Данное изобретение относится к новым соединениям имидазола. Соединения настоящего изобретения ингибируют действие фермента липооксигеназы и пригодны для лечения или облегчения воспалительных заболеваний, аллергических и сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих, особенно у людей.
Известный уровень техники.
Известно, что арахидоновая кислота является биологическим предшественником некоторой группы биологически активных эндогенных метаболитов. Первой стадией в метаболизме арахидоновой кислоты является ее высвобождение из мембранных фосфолипидов путем воздействия фосфолипазы A2. Далее арахидоновая кислота преобразуется в ходе обмена веществ под воздействием циклооксигеназы, давая простагландины, включающие простациклин и тромбоксаны, или под воздействием липооксигеназы, давая гидроперекись жирных кислот, которые в дальнейшем могут быть преобразованы в лейкотриены.
Лейкотриены являются чрезвычайно сильнодействующими веществами, которые обладают разнообразием биологических воздействий, часто в интервале концентраций от наномолярной до пикомолярной. Пептидные лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются важными бронхоконстрикторами и вазоконстрикторами, а также вызывают транссудацию плазмы путем увеличения проницаемости капилляров. LTB4 является сильнодействующим хемотактическим средством, повышающим приток лейкоцитов и стимулирующим их последующую дегрануляцию в месте воспаления. Патофизиологическая роль лейкотриенов послужила причиной ряда болезненных состояний человека, включающих астму, ревматоидный артрит и подагру, псориаз, респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS), воспалительные кишечные заболевания (например болезнь Крона), эндотоксиновый бактериально-токсический шок и индуцированное ишемией нарушение миокарда. Предполагается, что любое средство, ингибирующее действие липогеназ, может представлять значительный терапевтический интерес при лечении острых и хронических воспалительных состояний.
Опубликовано несколько обзорных статей по ингибиторам липооксигеназы. См. J.A. Salmon and L.G. Garland: Progress in Drug Research. 1991, 37, pp 9 - 20 (Birkhauser verlag), H. Masamume and L.S. Melvin, Sr.: Annual Roports Medicinal Chemistry, 1989, 24, pp 71 - 80 (Academic Press), и B.J. Fitzsimmons and J. Rokach: Leukotrienes and Lipoxygenases, 1989, pp 427 - 502 (Elsevier).
Соединения со структурой, аналогичной соединениям настоящего изобретения, раскрыты в EP 488602 A1, EP 0409413 A2 и EP 0375404 A2.
Настоящие заявители работали над получением соединений, способных ингибировать действие липооксигеназы, и после широкого круга исследований достигли успеха в синтезе ряда соединений, подробно описанных ниже.
Краткое описание изобретения.
Настоящее изобретение дает новые соединения имидазола следующей химической формулы 1:
и их фармацевтически приемлемые соли,
в которых Y представляет водород, C1- C8-алкил, галоидзамещенный C1-C4-алкил, фенил, замещенный фенил, C7-C14-фенилалкил, C7- C14-(замещенный фенил)алкил, пиридил, замещенный пиридил, C6-C13-пиридилалкил или C6- C13-(замещенный пиридил)алкил, в которых каждый заместитель независимо обозначает галоид, нитро, циано, C1- C4-алкил, C1-C4-алкокси, галоидзамещенный C1-C4-алкил, галоидзамещенный C1- C4-алкокси, NR4R5, CO2R4 или CONR4R5, в которых R4 и R5, каждый независимо представляет водород или C1-C6-алкил;
Ar1 и Ar2, каждый независимо представляет фенилен, монозамещенный фенилен или дизамещенный фенилен, в которых заместители независимо обозначают галоид, C1- C4-алкил, C1-C4-алкокси, галоидзамещенный C1-C4-алкил или галоидзамещенный C1- C4-алкокси;
X и X1, каждый независимо представляют O, S, SO или SO2;
R1 обозначает водород или C1-C4-алкил;
R2 и R3, каждый независимо представляет метилен, этилен или пропилен.
Предпочтительная группа соединений настоящего изобретения состоит из соединений формулы 1, в которой Y находится в положении-2 имидазольного кольца; Ar2 обозначает, 1,4-фенилен или монозамещенный 1,4-фенилен; Ar1 обозначает, 1,3-фенилен или монозамещенный 1,3-фенилен; X представляет O или S; X1 обозначает O; и R2 и R3 каждый представляют этилен. В этой предпочтительной группе особенно желательны те, в которых Y обозначает 2-алкил; Ar1 обозначает 1,4-фенилен или 2-фтор-1,4-фенилен; Ar2 представляет 1,3-фенилен или 2-фтор-1,3-фенилен или 5-фтор-1,3-фенилен; X обозначает O; и R1 - метил. Наиболее конкретно, Y представляет 2-метил.
Вторая предпочтительная группа соединений данного изобретения состоит из соединений формулы 1, в которой Y представляет 2-алкил; Ar1 обозначает 1,4-фенилен или 2-фтор-1,4-фенилен; Ar2 обозначает 1,3-фенилен, 2-фтор-1,3-фенилен или 5-фтор-1,3-фенилен; X обозначает O; X1 - S; R1 - метил и R2 и R3 каждый являются этиленом, В этой второй предпочтительной группе особенно желательны соединения, в которых Y обозначает 2-метил.
Третья предпочтительная группа соединений настоящего изобретения состоит из соединений формулы 1, в которой Y представляет 2-алкил; Ar1 обозначает 1,4-фенилен или монозамещенный 1,4-фенилен; Ar2 представляет 2,5-дифторо-1,3-фенилен; X и X1 каждый представляют O; R1 - метил; а R2 и R3 каждый представляют этилен. В этой третьей предпочтительной группе особенно желательны соединения, в которых Y представляет 2-метил.
Подробное описание изобретения.
В данном описании использованы следующие термины.
Термин "галоид" использован для обозначения фтора, хлора, брома или иода.
Термин "алкил" использован для обозначения линейных или разветвленных углеводородных радикалов, включающих, но не в порядке ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и тому подобные.
Термин "алкокси" использован здесь для обозначения -OR5 (R5 - алкил), включающего, но не в порядке ограничения, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и т.п.
Термин "галоидзамещенный алкил" относится к алкилрадикалу, как описано выше, замещенному одним или более галоидами, включающему, но не в порядке ограничения, хлорметил, бромэтил, трифторметил и т.п. Предпочтительной галоидзамещенной алкилгруппой является трифторметил.
Термин "галоидзамещенный алкокси" использован для обозначения алкокси-радикала, как описано выше, замещенного одним или более галоидами, включающего, но не в порядке ограничения, хлорметокси, бромэтокси, дифторметокси, трифторметокси и т.п. Предпочтительной галоидзамещенной алкоксигруппой является трифторметокси.
Термины "замещенный фенил" или "замещенный пиридил" использованы здесь для обозначения фенилгрупп и пиридилгрупп, имеющих до трех заместителей, и эти заместители могут быть либо теми же самыми, либо различными. Однако предпочтительны монозамещенный фенил или монозамещенный пиридил.
В термине "C7-C14(замещенный фенил)алкил" интервал C7-C14 относится к числу углеродов в фенил- и алкилгруппах и не имеет никакого отношения к углеродам в заместителях. Аналогично в "C6-C13(замещенный пиридил)алкиле" интервал C6-C13 относится только к пиридил- и алкилгруппам.
Основные синтезы.
Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены любым синтетическим способом, приемлемым для соединений соответствующей структуры, известным каждому специалисту в соответствующей области техники. Например, соединение формулы 1 получают по реакции, приведенной в схеме 1:
Схема 1
в которой Z обозначает OH или замещаемую группу, и
Y, Ar1, Ar2, X, X1, R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения.
Способ A.
В одном исполнении способа соединение формулы II, в которой Z обозначает гидроксил, сочетается с соединением формулы III, в котором X представляет O, путем дегидратации. Могут быть использованы разнообразные дегидратирующие средства, но обычным способом выполнения данного превращения является использование диэтилазодикарбоксилата и трифенилфосфина в реакционно-инертном растворителе. Подходящими растворителями являются дихлорметан, тетрагидрофуран и толуол. Реакционные температуры находятся приблизительно в интервале от 0oC до комнатной температуры, но при необходимости могут использоваться более низкие или высокие температуры. Время реакции составляет обычно от нескольких минут до нескольких часов.
Способ B.
Или же иначе, соединение формулы II, в котором Z обозначает замещенную группу (уходящую группу), сочетается с соединением формулы III, предпочтительно в присутствии подходящего основания. Подходящей замещаемой группой Z является галоид или сульфонилоксигруппа: например, хлор, бром, иод, трифторметансульфонилокси, метансульфонилокси или п-толуолсульфонилоксигруппа, все легко получают из соответствующего спирта по общепринятым методикам. Предпочтительными основаниями для реакции сочетания служат, например, гидроокись щелочного металла или щелочноземельного металла, алкоголят, карбонат или гидрид, такие как гидроокись натрия, гидроокись калия, метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия или гидрид калия или амин, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин или диметиламинопиридин. Предпочтительные реакционно-инертные растворители включают, например, ацетон, ацетонитрил, дихлорметан, N,N-диметилацетамид, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид или тетрагидрофуран. Реакционные температуры используются предпочтительно в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, но при необходимости могут быть использованы более низкие или высокие температуры. Реакционное время составляет обычно от нескольких часов до нескольких дней.
