АНТИБИОТИК РИФАМИЦИНОВОГО РЯДА, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИМИКРОБНОЙ И МИКОБАКТЕРИАЛЬНОЙ ПРОТИВОТУРБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1997 года по МПК C07D498/08 

Описание патента на изобретение RU2098419C1

Изобретение относится к органической химии, а именно к новым антибиотикам рифамицинового ряда формулы 1 [(6'-фтор-1',4'-дигидро-7'-(4"-метил-1"-пиперазинил)-1'-этил-4'-оксо-3'- хинолиламидо)-3-имиданометил]-рифамицин SV (далее по тексту рифафтор.)

Известны производные рифамицинов, такие как рифампицин, используемые в качестве противотуберкулезных антибиотиков, описанные в патенте Великобритании N 1219360 /C 2 A, 1969 г/.

Целью изобретения является изыскание нового производного рифамицина, пригодного для применения в качестве противотуберкулезного препарата.

Соединение 1[(6'-фтор-1', 4'-дигидро-7-(4"-метил-1"-пиперазинил)- 1'-этил-4'-оксо-3'-хинолиламидо)-3-иминометил] -рифамицин SV получено при взаимодействии 3-формилрифамицина (II) и гидразида перфлоксацина (III) в среде инертного апротонного растворителя при комнатной температуре (схема 1)

Соединение, описываемое общей формулой II, 3-формилрифамицин SV

является исходным для получения таких известных антибиотиков как рифампицин и заявлено в патенте США N 3342810. /260-239.3; 1975/.

Соединение общей формулы III-гидразид 7-/1-метилпиперазинил/-6-фтор-1-этил-1,4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты/ гидразид пефлоксацина/

является производным фторхинолина. В литературе не описано. Способ получения дан в примере 1.

Строение синтезированного соединения (I) подтверждено с помощью методов ИК-, ЯМР-, масс-спектроскопии. (фиг. 1).

Характер ИК-спектра нового соединения существенно не отличается от ИК-спектров известных рифамицинов, сохраняя закономерности последних. ИК-спектр рассматриваемого рифамицина содержит характерные полосы поглощения рифамицинов в гидрохинонной форме.

Изучение ЯМР-спектра нового соединения показало наличие синглетных сигналов метильных групп CH3-13 и CH3-14, что подтверждает сохранение хромофорного ядра. Спектр также содержит характерные сигналы, соответствующие определенным группам протонов введенных заместителей (табл.1).

Регистрацию масс спектров осуществляли на хромато-масс спектрометре модели МАТ-95. В масс спектре зарегистрирован пик (М-Н)- с m/z 1053, что отвечает молекулярной массе соединения в 1054.

В микробиологической лаборатории ЦНИИ туберкулеза РАМН была изучена антибактериальная и противотуберкулезная активность нового соединения. В опытах in vitro показано, что новое производное рифамицина активно в отношении ряда грамположительных микроорганизмов (табл. 2).

Изучение противотуберкулезной активности полученного соединения, условно называемого "рифафтор", показало его высокую бактериостатическую эффективность, сравнимую с активностью контрольного препарата рифамицина (табл. 3).

Проводилось также определение химиотерапевтической эффективности нового противотуберкулезного антибиотика (таб. 4). В таблице приведены данные по изучению химиотерапевтической эффективности рифафтора на морских свинках. Аналогичные результаты получены на мышцах линии СВА. В результате показано, что индекс эффективности рифафтора несколько выше, чем при применении известного противотуберкулезного препарата рифампицина. Совокупность полученных данных позволяет отнести новый антибиотик к перспективным противотуберкулезным средствам.

Рифафтор представляет собой кристаллическое вещество красного цвета, растворимое в диметилсульфоксиде, хлорсодержащих углеводородах, плохо растворимое в спиртах и не растворимое в воде.

Заявляемое соединение в литературе не описано.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Гипразид 7-(1-метилпиперазиннил)-6-фтор-1-этил- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.


Брутто формула:
C17H233NO2F, М.В. 347
Тпл. 242-244o C
Вычислено: C-58,79; H-6,34; N-20,17
Найдено C-58,66; H-6,30; N-20,06
Спектр ЯМР H1, δ м.д. 1.4 (т 3H, CH3); 2,25 (с, 3H, CH3); 2,3 2,6; 3,2 3,4(2м, 8H, 4CH2 пиперазинил); 4,5 (кв, 2H, CH2); 4,6 (уш. с, NH2, 2H); 7,1 (g3, J7,61H, 8H); 7,8(g2, J 13,95; 1H,5-H); 8,75 (с, 1H, 2-H); 10,7 (уш. с, 1H, NH).

