СРЕДСТВО ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА ОТ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ Российский патент 1999 года по МПК A61K35/80 

Изобретение относится к медицине, а именно к профилактике и/или лечению острых респираторных инфекций.

В настоящее время частота заболеваний острыми респираторными инфекциями (ОРИ) возрастает, что связано с состоянием иммунитета и с загрязнением окружающей среды. Установлена прямая зависимость заболеваемости ОРИ от содержания в крови тяжелых металлов, таких как свинец и ртуть и т.д. [1]. В районах с высоким загрязнением атмосферы болезни органов дыхания встречаются в 1,5 раза, а гриппа и ОРЗ - в 2 раза чаще, чем в чистых районах. Количество препаратов для поднятия иммунитета и защиты организма от ОРИ явно недостаточно.

Известно средство для профилактики ОРЗ - продигиозан, представляющий собой высокополимерный комплекс полисахаридный, выделенный из микроорганизмов [2] . Препарат обладает иммуностимулирующим, противовоспалительным действием на организме. Однако в широкую практику он не вошел, т.к. применяется только в парентеральном виде и может вызывать побочные реакции - повышение температуры тела, головную боль.

Известно использование таких препаратов как тималин и тимоген, которые представляют полипептидные комплексы, выделенные из тимуса телят и крупного рогатого скота [3]. Эти препараты применяют при острых и хронических инфекциях, при заболеваниях, сопровождающихся угнетением иммунитета. Однако перед применением этих препаратов необходимо определить иммунный статус больных, особенно детей. При введении в остром периоде заболевания возможны случаи осложнения процесса протекания ОРЗ.

Известны фитопрепараты на основе лекарственных трав, таких как каланхое, зверобой, ромашка, липа, шиповник и др. которые также используют для профилактики и лечения острых респираторных инфекций. Однако, с учетом различных инфекций, приводящих к ОРЗ, арсенал средств для профилактики и лечения явно недостаточен, поэтому продолжаются поиски более эффективных средств. Такими средствами могут быть разные природные антиоксиданты.

К природным антиоксидантам относятся производные хлорофилла и его медные соли. Известно применение медных производных хлорофилла (МПХ) в медицине как ранозаживляющих агентов для лечения и/или профилактики ректитов [4], для обеззараживания шовного и перевязочного материла [5], безметальных аналогов - в качестве фотосенсибилизаторов при фотодинамической терапии рака [6] и антимутагенных агентов [7].

Наиболее близким (прототипом) к заявляемому объему является средство на основе медных производных хлорофилла "Фитолон" и "Фитолон-М" для профилактики злокачественных новообразований, полученный из морской капусты [8]. Препарат "Фитолон" содержит также липидный комплекс, богатый микро- и макроэлементами, растительными стеринами, полиненасыщенными жирными кислотами. Применяется средство в качестве пищевой лечебно-профилактической добавки при онкологических заболеваниях и выпускается в спиртовой форме для внутреннего и наружного использования.

Недостатком данного средства является выпуск его на спиртовой основе, что ограничивает область его использования. Введение алкоголя в организм при ряде заболеваний, а также в детском возрасте крайне нежелательно и может вызвать побочные эффекты.

Для защиты организма от острых респираторных инфекций предлагается состав в виде сиропа, который содержит следующие компоненты, мас.%:
Медные производные хлорофилла (по чистому веществу) - 0,01 - 0,1
Поливинилпирролидон (ПВП.М.В. 12000) - 0,3 - 1,0
Сахар - 30,0 - 65,0
Лимонная кислота - 0,5 - 0,8
Пищевой ароматизатор - 0,5 - 0,7
Вода - Остальное
Всего - 100,0
Предложенное средство для защиты организма от ОРИ и повышения иммунитета названо сироп "Хлорофилловый".

Добавка пищевая - медные производные хлорофилла (МПХ), выпускаемая по ТУ 9319-022-11152173-96, вырабатывается из липидных комплексов, выделенных из различного сырья (подорожник, сенна, морская капуста и т.д.). Помимо МПХ добавка содержит комплекс других биологически активных веществ: стерины, каротиноиды, токоферолы, жиры и жирные кислоты и их соли. Предназначена для использования в качестве субстанции для производства пищевых лечебно-профилактических добавок "Фитолон" и "Фитолон"-М" (с мятным ароматизатором), а также в качестве биоактивной добавки и пищевого красителя в пищевой, фармацевтической и косметической промышленности. Действие МПХ выражается в форме регенеративных, противовоспалительных, антиканцерогенных, антимутагенных свойств. МПХ добавляется в состав сиропа в водорастворимой форме.

