Изобретение относится к получению новых Гетероциклических соединений, в частности к способу получения соединений общей формулы
о - где группы RJ и .y не могут быть
присоединены к одному и тому же атому углерода,
R( - водород, С (-С.-алкил, циано, галоген, формил или карбамо- ил;
К„ 30
водород, карбокси-С;, кил или С,-С -алкоксикарбо- нил-С(-С 4-алкил,
или их стереоизомеррв или смеси сте- реоиэомеров, или их кисломо-аддитив- ных солей, обладаюидах свойствами ингибиторов ароматазы.
Цель изобретения - создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Пример 1. Гидрохлорид-5(па- s ра-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроими- дазо р ,5-а |пиридина.
Раствор 1,13 г 5-(пара-карбамоил фенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-а|пирвдина и 1,0 мл оксихлордца фосфора в 30 МП хлороформа кипятят с обратном холодильником в течение 15 ч, охлажд.ают и выпаривают с толуолом. Результирующее масло растворяют в 30 мл 1 4етиленхлорида, охлаждают до О С и прибавляют 30 мл охлажденного льдом 30%-ного раствора гидроокиси аммония. Органическую фазу отделяют, сушат и выпаривают до масла. Фильтрованием через 20 г двуокиси кремния с этилацетатом получают свободное це- лево.е соединение, которое растворяют в 20 мл ацетона, обрабатывают 1,2 мл 3N эфирного раствора хлористого водот,пл„
14368792
Раствор 0,36 г 5-(пара-оксиметил- фенилимидазо 1,5-а пиридина в 25 мл этанола и 6,4 мл концентрированной
г хлористоводородной кислоты гидрируют с 0,15 г 10%-ного палладия на угле при 2,76 атм водорода и 60 С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют, вьтаривают и остаток экстра- (1} / 10 гирзтот смесью метиленхлорида и раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают до масла, которое очищают препаративной тонкослойной хро15 матографией на силикагеле с этилацетатом. Хлористоводородную соль полу чают в ацетоне с 1,1-молярными эквивалентами эфирного раствора хлористого водорода и получают целевое соеди20 нение, т.пл, 173-175°С.
Пример 3, 5-(пара7Цианофенил) 5,6J 758-тетрагидроимидазо l ,5-аУпири- дин.
Раствор 1,6 г 5-(пара-цианофенил)25 7,8-дигидроимидазо 1 ,5-а пиридина в 50 мл этилацетата гидрируют при атмосферном давлении с 0,2 г .5%-ного палладия на угле до завершения теоретического поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, раствори40
45
50
рода и получают гидрохлорид, 209-2 И) С,
П р и м е р 2. Гидрохлорид 5-(па- ра- толил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо ,5-а} пиридина.
55
тель выпаривают и получают целевое соединение, т.пл, 117-118 С,
П.р и м е р 4, 5-(пара-Циано.фенил) 5,6,7,8-тетрагидроимидазо l ,5-ajпиридин ,
Раствор 54 мг гидрохлорида 5-(па- ра-цианофеннлимидазо , пиридина . в 5,0 мл метанола гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 30 мин с 0,1 г 10%-но го палладия на угле. Катализатор от- фильтровьшают и прибавляют 0,21 мл Ш гидроокиси натрия. Фильтрат выпаривают, растворяют в хлорида и
Выпариванием получают масло, которое хроматографируют на силикагеле с этилацетатом и получают целевое соединение, т,1гл, 117-118 С,
П р и м е р 5, 5-(пара-Пианофенил) 3,6, 7,8-тетрагидроимидазо l ,5-aJпиридин ,
Смесь 85 мг 5-(пара-бромфенил)- 5,6,7,8-тетрагидроимидазо ,5-aJпиридина и 74 мг одновалентной цианистой меди в 1 мл К,Н-диметилформами- да нагревают в атмосфере азота при 120 С в течение il ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 10, мл
10 мл метилен- фильтруют через Celite ,
s
0
5
0
5
тель выпаривают и получают целевое соединение, т.пл, 117-118 С,
П.р и м е р 4, 5-(пара-Циано.фенил) 5,6,7,8-тетрагидроимидазо l ,5-ajпиридин ,
Раствор 54 мг гидрохлорида 5-(па- ра-цианофеннлимидазо , пиридина . в 5,0 мл метанола гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 30 мин с 0,1 г 10%-но го палладия на угле. Катализатор от- фильтровьшают и прибавляют 0,21 мл Ш гидроокиси натрия. Фильтрат выпаривают, растворяют в хлорида и
Выпариванием получают масло, которое хроматографируют на силикагеле с этилацетатом и получают целевое соединение, т,1гл, 117-118 С,
П р и м е р 5, 5-(пара-Пианофенил) 3,6, 7,8-тетрагидроимидазо l ,5-aJпиридин ,
Смесь 85 мг 5-(пара-бромфенил)- 5,6,7,8-тетрагидроимидазо ,5-aJпиридина и 74 мг одновалентной цианистой меди в 1 мл К,Н-диметилформами- да нагревают в атмосфере азота при 120 С в течение il ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 10, мл
10 мл метилен- фильтруют через Celite ,
воды и экстрагируют этилацетятом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Результирующее масло хромате графирзлот на силикагеле с этилацетатом и получают целевое соединение, т.пл. 117- 118 С.