Для получения тех соединений формулы I, в которых X представляет сульфинил- или сульфонилгруппу, соединение формулы I, в котором X является S, может быть окислено обычными способами. Подходящими окислителями являются, например, перекись водорода и надкислота, такая как м-хлорнадбензойная или надуксусная кислота, сульфат щелочного металла, такой как надмоносульфат калия или тому подобные. Предпочтительные реакционные растворители включают, например, ацетон, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран или воду. Реакционные температуры находятся приблизительно в интервале от 0o до комнатной температуры, но при необходимости могут быть использованы более низкие или более высокие температуры. Реакционное время составляет обычно от нескольких минут до нескольких часов.
Исходный продукт формулы III может быть получен по обычным методикам, известным каждому специалисту в соответствующей области техники. Например, как описано в J. Med. Chem., 1992, 35, 2600 - 2609, и EP 0375404 A2.
Исходный продукт формулы II может быть получен по обычным методикам, известным специалистам в соответствующей области техники. Например, соединение формулы II получают по реакции, приведенной на схеме 2.
Схема 2
в которой W - замещаемая группа,
A - подходящая электроноттягивающая группа, и
Y, Ar1 и Z имеют вышеприведенные значения.
На первой стадии соединение формулы IV сочетается, предпочтительно в присутствии подходящего основания, с соединением формулы
W-Ar1-A
с целью получения соединения формулы V. Подходящей замещаемой группой является галоид или сульфонилоксигруппа, например фтор, хлор, бром, иод или трифторметансульфонилоксигруппа. Подходящей электроноттягивающей группой A является, например, циано, карбоксальдегид, карбоновая кислота или эфир карбоновой кислоты. Предпочтительным основанием для реакции сочетания является, например, гидроокись щелочного металла или щелочноземельного металла, алкоголят, карбонат или гидрид, такие как гидроокись натрия, гидроокись калия, метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия или гидрид калия, или металл-алкил, такой как н-бутиллитий, этилмагний бромид и т.п. Предпочтительные реакционно-инертные растворители включают, например, метанол, этанол, пиридин, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидин-2-он, N,N-диметилацетамид или тетрагидрофуран. Реакционные температуры находятся приблизительно в интервале от 50o до 150oC, но при необходимости могут быть использованы более низкие или высокие температуры. Реакционное время составляет обычно от нескольких часов до нескольких дней. Реакцию удобно проводить в присутствии подходящего катализатора, например тетракис(трифенилфосфин)-палладия, бис(трифенилфосфин)-палладия(II)-хлорида, иодида одновалентной меди, хлорида одновалентной меди или бромида одновалентной меди.
Соединение формулы V превращают в соединение формулы II, в котором Z обозначает гидроксил, по стандартной методике, хорошо известной специалисту в соответствующей области техники. Таким образом, на стадии 2 соединение формулы II легко получают восстановлением с обычными восстанавливающими агентами, такими как боргидрид натрия, литий алюминий гидрид, диизобутилалюминий гидрид, комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран-метилсульфид или т.п.
Продукты, получаемые в вышеупомянутых синтезах и приведенные в экспериментальных примерах, могут быть выделены по стандартным методикам и очистка их достигается обычными способами, известными специалистам в соответствующей области техники, таким как перегонка, перекристаллизация и хроматография.
Поскольку соединения настоящего изобретения являются основными соединениями, они способны давать большое разнообразие аддитивных солей кислоты с различными неорганическими и органическими кислотами. Аддитивные кислые соли новых соединений изобретения легко получают при контактировании названного соединения с выбранной неорганической или органической кислотой в среде водного растворителя или подходящего органического растворителя, такого как метанол или этанол. Заданная твердая соль может быть получена осаждением или тщательным упариванием растворителя.
Для получения фармацевтически приемлемых солей кислотного присоединения вышеупомянутых соединений настоящего изобретения используют те кислоты, которые образуют нетоксичные соли кислотного присоединения, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, нитрат, сульфат, ацетат, фумарат, тартрат, сукцинат, малеат, глюконатсахарат, бензоат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (например, 1,1-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)) соли.
Соединения изобретения, которые имеют кислотные группы, способны образовывать основные соли с разнообразными фармацевтически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных и щелочноземельных металлов и, в частности, соли натрия или калия. Все эти соли получают по общепринятым методикам. В качестве химических оснований, используемых как реагенты для получения фармацевтически приемлемых основных солей данного изобретения, применяются те, которые образуют нетоксичные основные соли. В частности, эти нетоксичные основные соли включают производные таких фармацевтически приемлемых катионов, как натрий, калий, кальций и магний, и т.д. Эти соли легко могут быть получены обработкой вышеупомянутых соединений водным раствором, содержащим заданный фармацевтически приемлемый катион, и затем упариванием образующегося раствора досуха, желательно при пониженном давлении. Или же иначе, они могут быть получены смешением низших алкановых растворов кислотных соединений и заданных алкоголятов щелочных металлов и последующим упариванием полученного раствора досуха вышеуказанным способом. В любом случае предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов в целях достижения полного завершения реакции и максимального выхода заданного конечного продукта,
Соединения настоящего изобретения ингибируют активность фермента 5-липооксигеназы. Это ингибирование может быть продемонстрировано испытаниями in vitro (в лабораторном сосуде) с использованием резидентных клеток брюшной полости крыс (RPC) (Japanese Journal of Inflammation, 1987, 7, 145 - 150) и гепаринизированной цельной человеческой крови (HWB) (Br. J. of Pharmacol.: 1990, 99, 113 - 118), в обоих случаях определяли воздействие названных соединений на метаболизм арахидоновой кислоты. Все соединения, приведенные далее в примерах, прошли вышеупомянутые испытания, которые показали, что они обладают эффективностью в ингибировании активности липооксигеназы. Некоторые предпочтительные соединения показывают низкие величины 1C50 значений активности в отношении липооксигеназы для интервала от 0,001 до 1 мкм. Способность соединений настоящего изобретения ингибировать фермент липооксигеназы делает их полезными для борьбы с симптомами, вызываемыми эндогенными метаболитами, образующимися из арахидоновой кислоты у млекопитающих, особенно в человеческом организме. Кроме того, соединения представляют ценность в профилактике или лечении болезненных состояний, в которых аккумуляция метаболитов арахидоновой кислоты является причинным фактором, например аллергическая бронхиальная астма, кожные заболевания, ревматоидный артрит и остеоартрит.
В частности, соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли пригодны для использования в лечении или облегчения воспалительных заболеваний у человека.
Для лечения различных описанных выше состояний соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться человеку либо в чистом виде, либо предпочтительно в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или растворителями в фармацевтической композиции в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой. Соединения могут вводиться перорально или парентерально обычным образом.
Когда соединения назначаются человеку для профилактики или лечении воспалительного заболевания, интервал для пероральной дозы будет составлять от 0,1 до 10 мг/кг веса тела пациента в день, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 4 мг/кг в день в виде разовой дозы или разделенной дозы. Если желательно парентеральное введение, то эффективная доза будет составлять приблизительно от 0,05 мг/кг веса тела пациента в день. В некоторых случаях может быть необходимо использовать дозировки, выходящие за эти пределы, поскольку дозировки необходимо изменять в соответствии с возрастом, весом и восприимчивостью отдельного пациента, равно как со степенью тяжести симптомов и эффективностью назначаемого соединения.
Для перорального введения соединения изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут назначаться, например, в форме таблеток, порошков, лепешек, сиропов или капсул или в виде водных растворов или суспензий. В случае таблеток для перорального использования обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Кроме того, обычно добавляются смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае капсул полезными разбавителями являются лактоза и сухой кукурузный крахмал. Когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент смешивают с эмульгирующими или суспендирующими средствами. При желании могут вводиться вкусовые и/или ароматические добавки. Для внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного использования обычно готовят стерильные растворы активного ингредиента и pH растворов должны быть соответствующим образом подобраны и поддерживаться с помощью буферов. При внутривенном введении общая концентрация растворенного вещества должна контролироваться таким образом, чтобы препарат был изотоническим.
Кроме того, для лечения астмы соединения формулы I изобретения могут вводиться пациенту путем ингаляции. Для этой цели они назначаются в виде аэрозолей или спреев согласно стандартной методике.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими далее примерами. Однако должно быть понятно, что изобретение не ограничивается специфическими деталями этих примеров. Спектр протонного ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измерен при 270 МГц, если не оговорено особо, и положения пиков выражены в миллионных долях (м. д.) в нижней области от тетраметилсилана. Формы пиков имеют следующие обозначения: s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квартет, quint - квинтет, m - мультиплет, br - широкий.
Пример 1. 4-[3-[4-(1-Имидазолил)бензилокси]-фенил]4-метокси- 3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
К перемешиваемому раствору 4-(1-имидазолил)бензилового спирта (Eur. J. Med. Chem. , 1992, 27, 219) (0,87 г, 5,0 ммоль), 4-(3-гидроксифенил)-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пирана (J. Med. Chem., 1992, 35, 2600) (1,03 г, 4,9 ммоль) и трифенилфосфина (1,55 г, 5,9 ммоль) в ТГФ (30 мл), охлажденному до 0oC, добавляют по каплям раствор диэтилазодикарбоксилата (DEAD) (1,03 г, 12,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) за 30 минут в атмосфере азота. По завершении добавления смесь перемешивают при 0oC 30 минут и дают нагреться до комнатной температуры, а затем удаляют летучие продукты при пониженном давлении. Хроматографическая очистка остатка (SiO2 230 г; градиентное элюирование от 15% до 30% ацетона в дихлорметане) дает 0,27 г указанного в заглавии соединения в виде смолы, которая затвердевает при стоянии при комнатной температуре. Фракции, загрязненные трифенилфосфиноксидом, объединяют, концентрируют досуха, переводят в твердое состояние растиранием с диизопропиловым эфиром и перекристаллизовывают из смеси диизопропиловый эфир/этилацетат, получая 0,16 г указанного в заглавии соединения. Объединенные твердые продукты очищают перекристаллизацией из смеси диизопропиловый эфир/этилацетат, что дает указанное в заглавии соединение в виде крошечных бесцветных игл (0,30 г, 17%).