Получение K этил: 7-(1-метилпиперазинил)-6-фтор-1-этил-1,4-дигидро-оксо-3-хинолинкарбоксилату (3,66 г) в ДМФ (45 мл) добавляют гидразингидрат (45 мл) и выдерживают при температуре около 40oC до полного протекания реакции (хроматографический контроль). Реакционную массу концентрируют в вакууме. Кристаллизуют из смеси ДМФ-EtOH.

Растворитель: этанол растворим при нагревании; ДМФ растворим при нагревании; ацетон малорастворим;
Пример 2. [(6'-фтор-1', 4'-дигидро-7'/4"-метил-1"-пиперазинил/- 1'-этил-4'-оксо-3'-хинолиламидо/-3-иминометил]-рифамицин SV
В трехгорловую колбу, снабженную мешалкой и термометром загружают 10,0 г /0,14 мол./ 3-формилривамицина SV, 400 мл хлористого метилена и перемешивают до полного растворения. К полученному раствору добавляют 5,0 г /0,14 мол/ гидразида пефлоксацина порциями в течение 30 мин и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Полноту протекания реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. В случае присутствия в реакционной смеси исходного 3-формилрифамицина SV перемешивание продолжают и анализируют повторно. По окончании реакции раствор выдерживают при температуре 0 5oC около часа. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают охлажденным хлористым метиленом, отжимают и сушат в вакууме при температуре 30 35oC 4 ч. Получают 7,5 г красного кристаллического вещества. Масс M + m/z 1054, ЯМР /табл. 1/, Rf 0,1 /кизельгель 60 F 254, хлороформ:метанол 9:1/
Пример 3. Следуя методике, описанной в примере 2, получают соединение 1 в тетрагидрофуране. По окончании реакции смесь упаривают досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем КСК-2 /система -хлороформ:метанол 100:5/. Получают 5,0 г целевого продукта.