II р и м е р 6. 5-(пара-Цианофенил 5,6 ,7,8-тетрагидроимидаэо l ,5-а пиридин.
Раствор 2,01 г 5-(пapa-фopмилфe- нил)-5,6, 7,8-тетрагидроимидазо р,5-аЗ .пиридина и 0,96 г азотистоводород- ной кислоты в 30 мл бензола выдерживают с внешним охлаждением при комнатной температуре, по каплям прибавляя 0,8 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течеш1е 2 ч и нейтрализуют. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают масло, которое хромато- графир тот на силикагеле с этилацетатом и получшот целевое соединение.
Пример. Раствор 0,21 г гидроклорида 5-(4-цианофенил)-6-эток- сикарбонилметил-5,6,7,8-тетрагидро- имидазо LI ,5-aJ пиридина в 1,2 мл этанола и 1,2 мл IN гидроокиси натрия перемешивают при комнатной температуре 15 ч, выпаривают и остаток растворяют в воде. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, доводят до , снова экстрагируют, нейтрализуют и выпаривают. Остаток растирают с тет- рагидрофураном. Органическую фазу обрабатывают эфирным раствором НС1 и собирают О,12 г 5-(4-цианофенш1)-6- карбоксиметил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо l ,5-а пиридина, т.пл, 209-211°С,
П р и м е р 8. Гидрохлорид 7-(па- ра-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроими- дазо l ,5-aJпиридина, т.пл, 253-254 С, получают аналогично примеру 2,
П р и м е р 9, Рацемический гидрохлорид 5-(пара-циаиофенил)-5,6,7,8- тетрагидроимидазо l ,5-аЗ пиридина пропускают аликвотами по 20 мг через колонну размером 4,6250 мм, содержащую связанный с силнкагелем бета-цикло- декстрин, с использованием смеси во- дагметанол 7:3 в качестве элюента, со скоростью потока 0,8 мл/мин. Отдельные фракции выпаривают под вакуумом и получают (-)-5-(пара-цианофенил)- 5,6, 7,8-тетрагидроимидазо 1,5-а пири- дин, об д -89,2° и ( + )-5-(пара-ци- анофенил )-5,6,7,8-тЕ трагидроимидазо
5
1,5-а пиридин, +85,02. Оба соединения раздельно растворяют в ацетоне и обрабатывают -молярным экви- валентом эфирного раствора НС1, получая хлористоводородные соли соответственно с т.пл, 82-83 0 (аморфная) и т.пл. 218-220°С.
Пример 10, Аналогично приме- 0 ру 4 получают следующие соединения: 5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8- тетрагидроимидазо ) ,5-а пиридин, т.пл. 181-183 С;
5-(пара-толил)-5,6,7,8-тетрагид- 5 роимидазоО,5-а пиридин, т,пл, его гидрохлорида 173-175 0;
5-(пара-бромфенил)-5,6,7,8-тетра- гидрои1 1идазо р ,5-а пиридин, т.пл. его гидрохлорида 216 С;
0 5-(пара-формилфенил)-5,6,7,8-тетра- гидроимидазо 1,5-а пиридин, т.пл. его соли фумаровой кислоты 131 С;
5-(4-цианофенил)-6-этoкcикapбoнил- мeтшI-5 ,6, 7,8-тетрагидроимидазо l ,5-aJ пиридин, т.пл. 126-127 С;
5-(4-цианофенил)-6-карбоксиметил- 5,6,7,8-тетрагидроимидазо l ,5-aJпиридин, т.пл. 209-211°С;
7-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетра- 0 гидроимидазо fl ,5-aJ пиридин, т.пл. его гидрохлорида 253-254 С;
7-(пара-карбямоилфенил)-5,6,7,8- тетрагидроимидазо l ,5-aJпиридин, т.пл, его фумарата 193-195 С. 5 Фармакологические испытания: Активность предлагаемых соединений относительно ингибирования ароматазы in vitro определяют следующим образом,
Изготавливают микросомную фракцию 0 из свежих человеческих плацент, подвергают лиофилизации и хранят в дес- сикаторе при ,
Опыт проводят в общем количестве 5 1 мл 0,05 М калиефосфатного буфера (рН 7,4) при 37 С, Инкубационная смесь содержит 1, 13540 М (4j С)- андростен-3,17-диона, 2,4 (Sigma, тетранатриевая соль типа III) различные концентрации 5-(пара-циано- фенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо р,5-а пиридина в качестве представительного испытуемого соединения и 226 мкг/мл микросомной энзимной фрак- 5 ции, что соответствует 120 мкг/мл микросомного протеина. После 20-минутной инкубации смесь экстрагир тот два раза семью объемами этилацетата, . ;и объединенные экстракты испаряют
0
NADPH