Т.пл. 129o - 130,5oC.
ИК (KBr) см-1: 2960, 2875, 1607, 1579, 1524, 1480, 1306, 1281, 1251, 1073, 1061, 1026.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.78 (t, 1H, J = 1 Гц), 7.56 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.43 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.32 (t, 1H, J = 8 Гц), 7.28 (dd, 1H, J = 1.8 Гц), 7.22 (t, 1H, J = 1 Гц), 7.08 - 7.98 (m, 2H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 4H).
Элементный анализ для C22H24N2O3:
Вычислено: C 72.51, H 6.64, N 7.69;
Найдено: C 72.37, H 6.74, N 7.66
Пример 2. 4-Метокси-4-[3-[4-(2-метил-имидазол-1-ил)бензилокси]- фенил] -3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
a. 4-(2-Метилимидазол-1-ил)бензиловый спирт.
К суспензии NaH (0,612 г, 15,3 ммоль, 60%-ная суспензия в растительном масле) в сухом ДМФ (10 мл), охлажденной до 10oC, добавляют ДМФ (8 мл) раствор 2-метилимидазола (1,23 г, 15 ммоль) в атмосфере азота и смесь перемешивают 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 4-фторбензальдегид (1,90 г, 15,3 ммоль) и полученный раствор перемешивают 14 часов. Реакционную смесь выливают в охлажденный льдом насыщенный водный раствор NH4Cl (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл x 2). Органический слой промывают водой (100 мл) и раствором соли (80 мл), сушат над MgSO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (SiO2, гексан : этилацетат = 1 : 1, затем этилацетат) и получают сырой 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензальдегид (1,0 г), который используют без дальнейшей очистки.
К перемешиваемому раствору сырого 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензальдегида (1,0 г) в метаноле (15 мл), охлажденному до 0oC, добавляют NaBH4 (0,2 г, 5,2 ммоль) порциями за 15 минут и перемешивают 1 час. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор NH4Cl (50 мл) и все экстрагируют этилацетатом (100 мл x 2). Органический слой промывают водой (100 мл), раствором соли (50 мл), сушат над MgSO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт промывают смесью Et2O/этилацетат (3 : 1, 15 мл), получая указанное в заглавии соединение (0,51 г, 50%) в виде белого порошка.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.5 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.28 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.01 (d, 1H, J = 1 Гц), 6.99 (d, 1H, J = 1 Гц), 4.78 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
b. 4-Метокси-4-[3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси] - фенил] -3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
Указанное в заглавии соединение получают из 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилового спирта и 4-(3-гидроксифенил)-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пирана по методике, описанной для 4-[3-[4-(1-имидазолил)бензилокси]фенил] - 4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пирана (пример 1).
Т.пл. 135,5o - 137oC.
ИК (KBr) см-1: 1520, 1416, 1248, 1073.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.57 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.30 - 7.36 (m, 3H), 7.00 - 7.07 (m, 4H), 6.93 (ddd, 1H, J = 8.3 Гц), 5.14 (s, 2H), 3.82 - 3.91 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.92 - 2.09 (m, 4H).
Пример 3. 4-Метокси-4-[3-[4-(4-метилимидазол-1-ил)бензилокси]- фенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
Указанное в заглавии соединение получают, используя 4-метилимидазол и 4-фторбензальдегид по методике, описанной для 4-метокси-4-[3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил]- 3,4,5,6-тетрагидро-2H-пирана (пример 2).
Т.пл. 120o - 121oC.
ИК (KBr) см-1: 1525, 1251, 1076.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.76 (d, 1H, J = 1 Гц), 7.55 (d, 2H, J = 9 Гц), 7.39 (d, 2H, J = 9 Гц), 7.32 (t, 1H, J = 8 Гц), 7.00 - 7.26 (m, 3H), 6.91 (dd, 1H, J = 8.2 Гц), 5.11 (s, 2H), 3.82 - 3.87 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.92 - 2.04 (m, 4H).
Пример 4. 4-Метокси-4-[3-[4-(2-фенилимидазол-1-ил)бензилокси]- фенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
a. 4-(2-Фенилимидазол-1-ил)бензонитрил.
Смесь 4-фторбензонитрила (3,63 г, 30 ммоль), 2-фенилимидазола (3,72 г, 30 ммоль) и безводного K2CO3 (4,15 г, 30 ммоль) в сухом ДМСО (30 мл) нагревают при 100oC 20 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в охлажденный льдом насыщенный водный раствор NH4Cl (100 мл) и целиком экстрагируют Et2O (150 мл x 2). Объединенные экстракты промывают водой (100 мл), раствором соли (80 мл), сушат над MgSO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (SiO2; дихлорметан : этилацетат : этанол = 20 : 1 : 1), получая указанное в заглавии соединение (3,61 г, 49%).
ИК (KBr) см-1: 2220.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.74 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.27 - 7.38 (m, 8H), 7.20 (s, 1H).
b. 4-(2-Фенилимидазол-1-ил)бензиловый спирт.
К раствору 4-(2-фенилимидазол-1-ил)бензонитрила (3,2 г, 13 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и толуоле (20 мл), охлажденному до -78oC, добавляют по каплям диизобутилалюминий гидрид (13 мл, 13 ммоль : 1,02 М раствор в толуоле) в атмосфере азота и все перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Насыщенный водный раствор NH4Cl (20 мл) осторожно добавляют затем к реакционной смеси и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Полученную желатинообразную смесь фильтруют через слой целита, промывая этилацетатом (220 мл). Фильтрат промывают 0,3 н. раствором HCl (100 мл), водой (200 мл) и раствором соли (100 мл), и органический слой сушат над MgSO4. Удаление растворителя при пониженном давлении дает сырой продукт (2,5 г), который растворяют в метаноле (30 мл) и охлаждают до 0oC. Добавляют порциями NaBH4 (0,3 г, 8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 30 минут. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор NH4Cl (30 мл) и все экстрагируют этилацетатом (20 мл x 3). Органический слой промывают водой (10 мл), раствором соли (10 мл), сушат над MgSO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт промывают этилацетатом (35 мл), получая указанное в заглавии соединение (0,81 г, 25%) в виде белого твердого порошка.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.37 - 7.41 (m, 4H), 7.18 - 7.29 (m, 6H), 7.15 (t, 1H, J = 1 Гц), 4.75 (s, 2H), 2.6 (br, 1H).
c. 4-Метокси-4-[3-[4-(2-фенилимидазол-1-ил)-бензилокси]фенил]- 3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
Указанное в заглавии соединение получают по методике, аналогичной описанной для 4-метокси-4-[3-[4-(2-метилимидазол- 1-ил)бензилокси] фенил] -3,4,5,6-тетрагидро-2H-пирана (пример 2).
Т.пл. 117o - 117,5oC.
ИК (KBr) см-1: 1519, 1468, 1418, 1310, 1249, 1070, 706.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.49 (d, 2H, J = 9 Гц), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.32 (t, 2H, J = 8 Гц), 7.23 - 7.30 (m, 6H), 7.16 (d, 1H, J = 1 Гц), 7.00 - 7.05 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H, J = 9, 2 Гц), 5.12 (s, 2H), 3.82 - 3.91 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 1.92 - 2.09 (m, 4H).
Пример 5. 4-Метокси-4-[3-[4-(4-фенилимидазол-1-ил)бензилокси]- фенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
Указанное в заглавии соединение получают из 4-фенилимидазола и 4-фторбензальдегида согласно общей методике, описанной для 4-метокси-4-[3-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси] фенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пирана (пример 2).
Т.пл. 98o - 100,5oC.
ИК (KBr) см-1: 1526, 1456, 1289, 1072.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.91 (d, 1H, J = 1 Гц), 7.85 (dd, 2H, J = 7 Гц, 1 Гц), 7.60 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.58 (s, 1H), 7.28 - 7.50 (m, 6H), 7.06 (d, 1H, J = 2 Гц), 7.02 (d, 1H, J = 8 Гц), 6.92 (dd, 1H, J = 8, 2 Гц), 5.14 (s, 2H), 3.83 - 3.87 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 1.92 - 2.09 (m, 4H).
Пример 6. 4-[5-Фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси]- фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
Указанное в заглавии соединение получают по методике, аналогичной примеру 2, часть b, но используя 4-(5-фтор-3- гидроксифенил)-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран в качестве исходного материала.
Т.пл. 168o - 168,5oC.
ИК (KBr) см-1: 1590, 1520, 1416, 1138, 1072.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.56 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.34 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.04 (d, 1H, J = 1 Гц), 7.01 (d, 1H, J = 1 Гц), 6.38 (brs, 1H), 6.75 (ddd, 1H, J = 10, 2, 2 Гц), 6.64 (ddd, 1H, J = 10, 2, 2 Гц), 5.11 (s, 2H), 3.81 - 3.86 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.88 - 1.99 (m, 4H).