Похожие патенты RU2098419C1

название год авторы номер документа
АЗОЛОАЗИНИЕВЫЕ СОЛИ ФТОРХИНОЛОНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ И ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2014
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Котовская Светлана Константиновна
  • Русинов Владимир Леонидович
  • Уломский Евгений Нарциссович
  • Быков Владимир Николаевич
  • Степанов Александр Валентинович
  • Чепур Сергей Викторович
  • Лебедева Ирина Кирилловна
  • Цикаришвили Георгий Варламович
  • Курпякова Анна Федоровна
RU2547835C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЭТИЛ-6-ФТОР-7-(ПИПЕРАЗИНИЛ-1)-4-ОКСО-1,4-ДИГИДРО-3-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ 1993
  • Чупахин О.Н.
  • Чарушин В.Н.
  • Русинов В.Л.
  • Мокрушина Г.А.
  • Котовская С.К.
  • Баскакова З.М.
  • Колмакова Т.В.
RU2054005C1
ПРЕПАРАТ АБАКТАН-D ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ЛАРИНГОТРАХЕИТА ПТИЦ 1997
  • Зубаиров М.М.
  • Беляева И.В.
  • Киселев А.В.
  • Вишняков И.Ф.
  • Гаврилов В.А.
  • Котляров В.М.
  • Селиверстов В.В.
  • Бударкова Э.Л.
  • Числов Ю.В.
  • Власов Н.А.
  • Чупахин О.Н.
  • Чарушин В.Н.
  • Русинов В.Л.
  • Хохлов П.С.
RU2117478C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СМЕСЬ ИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ ГИДРАТЫ И СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1992
  • Уве Петерсен[De]
  • Томас Химмлер[De]
  • Томас Шенке[De]
  • Андреас Кребс[De]
  • Клаус Грохе[De]
  • Клаус-Дитер Бремм[De]
  • Карл-Георг Метцгер[De]
  • Райнер Эндерманн[De]
  • Ханс-Йоахим Цейлер[De]
RU2077533C1
Способ получения 1-этил-6-фтор-7-(4-метилпиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты 1990
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Мокрушина Галина Александровна
  • Котовская Светлана Константиновна
  • Капленко Ирина Владимировна
  • Карпин Игорь Владимирович
  • Петрова Галина Михайловна
  • Сидоров Евгений Олегович
  • Нефедов Олег Матвеевич
  • Волчков Николай Васильевич
  • Липкинд Мария Борисовна
  • Шайдуров Валерий Сергеевич
  • Заболотских Василий Филиппович
  • Шипилов Анатолий Иванович
  • Толстиков Генрих Александрович
  • Груздев Виталий Александрович
  • Навашин Сергей Михайлович
  • Фомина Инесса Петровна
SU1766921A1
1-Этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, обладающая противотуберкулезной активностью 2017
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Мочульская Наталия Николаевна
  • Котовская Светлана Константиновна
  • Кравченко Марионелла Анатольевна
  • Скорняков Сергей Николаевич
  • Медвинский Игорь Давыдович
RU2642426C1
Способ получения этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты 1991
  • Джемилев Усейн Меметович
  • Нефедов Олег Матвеевич
  • Толстиков Генрих Александрович
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Навашин Сергей Михайлович
  • Докичев Владимир Анатольевич
  • Султанов Сабит Зигатович
  • Груздев Виталий Александрович
  • Зверев Валерий Николаевич
SU1796623A1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОМИКРОБНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2012
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Котовская Светлана Константиновна
  • Баскакова Зоя Михайловна
  • Мочульская Наталия Николаевна
  • Носова Эмилия Владимировна
  • Середенин Сергей Борисович
  • Пятин Борис Михайлович
  • Алексеев Константин Викторович
  • Авдюнина Нина Ивановна
  • Грушевская Любовь Николаевна
  • Блынская Евгения Викторовна
  • Тихонова Наталья Викторовна
  • Гаевая Людмила Михайловна
  • Дуденкова Мария Евгеньевна
  • Сергеева Мария Сергеевна
  • Седова Мария Константиновна
RU2497501C1
Способ получения этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты 1991
  • Джемилев Усейн Меметович
  • Толстиков Генрих Александрович
  • Нефедов Олег Матвеевич
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Навашин Сергей Михайлович
  • Докичев Владимир Анатольевич
  • Султанов Сабит Зигатович
  • Груздев Виталий Александрович
  • Зверев Валерий Николаевич
SU1786028A1
Способ получения производных 2,5-дигидро-1н-1,5-бензодиазепинов 1979
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Сидоров Евгений Олегович
SU791749A1

Иллюстрации к изобретению RU 2 098 419 C1

Реферат патента 1997 года АНТИБИОТИК РИФАМИЦИНОВОГО РЯДА, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИМИКРОБНОЙ И МИКОБАКТЕРИАЛЬНОЙ ПРОТИВОТУРБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к новым соединениям рифамицинового ряда формулы:

Новое соединение может быть использовано в качестве антибактериального и противотуберкулезного препарата. Соединение получено конденсацией 3-формилрифамицина SV и гидразида 6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил) -1-этил-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в среде инертного апротонного растворителя при комнатной температуре. Масс M+ m/z 1054. Rf - 0,1 (Кизельгель 60 F 254, хлороформ: метанол 9:1). Полученное соединение характеризуется активностью в отношении ряда грамположительных микроорганизмов и микобактерий туберкулеза. Tабл.4, 1 ил.

Формула изобретения RU 2 098 419 C1

Антибиотик рифамицинового ряда формулы

обладающий антимикробной и микобактериальной противотуберкулезной активностью.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1997 года RU2098419C1

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Станок для обрезки кромок листового материала 1983
  • Красин Федор Андреевич
  • Клокотин Николай Иванович
  • Захаров Николай Кузьмич
  • Султанов Эдгар Сагадатович
SU1219380A1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Патент US N 3342810, кл.C 07D 498/08, 1991
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1
Пожарный двухцилиндровый насос 0
  • Александров И.Я.
SU90A1
Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды 1921
  • Богач Б.И.
SU4A1
Экономайзер 0
  • Каблиц Р.К.
SU94A1

RU 2 098 419 C1

Авторы

Лахина В.В.

Зинченко Е.Я.

Яроцкий С.В.

Чарушин В.Н.

Чупахин О.Н.

Цой Е.В.

Шоршнев С.В.

Даты

1997-12-10Публикация

1995-02-07Подача