досуха. Полученный остаток выделяют хроматографией в течение 65 мин на ТОНКОСГ1ОЙНЫХ пластинах, предварительно покрытых силикагелем 60,с применением смеси этилацетата и изоок- тана (соотношение 70:30 об./об.) в качест&е системы растворителей. Уста- навлива,ют расположение радиоактивных зон пластины и определяют пик экстро- на путем сравнения с аутентичным стандартным веществом. Соответствующую полосу силикагеля переводят в пробирки отсчитывания в целях определения с помощью детектора жидкост- ной сцинтилляции. В этой системе ни концентрация субстрата ни NADPH не ограничивают скорости реакции. Число отсчитанных импульсов из эстрона вычисляют в присутствии испытуемого соединения и в присутствии каждой концентрации испытуемого соединения. Минимальная концентрация МИК, в присутствии которой получают специфически существенное ингибирование аро матазы, представлена в таблице.
Данные по токсичности 10 самцам и Ш самкам крыс .в течетоге .13 недель перорально вводят.хлористоводородный 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагид роимида.зо l ,5-а пиридин в дозе 0,2мг на кг тела в сутки и 1,0 мг на кг веса, тела в сутки, соответственно. В печенях ЖИВОТНЫХ не наблюдают изменений.
Формул-а изобретения Способ получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений общей формулы
(I)
1
где группы R и .- не могут быть присоединены к одному и тому же атому углерода;
R, - водород. С,-С -алкил, циано,
галоген, формил или карбамоил;R - водород, карбокси-С -С -алкил или С,-С -алкоксикарбонил-С -С -алкил,
или их стереоизомеров, или смеси сте- реоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
2
СП)
0
35
В,
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений общей формулы (I) / R пара-Т -СбН/ где Н и -CgH., не могут быть присоединены к одному и тому, же атому .углерода; R - Н, С -С -алкил, CN, галоген, формил или карбамоил; R - Н, карбокси-С -С -алкил или алкоксикарбонил-С,-С -алкил, или их стереоизомеров, или смеси стереоизо- меров, или их кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве ингибиторов ароматазы. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Процесс ведут восстановлением соответствующего замещенного ими- дазо р ,5-а |пиридина или его 7,8-ди- гидропроизводного и выделяют полученное соединение в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли или соединение формулы (l): а) при R - С -Сф-алкоксикарбонил-С,-С -алкил гидролизуют и получают R - карбокси- С,-С -алкил; или б) при R, - карбамоил дегидратируют, или при Ri, - галоген обрабатывают CuCN, или при Н - формил окисляют HNOj и получают R, - CN; или в) полученный рацемат разделяют на оптические изомеры. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Новые соединения ингибируют ароматазу в концентрации 2-20 нмоль/л что примерно в 1000 раз ниже, чем для аминоглутедимида. 1 табл. о «о Г(У) с 4 00 05 00 vj со см
Соединение по примеру
МИК а рома та зы, нмоль/л
,10 и П
2
4
7,4
20
4
20
Значение МИК для соединений, предста.вленнь1х в таблице примерно в 1000 раз ниже значения МИК для ами- ноглутедимида , (Merk Index, Х № 443), являющегося высокоактивным ингибитором ароматазы.
где Н, и Н имеют указанные значения, или его 758-дигидропроизводное подвергают восстановлению и полученное сое- динение общей формулы I выделяют в свободном виде или в виде кислотно- аддитивной соли, или соединение общей формулы I, где Е - С,-С -алкокси-кар- бонил-С -С -алкил, гидролизуют с образованием соединения I, где К- - кар- бокси-С,-С(-алкил, или для получения соединения общей формулы I, где R - цианогруппа, дегидратируют соединение 1, где R - карбамоил, или соединение I, где R - галоген, подвергают взаимодействию с CuCN, или окисляют соединение I, где Е, - формил, или полученный рацемат разделяют на опти- ческие изомеры и полученный целевой продукт вьщеляют в свободном виде или
в виде кислотно-аддитивной соли.
| Мищенко Г.Л | |||
| и Вацуро К.В | |||
| Синтетические методы органической химии | |||
| - М.: Химия, 1962, с | |||
| Светоэлектрический измеритель длин и площадей | 1919 |
|
SU106A1 |
