Способ получения 2-бром6 фтор- - 2-имидазолинилиденбензамина или его соли Советский патент 1979 года по МПК C07D233/44 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

2-БРОМ - 6-ФТОР - N - 2-ИМИДАЗОЛИДИНИЛИДЕНБЕНЗАМИНА ИЛИ ЕГО СОЛИ

А. Получение 1-ацетил-2-(2-бром-6-фторфенилимино) - имидазолидина. 6,56 г (0,035 моль) 2-бром-6-фторанилина с 4,82 г (0,0376 моль) 1-ацетилимидазолидин-2-она в 50 мл хлорокси фосфора, размешивая, при 55°С нагревают в течение 40 ч. При этом удаляют в вакууме избыточную хлорокись фосфора. Остаток немедленно нрибавляют к примерно 180 мл ледяной воды. После фильтрации фильтрат, охлаждая льдом, подщелачивают 5 н. раствором едкого натра, при этом осаждается 1-а-цетил-2-(2-бромб-фторфенилимино) - имидазолидин. Отсасывают, ледяной водой промывают до нейтрального состояния и высушивают. Выход 6,2 г (64% от теории); т. пл. 140-150°С.

Б. Омыление 1-ацетил - 2 - (2-бром - 6фтормениламино) - имидазолидина в 2бром-б-фтор-N - 2 - имидазолидинилиденбензамин. 6,1 г (0,020 моль) 1-ацетил-2-(2бром - 6 - фторфенилимино) - имидазолидина в 80 мл метанола примерно в течение 55 ч, размешивая, нагревают с обратным

холодильником. Реакционную смесь сгуш,ают в вакууме и полученный остаток растворяют в 1 н. соляной кислоте. Раствор при повышаюн еМСя значении рН (путем добавления 2 н. NaOH) фракционированно

экстрагируют простым эфиром. Определенные с помош.ью тонкослойной хроматографии однородные эфирные экстракты объединяют, сушат «ад MgS04 и сгушают в вакууме. Получают 0,5 г (0,4% от теории)

2-бром-6-фтор - N - 2-имидазолидинилиденбензамина; т. пл. 104-108°С.

В таблице приведены мол. вес. и температура плавления других кислогпоаддитивных солей.

Вещество

QHoBrFNa-HBr CjHgBrFNs-HNOs

CsHsBrFNa НООС-СН СН-СООН (C4H40J

CsHgBrPNj.HOOa-COOH (С2Н2О,)

CgHsBrPNs. QHjClNiO,

CsHsBrFNs-C HsOgS-HsO

C HaBrFNs-CpHeOs

QMaBrFN3.C4HoOo

C HgBrFNa-CHiOsS

CoHaBrFNs.QHgO; Пример 2. 16,5 г 2-бром-6-фторанилина вместе с 15,63 г 1-пропиояилимидазолидин2-она добавляют в 146 мл РОС1з при размешивании в течение 70 ч при температуре 50°С. Затем избыточный POCls отгоняют в вакууме и остаток смешивают с ледяной водой до полного растворения. Затем подщелачивают 1при охлаждении льдом 4н. NaOH и 4 раза экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции, сушат над Na2SO4 и выпаривают. Бесцветный остаток растворяют в 100 мл изопропанола, охлаждают, причем выделяется бесцветный кристаллизат, который затем фильтруют, промывают изопропанолом и сушат. Выход производного пропионила 2-(2-бромфторфениламиНо)2-имидазолина 24,6 г (86% от теории). Используемый в качестве исходного материала 1-пропионил-имидазолидин-2-он поФормула

Мол. вес.

Т. пл.,°С

218-222

147-148

134-135,5

Масло

206-208, 146-149 194-196 109-111,5 182-184.. 106-108 лучают реакцией этиленмочевины с гидридом пропионовой кислоты при кипячепии; т. пл. 152-154 0. 6,0 г этого пропионильного соединения нагревают с обратным холодильником в течение 5,5 ч в iuO мл СНзОН. Растворитель выпаривают в вакууме досуха, бесцветйый, смолистый остаток в горячем состоянии растворяют в 30 мл этанола, охлаждают до те.мпературы 0°С и смешивают с 5 мл 20%-ной этанольной соляной кислоты и к образовавшемуся осадку гидрохлорида добавляют 70 мл простого эфира. Затем фильтруют, промывают этанолом - простым эфиром и простым эфиром и сушат. Выход 2-(2-бром - 6 - фторфениламино)-2имидазолина HCI 4,95 г (8У% от теории). Пример 3. 16,5 г 2-бром-6-фторанилина и 17,2 г }-изобутирилимидазолидин-2 - она подвергают взаимодействию и перерабатывают аналогично примеру 2. После перек-р-исталлизации из изопропанола получают 27,6 г (90% от теории) сырого лродукта.

Используемый в качестве исходного продукта 1-изобутирилимидазолидин-2-0Н получают путем реакции этиленмочевины с хлористой изомасляной кислотой и антипирином при температуре 90°С; т. пл. ПО- 112°С.