Пример 7. 4-[3-[2-Фтор-4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси]- фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
Указанное в заглавии соединение получают по методике, аналогичной примеру 2, используя в качестве исходного материала этил-2,4-дифторбензоат и 2-метилимидазол.
Т.пл. 121o - 122oC.
ИК (KBr) см-1: 1585, 1515, 1299, 1249, 1073, 900.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.67 (dd, 1H, J = 8, 8 Гц), 7.34 (dd, 1H, J = 8, 8 Гц), 7.15 (dd, 1H, J = 8, 2 Гц), 7.01 - 7.11 (m, 3H), 6.94 (dd, 1H, J = 8, 3 Гц), 5.19 (s, 2H), 3.83 - 3.91 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.92 - 2.10 (m, 4H).
Соединения примеров 8 - 24 получают по методикам, аналогичным описанным в примерах 1 - 7, используя соответствующие исходные материалы. В некоторых случаях продукт после выделения превращают в хлористоводородную соль.
Пример 8. 4-Метокси-4-[3-[4-(2-бензилимидазол- 1-ил)бензилокси]фенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
Т.пл. масло.
ИК (KBr) см-1: 2955, 1606, 1586, 1519, 1485, 1437, 1306, 1260, 1079.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.74 - 6.85 (m, 15H), 5.12 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.94 - 3.76 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.10 - 1.89 (m, 4H).
Пример 9. 4-[3-[4-(2-Этилимидазол-1-ил)бензилокси] фенил]- 4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
Т.пл. масло.
ИК (неразбавлен.) см-1: 1519, 1429, 1306, 1255, 1073.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.57 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.33 (dd, 1H, J = 8, 8 Гц), 7.32 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.07 (d, 1H, J = 1 Гц), 7.06 (d, 1H, J = 3 Гц), 7.02 (d, 1H, J = 8 Гц), 6.98 (d, 1H, J = 1 Гц), 6.93 (ddd, 1H, J = 8, 3, 1 Гц), 5.14 (s, 2H), 3.82 - 3.88 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.67 (q, 2H, J = 8 Гц), 1.92 - 2.09 (m, 4H), 1.26 (t, 3H, J = 8 Гц).
Пример 10. 4-Метокси-4-[3-[3-метил-4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси] фенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
Т.пл. 121,5o - 122oC.
ИК (неразбавлен.) см-1: 1584, 1305, 1251, 1072.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8 Гц), 7.33 (dd, 1H, J = 8, 8 Гц), 7.21 (d, 1H, J = 8 Гц), 7.06 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 8 Гц), 6.93 (dd, 1H, J = 8, 2 Гц), 6.86 (d, 1H, J = 1 Гц), 5.10 (s, 2H), 3.82 - 3.88 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.97 - 2.04 (m, 4H).
Пример 11. 4-Метокси-4-[3-[4-(2-(пиридин-2- ил)имидазол-1-ил)бензилокси] фенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
Т.пл. 103o - 105oC.
ИК (неразбавлен.) см-1: 3360, 1598, 1515, 1455, 1267.
ЯМР (CDCl3) δ : 8.32 (d, 1H, J = 4 Гц), 7.92 (d, 1H, J = 8 Гц), 7.70 (dd, 1H, J = 1.8, 8 Гц), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Гц), 7.39 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 4H).
Пример 12. 4-[3-[3-Фтор-4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
М.вес (молек. вес 396,46).
Т.пл. 101,5o - 102oC.
ИК (KBr) см-1: 1584, 1542, 1434, 1304, 1351, 1073.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.07 (d, 1H, J = 1 Гц), 7.05 - 7.02 (m, 2H), 6.96 (br, 1H), 6.91 (dd, 1H, J = 7, 3 Гц), 5.13 (s, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.1 - 1.9 (m, 4H).
Пример 13. 4-[5-Фтор-3-[2-фтор-4-(2-метилимидазол- 1-ил)бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
М.вес: 414,46.
Т.пл. 133,5o - 134oC.
ИК (KBr) см-1: 1622, 1593, 1515, 1139, 1072, 1039.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.64 (dd, 1H, J = 8, 8 Гц), 7.15 (dd, 1H, J = 8, 2 Гц), 7.10 (dd, 1H, J = 10, 2 Гц), 7.05 (d, 1H, J = 2 Гц), 7.01 (d, 1H, J = 2 Гц), 6.85 (br, 1H), 6.76 (d, 1H, J = 10 Гц), 6.65 (ddd, 1H, J = 10, 2, 2 Гц), 5.16 (s, 2H), 3.9 - 3.8 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.1 - 1.8 (m, 4H).
Пример 14. 4-[3-[4-Фтор-2-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
М.вес: 396,46.
Т.пл. масло.
ИК (неразбавлен.) см-1: 1612, 1603, 1508, 1253, 1217, 1073.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.69 (dd, 1H, J = 9, 4 Гц), 7.3 - 7.2 (m, 2H), 7.1 - 6.9 (m, 4H), 6.88 (t, 1H, J = 2 Гц), 6.73 (dd, 1H, J = 8, 2 Гц), 4.70 (s, 2H), 3.9 - 3.8 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.1 - 1.8 (m, 4H).
Пример 15. 4-[3-[2-Хлор-4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]-5-фторфенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 467,37.
Т.пл. 204o - 205oC.
ИК (KBr) см-1: 1613, 1602, 1441, 1303, 1146, 1039.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.89 (d, 1H, J = 8 Гц), 7.51 (br, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 1 Гц), 7.40 (d, 1H, J = 8 Гц), 7.20 (d, 1H, J = 1 Гц), 6.87 (br, 1H), 6.79 (ddd, 1H, J = 10, 2, 2 Гц), 6.65 (ddd, 1H, J = 10, 2, 2 Гц), 5.22 (s, 2H), 3.9 - 3.8 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.0 - 1.8 (m, 4H).
Пример 16. 4-[3-[2-Хлор-4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 449,38.
Т.пл. 224o - 225oC.
ИК (KBr) см-1: 1606, 1305, 1243, 1066, 1046, 1038, 755.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.93 (d, 1H, J = 8 Гц), 7.48 (d, 1H, J = 2 Гц), 7.45 (d, 1H, J = 2 Гц), 7.4 - 7.3 (m, 2H), 7.19 (d, 1H, J = 2 Гц), 7.1 - 7.0 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H, J = 8 Гц), 5.25 (s, 2H), 3.9 - 3.8 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.1 - 1.9 (m, 4H).
Пример 17. 4-[5-Фтор-3-[2-метил-4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]-фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 446,95.
Т.пл. 207o - 280oC.
ИК (KBr) см-1: 1624, 1591, 1528, 1439, 1151, 1073.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.70 (d, 1H, J = 9 Гц), 7.42 (d, 1H, J = 2 Гц), 7.3 - 7.2 (m, 2H), 7.17 (d, 1H, J = 2 Гц), 6.85 (br, 1H), 6.87 (ddd, 1H, J = 9, 2, 2 Гц), 6.65 (ddd, 1H, J = 10, 2, 2 Гц), 5.10 (s, 2H), 3.9 - 3.8 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.0 - 1.8 (m, 4H).
Пример 18. 4-[5-Фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)-2- трифторметил-бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 500,92.
Т.пл. 198,5o - 199,5oC.
ИК (KBr) см-1: 1595, 1314, 1176, 1125, 1062.
ЯМР (CDCl3) δ : 8.11 (d, 1H, J = 9 Гц), 7.78 (br, 2H), 7.48 (d, 1H, J = 2 Гц), 7.24 (d, 1H, J = 2 Гц), 6.85 (br, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 10 Гц), 6.61 (ddd, 1H, J = 10, 2, 2 Гц), 5.34 (s, 2H), 3.9 - 3.8 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.0 - 1.8 (m, 4H).
Пример 19. 4-Метокси-4-[3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)-2 трифторметил-бензилокси]фенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 482,93.
Т.пл. 213o - 215oC.
ИК (KBr) см-1: 1442, 1315, 1172, 1123, 1065, 1054.
ЯМР (CDCl3) δ : 8.15 (d, 1H, J = 8 Гц), 7.8 - 7.6 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J = 2 Гц), 7.35 (dd, 1H, J = 8, 8 Гц), 7.23 (d, 1H, J = 2 Гц), 7.1 - 7.0 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H, J = 7, 3 Гц), 5.37 (s, 2H), 3.9 - 3.8 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.1 - 1.9 (m, 4H).
Пример 20. 4-[2,4-Дифтор-3-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил] -4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 450,92.
Т.пл. 174,5o - 175,5oC.
ИК (KBr) см-1: 1606, 1498, 1455, 1281, 1094, 1023, 818.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.75 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.5 - 7.4 (m, 3H), 7.20 (d, 1H, J = 2 Гц), 7.09 - 6.91 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.9 - 3.8 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.2 - 2.1 (m, 4H).
Пример 21. 4-[5-Фтор-3-[2-метокси-4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси] фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 462,95.
Т.пл. 197,5o - 198,5oC.
ИК (KBr) см-1: 1612, 1590, 1440, 1329, 1242, 1150, 1042.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.70 (d, 1H, J = 7 Гц), 7.42 (br, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 2 Гц), 7.1 - 6.9 (m, 2H), 6.86 (br, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 9 Гц), 6.64 (d, 1H, J = 10 Гц), 5.14 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.9 - 3.8 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.9 - 2.0 (m, 4H).