Поливинилпирролидон (ПВП) представляет собой полимер медицинского назначения, используется в качестве кровезаменителя, солюбилизатора и детоксикатора. В сироп введен ПВП низкого молекулярного веса М.В.=12000, который способен выводить токсины, не накапливаясь в организме и не обладая антигенными свойствами. Растворы ПВП в концентрации 3-6% вводятся внутривенно для дезинтоксикации организма при бактериальных и вирусных инфекциях, при различных дерматозах, аллергиях и острых кровопотерях.

Каждая из добавок обладает собственным биологическим действием, а совокупность их обеспечивает синергитический эффект, выраженный в усилении действия на иммунитет и выведении тяжелых металлов из организма. Кроме этих добавок сироп "Хлорофилловый" содержит сахар, лимонную кислоту, пищевой ароматизатор и воду. Сироп получается приятного цвета - от светло-зеленого до зеленого цвета, с запахом вводимого пищевого ароматизатора (вишня, лимон, киви и т. д. ). Количество вводимой добавки МПХ от 0,01 до 0,1% по чистому веществу (хлорофиллу) выбрано оптимальным, т.к. при уменьшении ее не будет достигаться необходимый терапевтический эффект, а при увеличении МПХ цвет сиропа становится темно-зеленым, появляется мутность и ухудшаются вкусовые качества сиропа. Количество ПВП также выбрано оптимальным. Для приготовления сиропа были использованы его свойства как солюбилизатора, т.к. введение одной добавки МПХ не дает возможности получить прозрачный сироп без осадка. Примеси, содержащиеся в МПХ, относятся к липидам и полностью в ходе получения водорастворимого продукта не переходят в раствор, поэтому образуется не истинный раствор, а коллоидный. Введение ПВП в сироп в дозе от 0,3 до 1,0% позволяет получить прозрачный сироп при соотношении МПХ:ПВП-1:10-20 в.ч.

Предложенный состав прошел апробацию на базе 2-х детских дошкольных учреждений (ДДУ) г. Санкт-Петербурга под руководством сотрудников НИИ гриппа РАМН г. Спб. (заключение прилагается). Клинические наблюдения велись за детьми в возрасте 3-7 лет в детских садиках, расположенных в районах с различным уровнем загрязненности атмосферного воздуха промышленными выбросами. Были сформированы равноценные группы наблюдения, получавшие сироп "Хлорофилловый" и сироп-плацебо. Об эффективности сиропа судили по изменению уровня заболеваемости и незащищенных детей, а также по обнаружению вирусных антигенов в носовых ходах, по влиянию на содержание металлов в крови и волосах детей, на иммунный статус - по изменению содержания Е-РОК клеток и по динамике сывороточных и секреторных антител.

Ниже приведены примеры приготовления сиропа "Хлорофилловый" и примеры, подтверждающие его защитное действие от острых респираторных инфекций.

Пример 1. Приготовление сиропа "Хлорофилловый" из ламинарии. п. 1. Приготовление инвертируемого сахарного сиропа.

В стеклянную или эмалированную емкость загружают 2/3 расчетного количества воды, нагревают, добавляют сахарный песок - 620 г, доводят смесь до кипения, снимают пену и кипятят 30 минут, охлаждают до 70±2^oC, пропускают через фильтр. В охлажденный сироп добавляют при перемешивании 50% водный раствор лимонной кислоты. Смесь перемешивают и выдерживают при 70^oC в течение 2-х часов, периодически помешивая.

п. 2. Получение МПХ в водорастворимой форме.

Добавку пищевую, полученную из морской капусты (полупродукт при производстве "Фитолона") по ТУ 9319-022-11152173-96, обрабатывают слабой щелочью в мягких условиях для перевода в водорастворимую форму по способу (см. Пат. РФ N 1782603, кл. A 61 K 35/80 "Способ получения медных производных хлорофилла", БИ N 47, 1992). Полученный водный раствор МПХ анализируют на содержание чистого вещества и pH раствора.

п. 3. Комплексообразование с ПВП.