Пример 4. 3,2 г 2-бром-6-фторанилина и 3,4 г 1-циклопропилкарбонилимидазолидин - 2 - она подвергают реакцией и перерабатывают аналогично примеру 2 в 29 мл РОС1з. Выход 5,15 г производного циклопропилкарбонила 2-(бром-6-фторфениламино)-2-имидазолина (86,4% от теории).

Используемый в качестве исходного продукта 1-циклопрОПилкарбо№илимидазолиДИН-2-ОН получают путем реакции хлористой циклопропилкарбоновой кислоты с этиленмочевиной в пиридине при комнатной температуре; т. пл. 147-154°С.

1,49 г полученного таким образом циклоПропилкарбон-ильиого соединения кипятят с обратным холодильником в 30 мл метанола в течение 25 ч. Затем перерабатывают аналогично примеру 2. Выход 1,15 г (83% от теории) 2-(2-бром - 6 - фторфенилами1Но)-2-имидазолина.

Пример 5. 16,5 г 2-бром-6-фторанилина и 17,3 г 1-я-бутирИлимидазолидин-2-она подвергают реакции и .перерабатывают аналогично примеру 2. Выход производного бутирила 2-(2-бром-6-фторфениламино)-2имидазолина составляет 24 г (80% от теории). Используемый в качестве исходного продукта 1-и-бутирилимидазолидин - 2 - он получают путем реакции этиленмочевины с ангидридом н-масляной кислоты в пиридине; т. пл. 98-102°С.

25,0 г этого бутирилы-юго соединения кипятят в 150 мл СНзОН в течение 6 ч. Перерабатывают аналогично пр имеру 2. Выход 17,8 г (80% от теории) гидрохлорида 2(2-бром - 6 - фторфениламино)-2-имидазолина.

Пример 6. 544,3 мг полученного по примеру 1 1-ацетильного соединения нагревают в 8 мл 1 Н. соляной кислоты и темеп ие 4,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и оставляют стоять в течение 16 ч, причем выпадает кристаллизат. Этот кристаллизат фильтруют, тфомывают водой и сушат. Выход 355 мг (66,5% от теории) гидрохлорида 2-(2 - бром - 6 - фторфениламино)-2 - имидазолина; т. пл. 260-262С.

Пример 7. 5,0 г полученного аналогично примеру 1 1-ацетильного соединения кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч в этаноле. Выпаривают под вакуумом, добавляют 25 мл этанола и раствор охлаждают до температуры 0°С. Затем к этому раствору добавляют спиртовую соляную кислоту до кислой реакции и выделяют гидрохлорид путем добавления 25 мл простого эфира. Оставляют стоять в течение 2,5 ч при комнатной температуре, фильтруют, промывают этанолом, простым эфиром и сушат. Выход 3,80 г (77% от теории) гидрохлорида 2-(2-бром-6-фторфениламино)-2-имидазолина, т. ил. 260- 262°€.

Пример 8. 5,0 г 1-ацетильного соединения согласно примеру 1 добавляют в 50мл н-бутанола в течение 15 ч при температуре 95°С. После переработки аналогично примеру 7 получают 4,18 г (84% от теории) гидрохлорида 2- (2-бром-6-фторфениламино)-2-имидазолина; т. пл. 260-262°С.

Пример 9. 0,23 г Na растворяют в 100 мл СНзОН, добавляют 2,72 г 1-ацетильного соединения согласно примеру 1 и смесь оставляют стоять BI течение 16 ч при комнатной температуре. Метанол полиостью отсасывают в вакууме, остаток смешивают с водой, три раза экстрагируют посредством СН2С12, СН2С12-фазу промывают Н2О до нейтральной реакции, сушат над Na2SO4 и выпаривают. Маслянистый остаток растворяют в 15 мл этанола и смешивают с 20%-ной спиртовой соляной кислотой до сильно кислой реакции. После добавки 100 мл простого эфира начинается кристаллизация. Оставляют стоять в течение 3 ч при комнатной температуре, промывают кристаллизат смесью из этанола и простого эфира и дополнительно нростым эфиром и сушат. Получают 2,36 г (88% о г теории) гидрохлорида 2-(2-бром-6-фторфениламино)-2-имидазолина; т. пл. 260- 262°С.

Пример 10. 2,72 г 1-ацетильного соединения, полученного согласно примеру 1, нагревают с обратным холодильником в 50%-ной уксусной кислоте в течение 4 ч и затеМ полностью выпаривают. Остаток растворяют в 5 мл этанола, смешивают с этанольной соляной кислотой до сильно кислой реакции, добавляют 50 мл простого эфира и смесь оставляют стоять при комнатной температуре. Затем фильтруют, кристаллизат промывают простым эфиром и суншт. Получают 2,6 г (95% от теории) гидрохлорида 2- (2-бром-6-фторфениламино)-имидазолина.

Форм у л а изобретен и я

Способ получения 2-бром-6-фтор-К|-2-имидазолидинилидснбензамина формулы

или его соли, отличающийся тем, что соединение формулы где Ас - алифатический ацил с числом атомов углерода 1-4, подвергают деацилированию алифатическим спиртом или разбавленной кислотой с последуюш;им выделением продукта в свободном виде или в виде соли. 5Источники информации, принятые во знимание лри экспертизе 1. Препаративная органическая химия, М., «Химия, 1964, с. 396.