Пример 22. 4-[3-[4-(2-Этилимидазол-1-ил)бензилокси] -5- фторфенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 446,95.
Т.пл. 210o - 211oC.
ИК (KBr) см-1: 1624, 1596, 1523, 1148, 1073, 1038.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.71 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.47 (d, 1H, J = 2 Гц), 7.42 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.15 (d, 1H, J = 2 Гц), 6.85 (br, 1H), 6.77 (ddd, 1H, J = 10, 2, 2 Гц), 6.63 (ddd, 1H, J = 10, 2, 2 Гц), 5.17 (s, 2H), 3.9 - 3.8 (m, 4H), 3.06 (q, 2H, J = 8 Гц), 3.01 (s, 3H), 2.0 - 1.9 (m, 4H), 1.41 (t, 3H, J = 8 Гц).
Пример 23. 4-[2,5-Дифтор-3-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]-фенил] -4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 450,92.
Т.пл. 228o - 231oC (разл.).
ИК (KBr) см-1: 1527, 1484, 1335, 1103, 853, 771.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.73 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.43 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.43 (d, 1H, J = 2 Гц), 7.19 (d, 1H, J = 2 Гц), 6.8 - 6.7 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.9 - 3.8 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.77 (m, 3H), 2.3 - 2.0 (m, 4H).
Пример 24. 4-[6-Фтор-2-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
М.вес: 396,46.
Т.пл. 149o - 150,5oC.
ИК (KBr) см-1: 1606, 1518, 1554, 1418, 1305, 1282, 1071.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.62 (d, 2H, J = 9 Гц), 7.33 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.23 (ddd, 1H, J = 8, 8, 6 Гц), 7.04 (d, 1H, J = 2 Гц), 7.02 (d, 1H, J = 2 Гц), 6.79 (d, 1H, J = 8 Гц), 6.73 (ddd, 1H, J = 13, 8 Гц), 5.17 (s, 2H), 4.0 - 3.9 (m, 2H), 3.8 - 3.7 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.5 - 2.4 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.4 - 2.3 (m, 2H).
Пример 25. 4-[5-Фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
4-(5-Фтор-3-гидроксифенил)-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран получают, как описано в EP 0385662 A2, в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 130o - 132oC.
ЯМР (CDCl3) δ : 6.70 - 6.61 (m, 2H), 6.50 (dt, 1H, J = 10 и 2 Гц), 6.30 (s, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 4H).
ИК (KBr) см-1: 3250, 1620, 1610, 1440, 1320, 1130.
Элементный анализ для C12H15FO3:
Рассчитано: C 63.70, H 6.70%;
Найдено: C 63.72, H 6.83%.
a. Этил 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензоат.
Смесь 2-метилимидазола (50 г, 0,6 моль), этил 4-фторбензоата (100 г, 0,6 моль) и карбоната калия (415 г, 3 моль) в сухом DMCO (1,5 л) нагревают при 120oC в течение 66 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду (1 л) и экстрагируют Et2O (750 мл x 2). Органическую фазу промывают водой (500 мл) и раствором соли (500 мл), сушат (MgSO4) и упаривают. Оставшийся твердый продукт перекристаллизуют из смеси этилацетат-гексан, получая 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензоат (47 г, 33%) в виде желтых игольчатых кристаллов.
Т.пл. 72o - 73oC.
ЯМР (CDCl3) δ : 8.22 - 8.12 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 4.42 (q, 2H, J = 7 Гц), 2.42 (s, 3H), 1.43 (t, 3H, J = 7 Гц).
ИК (KBr) см-1: 1720, 1610, 1520, 1420, 1280.
Элементный анализ для C13H14N2O2:
Рассчитано: C 67.80, H 6.10, N 12.20%;
Найдено: C 67.97, H 6.17, N 12.20%.
b. 4-(2-Метилимидазол-1-ил)бензиловый спирт.
К раствору этил 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензоата (46 г, 0,2 моль) в сухом CH2Cl2 (1 л), охлажденному до -75oC, в атмосфере азота осторожно за 30 минут добавляют диизобутилалюминийгидрид (540 мл, 0,93 М в гексане) и затем смеси дают медленно нагреться до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение 5 часов реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и осторожно добавляют метанол (30 мл). Добавляют 30%-ный водный раствор сегнетовой соли (500 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре окружающей среды 16 часов. Нерастворимую часть (в основном продукт) удаляют фильтрацией и органическую фазу отделяют и промывают водой (500 мл), сушат (MgSO4) и упаривают. Объединенные образовавшиеся твердые продукты перекристаллизуют из этанола (приблизительно 300 мл), получая 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензиловый спирт (33,6 г, 95%) в виде белых игольчатых кристаллов.
Т.пл. 167o - 168oC.
ЯМР (DMCO-d6) δ : 7.50 - 7.33 (m, 4H), 7.25 (d, 1H, J = 1.5 Гц), 6.90 (d, 1H, J = 1.1 Гц), 5.33 (t, 1H, J = 6 Гц), 4.56 (d, 2H, J = 6 Гц), 2.73 (s, 3H).
ИК (KBr) см-1: 3200, 1520, 1420, 1310, 1060.
Элементный анализ для C11H12N2O:
Рассчитано: C 70.20, H 6.40, N 14.90%;
Найдено: C 70.12, H 6.41, N 14.81%.
c. 4-(2-Метилимидазол-1-ил)бензилхлорид гидрохлорид.
4-(2-Метилимидазол-1-ил)бензиловый спирт (1,28 г, 6,8 ммоль) в SOCl2 (5 мл) перемешивают 30 минут при температуре окружающей среды и затем летучие продукты удаляют при пониженном давлении. Образовавшийся сырой продукт промывают минимальным количеством сухого Et2O и сушат в вакууме, получая 4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилхлорид гидрохлорид (1,65 г, количествен.) в виде белого твердого продукта.
Для свободного основания:
ЯМР (CDCl3) δ : 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
d. 4-[5-Фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси] фенил]- 4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
Смесь 4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-4-метокси-3,4,5,6- тетрагидро-2H-пирана (1,4 г, 6,8 ммоль), 4-(2-метилимидазол- 1-ил)бензилхлорид гидрохлорида (1.65 г, 6,8 ммоль) и карбоната калия (7,2 г, 68 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) перемешивают при 120oC 2 часа. Смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют смесью этилацетат-бензол (300 мл, 2:1 об/об). Органическую фазу промывают водой (100 мл), раствором соли (100 мл), сушат (MgSO4) и упаривают. Очистка оставшегося желтого твердого продукта колоночной хроматографией на силикагеле (100 г) с элюированием смесью CH2Cl2/метанол = 10 : 1 и перекристаллизация из смеси этилацетат-гексан дает 4-[5-фтор-3-[4-(2-метилимидазол- 1-ил)бензилокси] фенил] -4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран (1,0 г, 39%) в виде не совсем белого твердого продукта.
Т.пл. 168o - 168,5oC.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.56 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.34 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.04 (d, 1H, J = 1 Гц), 7.01 (d, 1H, J = 1 Гц), 6.83 (br.s, 1H), 6.75 (ddd, 1H, J = 10, 2 и 2 Гц), 6.64 (ddd, 1H, J = 10.2 и 2 Гц), 5.11 (s, 2H), 3.86 - 3.81 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 3H).
ИК (KBr) см-1: 1590, 1520, 1416, 1138, 1072.
Элементный анализ для C23H25FN2O3:
Рассчитано: C 69.68, H 6.36, N 7.07, 7.79%;
Найдено: C 69.62, H 6.39, N 7.02, 4.62%.
Соединения примеров 26 - 40 получают из соответствующих имидазолилбензилхлоридов и фенолов согласно общей методике примера 25, часть d. В некоторых случаях продукт превращают в дальнейшем в его хлористоводородную соль.
Пример 26. 4-[5-Фтор-3-[4-(2-изопропилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил] -4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 460,97.
Т.пл. 140o - 143oC.
ИК (KBr) см-1: 1620, 1590, 1520, 1300, 1150.
ЯМР (DMCO-d6) δ : 7.86 (d, 1H, J = 2.2 Гц), 7.83 (d, 1H, J = 2.2 Гц), 7.74 (d, 2H, J = 8.4 Гц), 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Гц), 6.95 - 6.77 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 4H), 3.15 - 3. 00 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.00 - 1.80 (m, 4H), 1.31 (d, 6H, J = 7.0 Гц).
Пример 27. 4-[5-Фтор-3-[4-(2-пропилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 460,97.
Т.пл. 142o - 146oC.
ИК (KBr) см-1: 1620, 1590, 1530, 1440, 1290, 1140.
ЯМР (DMCO-d6) δ : 7.89 (d, 1H, J = 1.8 Гц), 7.82 (d, 1H, J = 2.2 Гц), 7.88 - 7.63 (m, 4H), 6.95 - 6.77 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 3.77 - 3.59 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.86 (t, 2H, J = 7.7 Гц), 2.00 - 1.80 (m, 4H), 1.70 - 1.52 (m, 2H), 0.79 (t, 3H, J = 7.3 Гц).
Пример 28. 4-[2,3-Дифтор-5-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил] -4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 450,92.
Т.пл. > 200oC.
ИК (KBr) см-1: 1600, 1520, 1480, 1220, 880.
ЯМР (DMCO-d6) δ : 7.90 (d, 1H, J = 1.8 Гц), 7.79 (d, 1H, J = 1.8 Гц), 7.77 - 7.62 (m, 4H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 4H).
