографией в течение 65 кии на тонкослойных пластинах.

импульсов из эстрона вычисляют в при сутствии испытуемого соединения и в каждой концентрации испытуемо го соединения. Минимальная концент- 20 рация (МИК), в присутствии которой

получают специфически существенное и гибирование ароматазы, представлена в таблице.

40

45

Соединен:ие по примеру

МИК ароматазы , нмоль/л

50

Значения МИК для соединений, приведенных в таблице, примерно в 1000 раз меньше значения МИК для ами ноглутедимида (Merk Index, X, № 443) соединения, являющегося высокоактивным ингибитором ароматгьзы.

Формула изобретения

Способ получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений общей формулы

(СН2)п R-, „

N

П )

где группы R, и .- не могут одновременно находиться в положении 5; п 1,2 или 3;

водород, цианогруппа, С -С -алкил,галоген, карбамоил, С(-С4-алкш1

предварител.но .покрытых силикагелем 60, с применением смеси этилацетата и изооктана (соотношение 70:30 об,/об.) в качестве системы растворителей. Устанавливают расположение радиоактивных зон пластины и определяют пик эстрона путем .сравнения с аутентичным стандартным веществом. Соответствующую полосу силикагеля переводят в пробирки отсчитьшания в целях :определения с помощью детектора жидкостной сцинцил- ляции. В этой системе ни концентрация субстрата ни NADPH не ограничивают

скорости реакции. Число отсчитанных

импульсов из эстрона вычисляют в присутствии испытуемого соединения и в каждой концентрации испытуемого соединения. Минимальная концент- рация (МИК), в присутствии которой

получают специфически существенное ин- гибирование ароматазы, представлена в таблице.

Соединен:ие по примеру

МИК ароматазы , нмоль/л

Значения МИК для соединений, приведенных в таблице, примерно в 1000 раз меньше значения МИК для ами- ноглутедимида (Merk Index, X, № 443) соединения, являющегося высокоактивным ингибитором ароматгьзы.

Формула изобретения

Способ получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений общей формулы

(СН2)п R-, „

N

П )

группы R, и .- не могут од новременно находиться в положении 5; п 1,2 или 3;

водород, цианогруппа, С -С -алкил,галоген, карбамоил, С(-С4-алкш1

71А36880

карбамоил или формил; водород, карбокси-С,- С -алкил или коксикарбонил-С,-Сд-ал кил,

их стереоизомеров, или смеси сте эомеров, или их кислотно-аддитив солей, отличающийся что соедииение общей формулы

гд ал зо (- :(1

10

ил фо со га ци ни ми по

К2.(СН2)л

н

где R,R и п имеют указанные значения,

подвергают циклизации в условиях восстановления с последующим выделением целевого продукта, или полученное соединение общей формулы (I),

8

где С,-Сд-алкоксикарбонил-Сд-С4 алкил, подвергают гидролизу с образованием соединения общей формулы (- :(1),где карбокси-С -С -алкил,

0

или дегидратируют соединение общей формулы (I), где R - карбамоил,или соединение общей формулы (1),где R,- галоген,подвергают взаимодействию с цианидом меди, или окисляют соединение общей формулы (I), где R - формил, или соединение общей формулы (I), где R,- С(-С4 алкилкарбамоил, подвергают взаимодействию с деал5 канолизирующим агентом с получением соединения общей формулы (I), где R. - цианогруппа, или разделяют полученный рацемат или полученную смесь изомеров на оптические изомеры и вы0 деляют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения замещенных азотсодержа-г. щих бициклических соединений общей , .K2 t. (I) RiC6H4 где R и - . He могут одновремен- но находиться в положении 5; п 1-3; Н, CN, Ci - С4 алкил, галаген, кар- бамоил. С,- С4-алкилкарбамоил илифор- мил; , карбокси-С - С4 алкил или С - С -алкоксикарбонил-С -С -алкил, или стереоизомеров, или смеси стерео- изомеров, или их кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве ингибиторов ароматазы. Цель - создание более активных соединений указанного класса. Синтез целевых соединений ведут циклизацией соединения общей формулы (СН2) TJ I lit I I 2-Ь Н RiC6H4 () где R,R2 и п - см.выше, в условиях восстановления. Целевой продукт выделяют непосредственно или полученное соединение 1); а) при С,- коксикарбонил-С -С -алкил гидроли- syioT и получают R -кapбo ccи-C -Cд-aл- кил;,или б) при Rj карбамоил дегидратируют, или при R, - галоген обра-, батьшают цианидом меди, или при R(- формил окисляют, или при С,-С -алкилкарбамоил обрабатьшают деалканолизирующим агентом и получают или в) разделяют получен- ную- смесь на оптические изомеры и вьщеляют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Новые соединения ингиби- руют ароматазу-при минимальной концентрации 1-20 нмоль/л, что пример- . но в 1000 раз меньше, чем у амино- глутедимида. 1 табл. § ел с 42 со о сзо ро о 04

Составитель И.Банникова Редактор Н.Яцола Техред М.Дидык Корректор Л.Патай

Заказ 5663/59

Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное