СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС-ДИАММИНХЛОРПРОКАИНАТПЛАТИНЫ (II) ХЛОРИДА, ПРОЯВЛЯЮЩЕГО ВЫСОКУЮ РАСТВОРИМОСТЬ В ВОДЕ И ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2000 года по МПК C01G55/00 C07F15/00 

Изобретение касается комплексных соединений платины, в частности комплекса цис-диамминхлорпрокаинатплатины (II)- хлорида (комплекса цис-диамминдихлороплатины с прокаином).

(NH₃Cl)(NH₃C₁₃N₂O₂H₂₆)PtCl, содержащее в качестве заместителя прокаинат-ион

и проявляющего противоопухолевую активность, что может быть использовано для медицинских целей.

В настоящее время одним из наиболее широко используемых в онкологии соединений платины является цис-диамминдихлорплатина (цисплатина), для которого разработан целый ряд способов получения. Использование этого соединения в онкологии ограничивается его низкой растворимостью, что затрудняет приготовление лекарственной формы.

Целью данного изобретения явилась разработка способа получения производного цисплатина - процисплатина, отличающегося более высокой чистотой и растворимостью, что позволяет отказаться от стадии лиофилизации в процессе получения лекарственной формы и облегчает ее использование.

Синтез проводят путем замещения одного из атомов хлора в цис-диамминдихлорплатине (II) сначала на нитратогруппу, а затем на прокаинат-ион. Выделенное в результате криогенной сушки в течение двух суток нитратопроизводное переводят обработкой соляной кислотой в хлорид.

Синтез прокаинового производного цисплатина ведут приведенным ниже способом.

К точной навеске цисплатина (3 г или 0,01 М), растворенной при нагревании до 80^oC в 100 мл воды, малыми порциями добавляют 1,70 г AgNO₃ (0,01 М) растворенных в 20 мл H₂О. Каждую новую порцию раствора AgN03 добавляют после окончания осаждения AgCl. По окончании осаждения AgCl раствор нагревают при 80^oC еще 1 - 1,5 ч до окончательного прекращения осаждения AgCl (в защищенном от действия дневного света сосуде). По окончании осаждения AgCl последний отфильтровывают, к фильтру добавляют раствор нитрата прокаина. Последний готовят нейтрализацией разбавленной (1:10) азотной кислотой водной суспензии прокаина - основания. Полученный раствор, общим объемом около 150 мл, выливают в кювету, содержащую жидкий азот и помещают в сосуд, где поддерживается температура жидкого азота и давление 10^-4 мм рт. ст. Постепенно, в течение двух суток, температура поднимается до температуры +25-30^oC. За это время белый продукт переходит в твердое состояние. Высушенное вещество негигроскопично. Выход вещества составляет около 95%. Влажность продукта составляет около 2%.

Результаты элементарного анализа веществ:

Для
Для желтого вещества (безводное)
Найдено, %:
Pt - 31,38; 31,31;
N - 13,41; 13,57;
Cl - 5,71; 5,63;
C - 24,99; 24,97;
H - 3,41; 3,37;
Вычислено, %:
Pt - 31,18;
N - 13,43;
Cl - 5,68;
C - 24,94;
H - 3,36;
Для белого вещества: (с 1 мол. H₂O)
Для [NH₃CNH₃C₁₃N₂O₂H₂₁] (NO₃)₂ H₂O (белого цвета)
Найдено,%:
Pt - 30,25; 30,60;
N - 12,87; 12,93;
Cl - 5,63; 5,71;
C - 24,09; 24,17;
H - 3,44; 3,51.

Вычислено, %:
Pt - 30,30;
N - 13,05;
Cl - 5,52;
C - 24,24;
H - 3,57.

Соединение проявляет противоопухолевую активность (см. таблицу N 2).

Пример 1.

3,0 г цис-диамминдихлорплатины растворили при нагревании при 80-90^oC в 90 мл воды. К раствору постепенно, по каплям, добавляли водный раствор 1,70 г нитрата серебра (в 10 мл). Раствор перемешивали в течение 2-х часов до осветления и осаждения всего образовавшегося AgCl.

Спустя 2 часа раствор отфильтровывали, проверяли на отсутствие помутнения и упаривали до объема в 30 мл и охлаждали во льду до 0^oC. Затем добавляли водный раствор нитрата прокаина и помещали в криостат для криогенной сушки при температуре жидкого азота и давлении 10^-4 мл рт.ст. Постепенно в течение 2-х суток температура образца повышается до +25^oC, а вода улетучивается. Образуется твердый стекловидный остаток, который переносят в стеклянный стакан и обрабатывают концентрированной соляной кислотой. При этом образуется белый мелкокристаллический осадок. Выход продукта составляет 98%.

Синтезированное вещество представляет собой белый мелкокристаллический порошок. Как видно из таблицы, состав вещества соответствует приписанной ему формуле.

Для PtH₂₆C₁₃N₄O₂Cl₂ (м.в. 535)
Вычислено, %: Pt 36,44
Найдено, %: Pt 36,55; 36,07%;
Результаты анализов указывают на отсутствие примесей в веществе.

Молекулярная электропроводность 0,001 М. Раствор комплекта отвечает двух ионному электролиту.

Индивидуальность вещества следует из результатов ВЭЖХ (см. табл. 1 и фиг. 1). Проба с тиомочевиной подтверждает отсутствие транс-изомера в качестве примеси в целевом продукте, т.е. подтверждает результаты, полученные хроматографическим путем. Поэтому ожидать образования транс-производного не приходится.

Растворимость в воде процисплатина составляет 4,5%. Растворимость препарата в 0,9% раствора хлорида натрия равна 1,2%.

Элементарный анализ находится в соответствии с формулой. Соотношение Pt_kHCl составляет 1:1.

Строение соединения следует из УФ спектра данных - DPR 244 (4,13).

Наблюдаются следующие полосы поглощения в УФ-спектре солянокислого прокаина:
(Р HCl): 194 (4,32),220
220 (3,94), 289(4,28).

Препараты испытывали на опухоли Р-388. Результаты испытаний сравниваются в таблице N 2 с данными для цисплатина. Из таблицы видно, что при более высоком удлинении срока жизни животного наблюдается меньшая гибель и более благоприятная картина возрастания его массы тела. То есть при меньшей токсичности наблюдается более высокая эффективность применения лекарственного препарата.

Предложен способ получения нового соединения платины (II) с прокаином в качестве лиганда. Полученное вещество формулы

проявляет более высокую, чем цисплатин, растворимость в воде и более высокую противоопухолевую активность. Один из атомов хлора в цис-диамминхлорплатине замещают на нитратогруппу. Нитратогруппу замещают прокаинат-ионом. Полученное соединение выделяют криогенной сушкой при температуре жидкого азота. Обрабатывают соляной кислотой для перевода в хлоридную форму. 1 ил., 2 табл.

Способ получения цис-диамминхлорпрокаинатплатины (II) хлорида, проявляющего высокую противоопухолевую активность наряду с высокой растворимостью в воде, путем замещения одного из атомов хлора в дис-диамминхлорплатине на прокаинат-ион, отличающийся тем, что замещение проводят вначале на нитратогруппу, а затем на прокаинат-ион, полученное соединение выделяют криогенной сушкой при температуре жидкого азота и затем обрабатывают соляной кислотой.