Пример 29. 4-[2-Фтор-5-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 432,93.
Т.пл. > 200oC.
ИК (KBr) см-1: 1600, 1580, 1520, 1480, 1060, 1050, 870.
ЯМР (DMCO-d6) δ/ : 7.89 (d, 1H, J = 2.2 Гц), 7.79 (d, 1H, J = 2.2 Гц), 7.76 - 7.62 (m, 4H), 7.14 (dd, 1H, J = 8.8, 11,7 Гц), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.78 - 3.60 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 4H).
Пример 30. 4-[2,6-Дифтор-3-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил] -4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
М.вес: 414,45.
Т.пл.: масло.
ИК (пленка) см-1: 2950, 1580, 1480, 1420, 1300, 1250.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.57 (d, 2H, J = 8.4 Гц, m), 7.33 (d, 2H, J = 8.4 Гц), 7.04 (d, 1H, J = 1.5 Гц), 7.01 (d, 1H, J = 1.5 Гц), 6.97 (ddd, 1H, J = 4.8, 8.8, 8.8 Гц), 6.88 - 6.75 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.00 - 3.70 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.40 - 2.20 (m, 4H).
Пример 31. 4-[2-Фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
М.вес: 396,46.
Т.пл. масло.
ИК (пленка) см-1: 1520, 1460, 1420, 1270, 1070.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.12 - 6.92 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 3.98 - 3.78 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.29 - 2.05 (m, 4H).
Этот продукт превращают в его п-толуолсульфонатную соль по методике, аналогичной примеру 43.
М.вес: 568,67.
Т.пл. 170o - 171oC.
ИК (KBr) см-1: 1620, 1530, 1480, 1280, 1240, 1160.
ЯМР (DMCO-d6) δ : 7.91 (d, 1H, J = 2.2 Гц), 7.81 - 7.62 (m, 5H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.32 - 7.06 (m, 4H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.80 - 3.61 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.13 - 1.90 (m, 4H).
Пример 32. 4-Метокси-4-[4-[3-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
М.вес: 378,47.
Т.пл. 123o - 126oC.
ИК (KBr) см-1: 1610, 1507, 1230, 1183, 1072, 1008.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.56 - 7.21 (m, 6H), 7.06 - 6.93 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 3.94 - 3.75 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 4H).
Пример 33. 4-Метокси-4-[4-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
М.вес: 378,47.
Т.пл. 150o - 151oC.
ИК (KBr) см-1: 1610, 1520, 1510, 1420, 1305, 1245, 1210, 1075, 1000.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.57 (d, 2H, J = 8.4 Гц), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 7.06 - 6.95 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 3.95 - 3.75 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 4H).
Пример 34. 4-[5-Фтор-3-[3-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
М.вес: 396,46.
Т.пл. масло.
ИК (пленка) см-1: 2960, 1595, 1500, 1445, 1305.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.39 (br.s, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.86 - 6.56 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 3.93 - 3.73 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.12 - 1.85 (m, 4H).
Пример 35. 4-[5-Фтор-3-[4-(2-трифторметилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
М.вес: 450,44.
Т.пл. 96o - 98oC.
ИК (KBr) см-1: 1695, 1440, 1190, 1130.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Гц), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Гц), 7.24 (d, 1H, J = 1.5 Гц), 7.16 (d, 1H, J = 1.1 Гц), 6.85 - 6.60 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.05 - 1.85 (m, 4H).
Пример 36. 4-Этокси-4-[5-фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 446,95.
Т.пл. 195o - 197oC.
ИК (KBr) см-1: 3235, 2905, 2870, 1621, 1516, 1417, 1382, 1335, 1299, 1145.
ЯМР (DMCO-d6) δ : 7.87 (d, 1H, J = 1.8 Гц), 7.77 (d, 1H, J = 2.1 Гц), 7.71 (d, 2H, J = 8.4 Гц), 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Гц), 6.92 - 6.77 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 4H), 3.02 (q, 2H, J = 7.0 Гц), 2.56 (s, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 4H), 1.05 (t, 3H, J = 7.0 Гц).
Пример 37. 4-[5-Фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
М.вес: 382,44.
Т.пл. 190o - 191oC.
ИК (KBr) см-1: 3235, 2905, 2870, 1621, 1593, 1516, 1417, 1382, 1335, 1299, 1145.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 1.5 Гц), 7.01 (d, 1H, J = 1.5 Гц), 6.96 (m, 1H), 6.85 (ddd, 1H, J = 1.5, 2.2, 9.5 Гц), 6.63 (ddd, 1H, J = 2.2, 2.6, 9.9 Гц), 5.11 (s, 2H), 3.99 - 3.83 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.97 (br.s, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 2H).
Пример 38. 4-[5-Фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-4-метилтио-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 448,99.
Т.пл. 216o - 217oC.
ИК (KBr) см-1: 2600, 1620, 1590, 1530, 1430, 1140.
ЯМР (DMCO-d6) δ : 7.89 (d, 1H, J = 2.2 Гц), 7.78 (d, 1H, J = 2.2 Гц), 7.74 (d, 2H, J = 8.4 Гц), 7.66 (d, 2H, J = 8.4 Гц), 6.89 (s, 2H), 6.85 (d, 1H, J = 1.8 Гц), 5.26 (s, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 4H), 1.63 (s, 3H).
Пример 39. 4-[5-Фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-4-метилсульфинил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 464,99.
Т.пл. 175,1o - 175,9oC.
ИК (KBr) см-1: 2600, 1620, 1600, 1590, 1530, 1150, 1055, 1030, 990.
ЯМР (DMCO-d6) δ : 7.89 (d, 1H, J = 1.8 Гц), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, 2H, J = 8.2 Гц), 7.67 (d, 2H, J = 8.2 Гц), 7.02 (d, 1H, J = 11.0 Гц), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.92 (d, 1H, J = 11.6 Гц), 3.80 (d, 1H, J = 11.6 Гц), 3.40 - 3.18 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 2.19 - 1.96 (m, 2H), 1.91 (s, 3H).
Пример 40. 4-[5-Фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-4-метилсульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 480,99.
Т.пл. 230,1o - 230,9oC.
ИК (KBr) см-1: 2850, 1625, 1590, 1530, 1330, 1290, 1270, 1140, 1130, 1100.
ЯМР (DMCO-d6) δ : 7.87 (d, 1H, J = 2.2 Гц), 7.78 (d, 1H, J = 2.2 Гц), 7.75 (d, 2H, J = 8.4 Гц), 7.65 (d, 2H, J = 8.4 Гц), 7.11 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 - 2.48 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.29 - 2.14 (m, 2H).
Пример 41. 4-[5-Фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
К раствору 4-[5-фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил]- 4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пирана (0,5 г, 1,3 ммоль) в сухом CH2Cl2 (5 мл) добавляют Hydrogen Chloride; Methanol Reagent 10" (4 мл, Tokyo Chemical Industries)- "HCl; метанол реагент 10", Химическая промышл., Токио) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 10 минут растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт перекристаллизуют из изопропилового спирта (4 мл) - этанола (3 мл), получая 4-[5-фтор-3- [4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси] фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро- 2H-пиран гидрохлорид (0,3 г, 55%) в виде белого твердого продукта. Т.пл. 233o - 234oC.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.71 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.43 (d, 1H, J = 2 Гц), 7.42 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.19 (d, 1H, J = 2 Гц), 6.84 (br.s, 1H), 6.77 (ddd, 1H, J = 10.2 и 2 Гц), 6.62 (ddd, 1H, J = 10.2 и 2 Гц), 5.16 (s, 2H), 3.9 - 3.8 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.01 - 1.8 (m, 4H).
ИК (KBr) см-1: 1625, 1590, 1528, 1327, 1147.
Элементный анализ для C23H25FN2O3 • HCl:
Рассчитано: C 63.81, H 6.05, N 6.47, Cl 8.19, F 4.39%;
Найдено: C 63.63, H 6.17, N 6.42, Cl 8.18, F 4.32%.
Пример 42. 4-[5-Фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран фумарат.
К раствору 4-[5-фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил]- 4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пирана (150 мг, 0,38 ммоль) в MeOH (3 мл) добавляют фумаровую кислоту (44 мг, 0,38 ммоль). Полученный раствор концентрируют в вакууме. Оставшийся твердый продукт перекристаллизуют из этанола, получая 152 мг (77%) 4-[5-фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси]фенил] -4-метокси- 3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран фумарата в виде белого порошка.
Т.пл. 154o - 155oC.
ИК (KBr) см-1: 1626, 1595, 1529, 1329, 1290, 1144, 1075.
ЯМР (DMCO-d6) δ : 7.62 (brd, 2H, J = 8.4 Гц), 7.49 (brd, 2H, J = 8.4 Гц), 7.31 (d, 1H, J = 1.1 Гц), 7.00 - 6.74 (m, 4H), 6.62 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.80 - 3.58 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.00 - 1.80 (m, 4H).
Пример 43. 4-[5-Фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран п-толуолсульфонат.
4-[5-Фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси] фенил] - 4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран п-толуолсульфонат получают по методике, аналогичной примеру 42, используя п-толуолсульфоновую кислоту вместо фумаровой кислоты.
Т.пл. 168o - 171oC.
ИК (KBr) см-1: 1625, 1595, 1530, 1220, 1190.