К 60 мл водного раствора МПХ с концентрацией 5 мг/мл (0,3 г) добавляют при перемешивании 3 г ПВП (в виде порошка). Раствор постепенно при перемешивании доводят до кипения, до полного растворения и охлаждают до комнатной температуры (20-30^oC).

п. 4. К полученному по п. 1. сиропу добавляют водный раствор МПХ+ПВП и оставшуюся 1/3 воды за вычетом воды, содержащейся в растворе МПХ.

Смесь доводят до кипения при перемешивании, остужают до температуры 20-35^oC, после чего вводят расчетное количество пищевого ароматизатора в количестве 50 г (например "Вишневая, 4 кр") при перемешивании и в теплом виде подают на розлив и расфасовку.

Пример 2. Приготовление сиропа "Хлорофилловый" из лекарственных трав. п. 1. Приготовление инвертируемого сахарного сиропа.

В стеклянную или эмалированную емкость загружают 2/3 расчетного количества воды - 324,47 г., нагревают, добавляют 500 г сахара, доводят до кипения при постоянном перемешивании, снимают пену, кипятят 30 минут, фильтруют, охлаждают до 70^oC±2^oC. В этот сироп добавляют при перемешивании 50% водный раствор лимонной кислоты. Смесь выдерживают при 70^oC (на водяной бане) 2 часа, периодически перемешивая до образования инвертного сахара.

п. 2. Получение МПХ в водорастворимой форме.

Добавку МПХ в виде пасты, полученную из травянистого лекарственного сырья (подорожника, крапивы или их смеси и др.) по ТУ "Добавка пищевая - МПХ" (ТУ 9319-022-11152173-96), используют для получения сиропа. Получают МПХ в водорастворимой форме по способу (см. Пат. РФ N 2034556, кл. A 61 K 35/78, 38/16, 33/34, БИ N 13 1995 г).

п. 3. Комплексообразование с ПВП.

К 125 мл водного раствора МПХ с концентрацией 4 мг/мл до (0,5 г по чистому веществу) добавляют при перемешивании и нагревании 10 г ПВП (м.в. 12000). Раствор при медленном нагревании в течение 20-30 минут доводят до кипения и полного растворения компонентов.

п. 4. К сиропу, полученному по п. 1, добавляют раствор по п. 3. и оставшуюся воду. Смесь перемешивают и доводят до кипения, охлаждают и вводят пищевой ароматизатор (например, "Лимон" Франция фирмы "Робертс". Полученный ярко-зеленый сироп подают на розлив и расфасовку.

Ниже приведены примеры, подтверждающие эффективность защитного действия сиропа "Хлорофилловый" при острых респираторных инфекциях.

Пример 3. Эффективность защитного действия сиропа "Хлорофилловый" на течение острых респираторных инфекций.

Наблюдения за детьми проводились на базе двух детских дошкольных учреждений (ДДУ) в течение 5 месяцев. Всего под наблюдением находились 77 детей, принимающих сироп "Хлорофилловый" и сироп-плацебо в течение трех недель. Сироп "Хлорофилловый" давали в дозе 0,5 чайной ложки на 1/4 стакана воды 2 раза в день после еды, в среднем 15 мг препарата на 1 кг массы тела - разовая доза. Все дети осматривались до дачи, в течение приема сиропа, а также спустя 3-4 месяца после приема сиропа врачами. Оценивался психо-эмоциональный статус детей, температурная реакция, состояние кожных покровов, видимых слизистых, функциональные данные внутренних органов (см. Заключение). У части детей изучали гематологические показатели крови. Об эффективности сиропа из ламинарии судили по изменению уровня заболеваемости - частоте и продолжительности болезни среди защищенных и незащищенных детей. (табл. 1).

Как видно из табл. 1, достоверные различия в показателях заболеваемости детей выявлены в течение 2-х месяцев, следующих после окончания курса приема препарата. В этот период среди защищенных детей отмечено стойкое снижение заболеваемости в целом по обоим ДДУ в 2,5 раза. Средняя продолжительность ОРЗ у получавших полный курс препарата была более короткой, чем в контрольной группе, получавшей сироп-плацебо такого же зеленого цвета и запаха (11,5 и 15,4 дня соответственно). Наблюдалось достоверное сокращение частоты развития осложнений у заболевших детей, принимающих сироп (1,3 и 8,9% соответственно) т. е. в 6,8 раза по сравнению с контрольной группой. После 3-5 месяцев приема препарата защитного действия сиропа достоверно не выявлено.