ЯМР (DMCO-d6) δ : 7.90 (d, 1H, J = 2.2 Гц), 7.78 (d, 1H, J = 2.2 Гц), 7.74 (brd, 2H, J = 8.4 Гц), 7.66 (brd, 2H, J = 8.4 Гц), 7.47 (brd, 2H, J = 8.2 Гц), 7.11 (brd, 2H, J = 7.7 Гц), 6.95 - 6.75 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.00 - 1.80 (m, 4H).
Пример 44. 4-[5-Фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран L-тартрат.
4-[5-Фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси] фенил] - 4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран L-тартрат получают по методике, аналогичной примеру 42, применяя L-тартрат вместо фумаровой кислоты.
Т.пл. 167o - 171oC.
ИК (KBr) см-1: 1614, 1528, 1439, 1300, 1075.
ЯМР (DMCO-d6) δ : 7.62 (brd, 2H, J = 8.4 Гц), 7.49 (brd, 2H, J = 8.4 Гц), 7.32 (brs, 1H), 7.08 - 6.73 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.78 - 3.55 (m, 4H), 3.40 (brs, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.00 - 1.78 (m, 4H).
Пример 45. 4-Метокси-4-[3-[4-(2-метилимидазол-1- ил)бензилито]фенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
Т.пл. 95,5o - 96oC.
ИК (KBr) см-1: 1518, 1421, 1303, 1070, 762.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.38 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.33 - 7.23 (m, 4H), 7.20 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.02 (d, 1H, J = 1 Гц), 6.97 (d, 1H, J = 1 Гц), 4.16 (s, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.95 - 1.90 (m, 4H).
Пример 46. 4-Метокси-4-(гидроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро- 2H-пиран.
Соединения, перечисленные ниже, получают из соответствующих фенолов, используя стандартные способы, согласно следующей реакционной последовательности:
(i) защита фенольной гидроксигруппы в виде ее т-бутилдиметилсилилового эфира;
(ii) литирование втор-бутиллитием или н-бутиллитием при -78oC;
(iii) конденсация с тетрагидро-4H-пиран-4-оном;
(iv) литирование третичной гидрокси-группы, полученной таким образом, с использованием гидрида натрия или н-бутиллития/метилиодида;
(v) удаление силилзащитной группы использованием тетрабутиламмоний фторида.
1. 4-(2,4-Дифтор-3-гидроксифенил)-4-метокси-3,4,5,6- тетрагидро-2H-пиран.
Получен из 2,6-дифторфенола.
М.вес: 244,26.
ЯМР (CDCl3) δ : 6.7 - 6.9 (m, 2H), 3.8 - 4.0 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.0 - 2.2 (m, 4H).
2. 4-(2-Фтор-3-гидроксифенил)-4-метокси-3,4,5,6- тетрагидро-2H-пиран.
Получают из 2-фторфенола.
М.вес: 226,27.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.07 - 6.92 (m, 2H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 5.71 (d, 1H, J = 5.5 Гц), 4.00 - 3.78 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.27 - 2.02 (m, 4H).
3. 4-(2-Фтор-3-гидроксифенил)-4-метокси-3,4,5,6- тетрагидро-2H-пиран.
Получен из 4-фторфенола.
М.вес: 226,27.
ЯМР (CDCl3) δ : 6.92 (dd, 1H, J = 8.4, 11.7 Гц), 6.81 (dd, 1H, J = 2.9, 6.2 Гц), 6.72 (ddd, 1H, J = 3.3, 3.3, 8.4 Гц), 5.58 (brs, 1H), 3.99 - 3.78 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.26 - 2.03 (m, 4H).
4. 4-(2,3-Дифтор-5-гидроксифенил)-4-метокси-3,4,5,6- тетрагидро-2H-пиран.
Получают из 3,4-дифторфенола.
М.вес: 244,26.
ЯМР (CDCl3) δ : 6.70 - 6.50 (m, 2H), 3.98 - 3.76 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.25 - 2.00 (m, 4H).
5. 4-(2,6-Дифтор-3-гидроксифенил)-4-метокси-3,4,5,6- тетрагидро-2H-пиран.
Получают из 2,4-дифторфенола.
М.вес: 244,26.
ЯМР (CDCl3) δ : 6.94 (ddd, 1H, J = 4.8, 9.2, 9.2 Гц), 6.78 (ddd, 1H, J = 2.2, 9.2, 11.3 Гц), 5.24 (d, 1H, J = 6.3 Гц), 4.00 - 3.70 (m, 4H), 3.13 ( (s, 3H), 2.39 - 2.17 (m, 4H).
6. 4-(4-Гидроксифенил)-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран
Получают из 4-бромфенола.
М.вес: 208,28
ЯМР (CDCl3) δ : 7.30 - 6.21 (m, 2H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.11 - 1.90 (m, 4H).
Пример 47. 4-(3-Гидрокси-5-фторфенил)-4-метилсульфинил-3,4,5,6- тетрагидро-2H-пиран.
К перемешиваемому раствору 4-(3-гидрокси-5-фторфенил)-4- метилтио-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пирана (749 мг, 3,1 ммоль) (EP 462830 A2, 1991) в смеси метанол-вода (1 : 1, об/об; 20 мл), охлажденному до 0oC, добавляют NaO4 (710 мг, 3,3 ммоль), ледяную баню убирают и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический экстракт промывают водой (50 мл), раствором соли (50 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Полученные твердые продукты очищают колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, 150 г, этилацетат), получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого продукта.
ЯМР (CDCl3) δ : 8.93 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 9.9 Гц), 6.53 (d, 1H, J = 10.3 Гц), 4.09 - 3.88 (m, 2H), 3.66 - 3.48 (m, 2H), 2.50 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 2.06 (m, 3H).
Пример 48. 4-5-Фтор-(3-гидроксифенил)-4-метилсульфонил-3,4,5,6- тетрагидро-2H-пиран.
К перемешиваемому раствору 4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-4- метилтио-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пирана (660 мг, 2,7 ммоль) в хлороформе (20 мл) добавляют м-CPBA (м-хлорпербензойная кислота) (1,48 мг, 6,0 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют гидрид кальция (3 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивают. Нерастворимые продукты удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют. Оставшиеся твердые продукты колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, 150 г, гексан/этилацетат 1 : 2), получая 545 мг (81%) указанного в заглавии соединения в виде белого твердого продукта.
ЯМР (CDCl3) δ : 6.86 (dd, 1H, J = 2.2, 2.2 Гц), 6.82 (ddd, 1H, J = 10.2, 2.2, 2.2 Гц), 6.64 (ddd, 1H, J = 9.5, 2.2, 2.2 Гц), 5.55 (s, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 2.66 - 2.50 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 2H).
Пример 49.
Следующие (1-имидазолил)бензиловые спирты синтезируют из соответствующих исходных материалов по методике, аналогичной описанной в примере 2 (для альдегидов), примере 4 (для нитрилов) или примере 25 (для сложных эфиров).
1. 2-Хлор-4-(2-метилимидазол-1-ил)бензиловый спирт.
Получают из 2-метилимидазола и этил 2-хлор-4-фторбензоата.
М.вес: 222,67.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.69 (d, 1H, J = 8 Гц), 7.32 (d, 1H, J = 2 Гц), 7.24 (dd, 1H, J = 8, 2 Гц), 7.01 (d, 1H, J = 1 Гц), 6.99 (d, 1H, J = 1 Гц), 4.86 (s, 2H), 3.1 (br, 1H), 2.36 (s, 3H).
2. 3-Метил-4-(2-метилимидазол-1-ил)бензиловый спирт.
Получают из 2-метилимидазола и этил 4-фтор-3-метилбензоата.
М.вес: 202,26.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.37 (br, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 8 Гц), 7.17 (d, 1H, J = 8 Гц), 7.04 (d, 1H, J = 1 Гц), 6.86 (d, 1H, J = 1 Гц), 4.76 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
3. 3-Фтор-4-(2-метилимидазол-1-ил)бензиловый спирт.
Получают из 2-метилимидазола и этил 3,4-дифторбензоата.
М.вес: 206,22.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.2 - 7.4 (m, 3H), 7.03 (d, 1H, J = 1 Гц), 6.95 (br, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.3 (br, 1H), 2.28 (s, 3H).
4. 2-Метил-4-(2-метилимидазол-1-ил)бензиловый спирт.
Получают из 2-метилимидазола и этил 4-фтор-2-метилбензоата.
М.вес: 202,26.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.51 (d, 1H, J = 8 Гц), 7.1 - 7.2 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J = 1 Гц), 6.97 (d, 1H, J = 1 Гц), 4.77 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
5. 4-(2-Метилимидазол-1-ил)-2-трифторметилбензиловый спирт.
Получают из 2-метилимидазола и этил 4-фтор-2-трифторметилбензоата.
М.вес: 256,23.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.93 (d, 1H, J = 8 Гц), 7.6 (br, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8 Гц), 7.05 (d, 1H, J = 1 Гц), 7.02 (d, 1H, J = 1 Гц), 4.98 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
6. 2-Фтор-4-(2-метилимидазол-1-ил)бензиловый спирт.
Получают из 2-метилимидазола и этил 2,4-дифторбензоата.
М.вес: 206,22.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.60 (dd, 1H, J = 8,8 Гц), 7.14 (dd, 1H, J = 8, 2 Гц), 7.03 (dd, 1H, J = 10, 2 Гц), 7.05 (d, 1H, J = 1 Гц), 6.99 (d, 1H, J = 1 Гц), 4.85 (s, 2H), 2.6 (br, 1H), 2.38 (s, 3H).