Пример 4. Иммунокоррегирующее действие сиропа "Хлорофилловый".

Под наблюдением находились дети 5-6 лет, 20 человек, которые принимали препарат по выше приведенной схеме, а 28 человек принимали сироп-плацебо. О действии сиропа "Хлорофилловый" судили по динамике иммунологических показателей крови: Т-лимфоцитов и их субпопуляций (табл. 2, 3).

Как видно из табл. 2, исходное содержание Т-лимфоцитов у всех детей было невысоким, независимо от загрязненности района проживания. После приема сиропа повышение абсолютного и относительного содержания общих Т-лифмоцитов наблюдалось у детей с низкими исходными показателями. С четкой достоверностью показана нормализация соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров в сторону увеличения Т-хелперов (табл. 3). Полученные данные свидетельствуют о положительном влиянии препарата на иммунный статус детей.

Пример 5. Иммуностимулирующее действие сиропа, выраженное в динамике содержания титров антител к наиболее распространенным возбудителям ОРЗ.

Об эффективности действия сиропа судили по изменению титров специфических сывороточных и секреторных антител к наиболее распространенным возбудителем ОРВИ: аденовирус, РС-вирус, вирусы парагриппа, микоплазма, коронавирус, вирусы гриппа A/H₁N₁, A/H₃N₂/, гриппа B, и вирус герпеса (табл. 4.).

Были сформированы две группы детей, одна из которых получала сироп "Хлорофилловый" по выше приведенной схеме (31 человек), а другая в той же дозе сироп-плацебо (29 человек). У детей на протяжении всего эксперимента брали кровь на анализ и мазки из носовой полости для определения уровня сывороточных и секреторных антител.

Как видно из табл. 4, у детей, получающих сироп "Хлорофилловый", в отличие от плацебо имело место более стойкое сохранение уровня специфических секреторных антител, а также значительное увеличение содержания сывороточных антител в отношении таких групп вирусов как аденовирус в 3,2 раза, РС-вирус-4,7 раза, вирусы гриппа A/H₁N₁/ и A/H₃N₂ - в 2,9 раза. Кроме того, у детей, получавших препарат, наблюдалось сохранение титров противогерпетических антител в 86,7% случаев и увеличение в 13,3%, то в группе плацебо сохранение титров имело место лишь в 50,5% случаях, а в 29,3% наблюдалось уменьшение антител, что, вероятно, говорит о некотором противовирусным действием препаратов в отношении вируса герпеса. Данные таблицы подтверждают иммуностимулирующее действие сиропа "Хлорофилловый" на ряд возбудителей ОРВИ: аденовирус, РС-вирус, вирусы гриппа A/H₁N₁, A/H₃N₂/ и вирус герпеса.

Пример 6. Действие сиропа "Хлорофилловый" на выделение тяжелых металлов из организма человека.

Обследование проведено среди детей 3-7 лет в 2-х ДДУ с разным уровнем загрязнения воздуха промышленными выбросами г. С.Петербурга. Был использован тест биоиндикации металлов в крови и волосах 67 детей до получения ими препарата и повторно через 2,5 месяца. Анализ проб биосубстратов на содержание таких высоко токсичных металлов, как ртуть (Hb) и свинец (Pb), проведены методом полярографии [9] . При анализе полученных результатов использовали данные о предельно допустимых уровнях (ПДУ) металлов в крови и волосах, обычно применяемые в медицинской токсикологии. Средний уровень содержания металлов на одного ребенка представлен в % от ПДУ.

При первичном обследовании выявлены высокие уровни ртути в крови у детей детских садов обоих районов. Средний уровень ртути в крови составлял 58-60% от ПДУ, каждый четвертый ребенок имел уровень ртути, равный или выше предельно допустимого.

Уровни свинца в крови были значительно ниже: средний уровень на одного ребенка составлял 100% от ПДУ, т.е. - в 10 раз ниже предельно допустимого. В обоих садиках отобраны две группы часто болеющих детей: 1-я опытная принимала сироп "Хлорофилловый" по выше приведенной схеме, 2-я получала сироп-плацебо. (табл. 5.)
Как видно из табл. 5, в группе детей, получавших сироп "Хлорофилловый", по сравнению с группой плацебо было в 3 раза меньше детей с нарастанием уровня ртути в крови (20,0% против 64,7%) и в 2 раза меньше в волосах (40% против 94,1%). Отличия статистически достоверны. Отмечено даже снижение ртути в крови у 10% и в волосах - у 40% детей, принимающих препарат только в течение 12-15 дней. Похожая, но менее четкая закономерность была отмечена и в отношении динамики уровня свинца в крови и волосах. В одном из районов за период эксперимента было отмечено повышение индекса загрязненности атмосферного воздуха, после чего у детей наблюдалось повышение свинца и ртути, особенно ртути в крови и волосах детей. При этом средний уровень ртути в крови и волосах у детей, принимающих препарат и следовательно защищенных, почти не изменился, в то время как в группе плацебо - повысился на 8,9 - 4,1% от ПДУ.

Использование предлагаемого средства - сиропа "Хлорофилловый" для защиты организма от острых респираторных инфекций обеспечивает следующие преимущества: стойкий защитный эффект против гриппа, аденовируса и других ОРВИ в течение 2-х месяцев после приема препарата, проявляющийся в снижении заболеваемости детей, частоты осложнений и уменьшении их продолжительности; иммунокоррегирующее действие, что является весьма важным для часто болеющих детей; способствует выведению таких тяжелых металлов из организма как ртуть и свинец; не вызывает никаких нежелательных побочных реакций и хорошо переносится детьми.

Источники информации
1. Карпова Л.С., Попова Т.Л. и др. Частота острых респираторных заболеваний и состояние иммунитета у детей с различным уровнем металлов в биосредах организма. 6-ой Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Новосибирск, 1-4 июля, 1996 г.

2. Регистр лекарственных средств России (РЛС). М.: Инфармхи, 1993, с. 711.

3. Регистр лекарственных средств России (РЛС) М.: Инфармхим, 1993, с. 829-830.

4. Баранов С.Б, и др. Способ лечения и/или профилактики ректитов. Пат. РФ. N 2034541, кл. A 61 K 31/30, БИ N 13, 1995.

5. Никаноров Е.И. и др. Способ обеззараживания шовного и перевязочного материала. Пат. РФ N 2056605, кл. A 61 K 35/80, БИ N 30, 1995.

6. Производные хлорофилла "а", применяемые в фотодинамической терапии рака. Пат. США N 5173504, в "ИСМ", вып. 8, N 14, 1994.

7. Tachino N. et al. "Mechanisms of the in vitro antimutagenic action of chlorophyllin against benzo(a)pyrene. "Mutant. Res"., 1994, Jul. 16, 308 (2), 191-203.

8. Барчук А.С. и др. Средство "Фитолон" и "Фитолон-М" для профилактики злокачественных новообразований. Пат. РФ. N 2031654, кл. A 61 K 35/80, 31/40, БИ N 9, 1993.

9. Методические рекомендации по спектральному определению тяжелых металлов в биологических материалах и объектах окружающей среды. М., 1986.

Изобретение относится к медицине, а именно к профилактике и/или лечению острых респираторных инфекций. Изобретение заключается в том, что предлагаемое средство включает медные производные хлорофилла, поливинилпирролидон, сахар, лимонную кислоту, пищевой ароматизатор и воду. Средство названо сироп "Хлорофилловый". В результате проведенных исследований было установлено, что сироп "Хлорофилловый" обладает выраженным защитным действием против гриппа и других возбудителей ОРВИ в течение двух месяцев после приема препарата. Изобретение обеспечивает снижение заболеваемости детей, частоты осложнений и уменьшение их продолжительности, обладает иммуностимулирующим действием, а также способствует выведению тяжелых металлов, таких как ртуть и свинец, из организма. 5 табл.

Средство защиты организма от острых респираторных инфекций, включающее медные производные хлорофилла, пищевой ароматизатор и воду, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит поливинилпирролидон, сахар, лимонную кислоту при следующих соотношениях компонентов, мас.%:
Медные производные хлорофилла - 0,01 - 0,1
Поливинилпирролидон - 0,3 - 1,0
Сахар - 30,0 - 65,0
Лимонную кислота - 0,5 - 0,8 Пищевой ароматизатор - 0,5 - 0,7
Вода - Остальное