7. 2-Метокси-4-(2-метилимидазол-1-ил)бензиловый спирт.
Получают из 2-метилимидазола и этил 2-метокси-4-фторбензоата.
М.вес: 218,25.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.43 (d, 1H, J = 8 Гц), 7.02 (d, 1H, J = 1 Гц), 7.00 (d, 1H, J = 1 Гц), 6.88 (dd, 1H, J = 8, 2 Гц), 6.78 (d, 1H, J = 2 Гц), 4.74 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.7 (br, 1H), 2.36 (s, 3H).
8. 4-(4-Метилимидазол-1-ил)бензиловый спирт.
Получают из 4-метилимидазола и этил 4-фторбензоата.
М.вес: 250,30.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.65 (br, 1H), 7.4 - 7.5 (m, 2H), 7.3 - 7.4 (m, 2H), 7.0 (br, 1H), 4.8 (s, 2H), 2.3 (s, 3H).
9. 4-(2-Фенилимидазол-1-ил)бензиловый спирт.
Получают из 4-фенилимидазола и 4-фторбензальдегида.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.8 - 7.9 (m, 3H), 7.4 - 7.6 (m, 7H), 7.25 - 7.3 (m, 1H), 4.8 (br, 2H).
10. 4-(2-Этилимидазол-1-ил)бензиловый спирт.
Получают из 2-этилимидазола и этил 4-фторбензоата.
М.вес: 202,26.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.50 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.28 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.02 (d, 1H, J = 1 Гц), 6.97 (d, 1H, J = 1 Гц), 4.80 (s, 2H), 2.63 (dq, 2H, J = 1, 8 Гц), 1,23 (dt, 3H, J = 3, 8 Гц).
11. 4-(2-Пропилимидазол-1-ил)бензиловый спирт.
Получают из 2-пропилимидазола и этил 4-фторбензоата.
М.вес: 216,29.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.60 - 7.80 (m, 6H), 4.80 (s, 2H), 2.70 - 2.45 (m, 2H), 2.00 - 1.50 (m, 3H), 1.00 - 0.70 (m, 3H).
12. 4-(2-Изопропилимидазол-1-ил)бензиловый спирт.
Получают из 2-изопропилимидазола и этил 4-фторбензоата.
М.вес: 216,29.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.55 - 7.80 (m, 6H), 4.79 (s, 2H), 3.07 - 2.85 (m, 1H), 2.37 (brs, 1H), 1.24 (d, 6H, J = 6.9 Гц).
13. 4-(2-Бензилимидазол-1-ил)бензиловый спирт.
Получают из 2-бензилимидазола и этил 4-фторбензоата.
М.вес: 264,33.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.54 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.10 (m, 8H), 7.00 (d, 1H, J = 1.5 Гц), 4.77 (d, 2H, J = 4 Гц), 4.02 (s, 2H), 2.20 - 2.07 (br, 1H).
14. 4-2-(Пиридин-2-ил)имидазол-1-ил бензиловый спирт.
Получают из 2-(пиридин-2-ил)имидазола и 4-фторбензонитрила.
М.вес: 251,28.
ЯМР (CDCl3) δ : 8.36 - 8.27 (m, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 8.1 Гц), 7.70 (dd, 1H, J = 1.8, 8.1 Гц), 7.39 (d, 2H, J = 8.8 Гц), 7.30 - 7.07 (m, 5H), 4.76 (d, 2H, J = 4.8 Гц), 2.07 (br, 1H).
15. 4-(2-Трифторметилимидазол-1-ил)бензиловый спирт.
Получают из 2-трифторметилимидазола и 4-фторбензонитрила.
М.вес: 242,2.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.55 - 7.05 (m, 6H), 4.80 (brd, 1H), 1.95 (brt, 1H).
Пример 50. 3-(2-Метилимидазол-1-ил)бензиловый спирт.
a. 3-(2-Метилимидазол-1-ил)бензонитрил.
К перемешиваемому раствору 2-метилимидазола (25 г, 0,3 моль) и 3-бромбензонитрила (55 г, 0,3 моль) в пиридине (60 мл) добавляют K2CO3 (42 г), CuO (1,5 г), Cu-порошок (1,5 г) и CuBr (1,5 г) в атмосфере азота. Полученную смесь нагревают при температуре кипения 64 часа. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан-метанол (10 : 1), что дает 12,9 г (23%) 3-(2-метилимидазол-1-ил)бензонитрила в виде белого твердого продукта.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.80 - 7.63 (m, 4H), 7.07 (d, 1H, J = 1.5 Гц), 7.02 (d, 1H, J = 1.5 Гц), 2.39 (s, 3H).
b. 3-(2-Метилимидазол-1-ил)бензиловый спирт.
3-(2-Метилимидазол-1-ил)бензонитрил восстанавливают до 3-(2-метилимидазол-1-ил)бензилового спирта, используя диизобутилалюминий гидрид, согласно методике примера 4, часть b.
М.вес: 188,23.
ЯМР (CDCl3) δ : 7.51 - 7.15 (m, 4H), 7.00 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
Пример 51.
Следующие соединения изобретения получают по существу по методикам, описанным выше.
1. 4-Метокси-4-[3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилтио] - фенил]3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран.
М.вес: 394,54.
Т.пл. 95,5o - 96oC.
ИК (KBr) см-1: 1518, 1421, 1303, 1070, 762.
ЯМР (ДМСО-d6) δ : 7.38 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.33 - 7.23 (m, 4H), 7.20 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.02 (d, 1H, J = 1 Гц), 6.97 (d, 1H, J = 1 Гц), 4.16 (s, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.95 - 1.90 (m, 4H).
2. 4-Метокси-4-[3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси] 5-трифторметилфенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 446,97.
Т.пл. 148o - 150oC (разложение).
ИК (KBr)n см-1: 1605, 1520, 1300, 1135.
ЯМР (ДМСО-d6) δ : 7.64 (d, 2H, J = 8.4 Гц), 7.49 (d, 2H, J = 8.4 Гц), 7.36 - 7.22 (m, 4H), 6.92 (d, 1H, J = 1.5 Гц), 5.30 (s, 2H), 3.80 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.05 - 1.89 (m, 4H).
3. 4-[2-Фтор-5-метокси-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)- бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 462,95.
Т.пл. 211,3o - 212,2oC
ИК (KBr)n см-1: 3070, 2980, 2960, 2880, 2590, 1660, 1525, 1490, 1445, 1430, 1210, 1170, 1100, 1160.
ЯМР (ДМСО-d6) δ : 7.90 (d, 1H, J = 1.8 Гц), 7.78 (d, 1H, J = 1.8 Гц), 7.74 (d, 2H, J = 8.4 Гц), 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Гц), 6.85 (dd, 1H, J = 6.6, 2.9 Гц), 6.44 (dd, 1H, J = 5.1, 2.9 Гц), 5.29 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.12 - 1.92 (m, 4H).
4. 4-[5-Хлор-2-фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)- бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 467,37.
Т.пл. > 200oC.
ИК (KBr)n см-1: 1525, 1475, 1430, 1210.
ЯМР (ДМСО-d6) δ : 7.90 (d, 1H, J = 2.2 Гц), 7.80 - 7.62 (m, 5H), 7.42 (dd, 1H, J = 2.6, 7 Гц), 6.97 (dd, 1H, J = 2.2, 5.9 Гц), 5.32 (s, 2H), 3.77 - 3.59 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 4H).
5. 4-[5-Фтор-5-метил-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)- бензилокси]фенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 446,95.
Т.пл. > 200oC.
ИК (KBr)n см-1: 1600, 1525, 1325, 1105.
ЯМР (ДМСО-d6) δ : 7.89 (d, 1H, J = 2.2 Гц), 7.81 - 7.62 (m, 5H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 6.80 - 7.72 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 - 1.89 (m, 4H).
6. 4-[2-Фтор-3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)бензилокси] -5- трифторметилфенил]-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран гидрохлорид.
М.вес: 500,29.
Т.пл. > 239o - 240oC (разложение).
ИК (KBr)n см-1: 1525, 1442, 1368, 1308, 1215, 1118.
ЯМР (ДМСО-d6) δ : 7.85 (d, 1H, J = 2 Гц), 7.75 (d, 2H, J = 8 Гц), 7.6 - 7.7 (m, 4H), 7.2 - 7.3 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.7 (br, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.1 (br, 4H).
Производные имидазола формулы I, где Y - Н, алкил, фенил, фенилалкил, пиридил, пиридилалкил, Аr1 и Аr2 - фенилен, X и X1-О, S, SO или SO2; R1- Н или алкил; R2 и R3 - метилен, этилен или пропилен, обладают способностью ингибировать энзим липооксигеназы. Соединения формулы 1 полезны для лечения бронхиальной астмы, кожных заболеваний и артритов у млекопитающих. 8 з.п. ф-лы. 
или их фармацевтически приемлемые соли,
где Y представляет водород, C1 - C8-алкил, галоидзамещенный C1 - C4-алкил, фенил, пиридил, бензил;
Ar1 и Ar2 каждый независимо представляет фенилен, моно- или дизамещенный фенилен, в котором заместители независимо обозначают галоидзамещенный C1 - C4 алкил или галоид;
X и X1 каждый независимо представляет O, S, SO или SO2;
R1 обозначает водород или C1 - C4 алкил;
R2 и R3 каждый независимо представляет метилен или пропилен.
| Устройство для очистки воздуха | 1971 |
|
SU488602A1 |
