Способ получения сложных эфиров аповинкаминовой кислоты Советский патент 1984 года по МПК C07D471/22 A61K31/4375 A61K31/475 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения сложных эфиров аповинкаминовой кислоты общей формулы где R - алкильная группа с 2-4 атомами углерода, являющихся ценными фармакологически активными соединениями. Известен способ получения сложных эфиров аловинкаминовой кислот общей формулы ( путем взаимодейстеия соответствующего 11-галоидзамещенного 14-оксо-15-оксиимино-Зо(„ 17oi -Е-гомоэбурнана в присутствии дегидратирующих кислот, преимущественно концентрированной серной кислоты, с ооответствуювцим желательному эфиру спиртом. Выход 60 80% II. Однако при необходимой температуре реак ции 100-104с при воздействии используемой дегидратирующей кислоты присутствующий спирт превращается в значительной сте. пени в соответствующий простой эфир, что особенно нежелательно при крупнопромыщленном осуществлении способа. Кроме того, продукт, получаемьш указанным способом, имеет также недостаточно высокую чистоту. Наиболее близким к предлгагаемому явля ется способ получения сложных зфиров аповинкаминовой кислоты общей формулы (1) из виникаминовой кислоты, получаемой путем гидролиза винкамина, переводом ее в соответствующий слояошй зфир, который далее превращается в спожньгй эфир аповинкаминовой кислоты путем дегидратации с помощью концентрированной серной или этансульфокислохы. Выход целевых продуктов до 75% 2. Недостатками способа являются необходимость сначала получать вш1камин путем многостадийного (5 стадий) синтеза, а также Низкие выхода и недостаточно высокая чистота целевого продукта. Цель изобретения - разработка более простого способа получения сложных зфиров aлoвинкa tинoвoй кислоты с высоким выходом целевого продукта. Цель достигается тем, что согласно спосо получения сложных эфиров аповинкаминовой кислоты общей формулы (1), с использованием органических сульфокислот, отличительной особенностью которого является то, что 14-оксиамино-14-алкоксикарб(ЯПИ-эбурнаиы общей формулы где R - имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с органическими сульфокислохами в среде безводного апротонного органического растворителя 100 nQ°C. В качестве органической сульфокислоты в процессе предпочтительно используют Ц -толуолсульфокислоту, зтансульфокиспоту ипи беизолсульфокислоту,. а в качестве апротонного органического растворителя - толуол, ксилол, хлорбензол или диоксан. Исходные соединения общей формулы (11) могут получаться из соответствующих гексагидроиндоло-хинолизиииевых соединений путем взаимодействия с дизфирами метилеималоно вой кислоты. Согласно изобретению можно получать как рацемические, так, и также оптически активные соединения общей формулы (1) в зависимости от того, 1 спольз тотся ли рацемическиеили оптически активные исходш 1е соединения общей формулы (II). Предлагаемый способ обладает важным преимуществом по фзвнению с известными способами в том, что в нем исходят из легко доступных и просто обрабатываемых соединений и п{ меняются меньше вызывающие коррозию реактивы, желательные эфиры аповинкаминовой кислоты общш формулы () получают путем лшиеиного побочных реакций превращения, при щадящих условиях, хорощей чистоты и с высокими выходами, при этом сокращается число стадии с 8 до 4. В случае особенно предпочтительного в ианта осуществления 1федпагаемого способа, соответствующее соединение общей формулы (11) или его соль присоед(1не19 я кислоты, в осоЗениости его гидрохлорид, в безводном толуоле кипягат 1-2 ч с также безводной П -то- , луолсульфокислотой. Пример 1. 70 г (0,1 моль) /-/-loi (метоксикарбонилэтил) 1 ot-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12fe -октагидроиндоло(2,3-а)-хинолизин-0-дибензоилтартрата суспендируют в 300 мл толуола. Суспензию смешивают с 70 мл концеитрировшного водного раствора щдроокиси аммония и смесь перемешивают в течение 10 мин при koMHaTHoA температуре. Затем толуольную фазу, отделяют, обезвоживают азеотрошюй перегонки и затем объем смеси дополняют толуолом до 300 мп. Толуольный раствор смешивают с 36 мл (31 г) Трет -бутилнитрита и 25 г трет -бутилата натрия и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 25 мин при 30 С. Реакционную смесь потом смешивают с 300 мл этаирла и перемешивают при в течение часа. После этого смесь подкисляют 36%-ной водной соляной кислотой до рН-2, охлаждают до О С и выпавший в осадок продукт отфипьтровывают при зтой же темпфатуре и промьтают дважды по 100 мл водой. Получешйлй таким образом продукт сушат на воз духе и высушенный продукт затем обрабатывают 100 мл 10%-ного водного раствора гадроокиси аммония, отфильтровывают, промь1вают трижды по 50 мл водой и высушивают. Получают таким образом 20 г /-/-14-этокси карбонил-14-оксиамино-ЗС , 16ci-эбурнана (52% от теории); т; пл. 172-173°С; -114,1 (с 1, в хлороформе). Пример 2. 19 г (0,05 моль) /-/-14 - этоксикарбонил-14- оксиамиНо- 3 V , 16 ОС эбур нана (получен согласно примеру 1) и 19,8 г (0,125 моль) (взводной rt - толуолсульфокисло ты в 350 мл безводного толуола кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до 20 С, смешивают с 200 мл воды и рН (значение емеси) устанавливают равным 9 с помошью п примерно 20 мл концентрированного водного раствора пцфоокиси аммония. Органическую фазу отделяют и водную фазу зкстрагируют 50 мл толуола. Объединенные толуольные фазы сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают, фильтрат осветляют 1 г активного угля и снова отфильтровывают. Фильтрат выпаривают в вакууме досуха, оста ток растворяют в 20 мл этанола. Этот раствор кипятят 1 мин и охлаждают до 0°С, naKOHeOi выкристаллизовавшийся из охлажден кого раствора продукт отделяют и высушивают. Таким образом получают 16,6 г этилового эфира / /-аповинкаминовой кислоты (95% от теории); т. пл. М4-145С; {об 144,1 145,1 (с 1, в хлороформе). Чистота продукта: 99,8-100,1% титруют в ледяной уксусвой кислоте в щ исутствии индикатора кртсталлического фиолетового. Пример 3. 47,5 г (0,25 моль) гидрата О -толусясульфокислоты растворяют в 400 мл толуола, раствор обезвоживают путем азеотропной перегонки, смешивают с 42 г (0,1 моль) /-/-14-этoкcик бoнил-14-oкcиaмшIo-Зo6, 16flt-эбурнан-гидрохлорида и ки пятят с обратным холодильником в течение 2 ч при 11еремш1ивании. Реакщюнную смесь охлаждают до +10 С, смешивают со 100 мл воды, 30 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси аммония и 2 г целита. Перемешивают при +10 С в течение 5 мин и отфильтровывают. Фазы фильтрата разделяют, водную фазу зкстрагируют 50 мл толуола и толуольные фазы объединяют, промывают 50 мл воды и сушат над 20 г безводного сульфата натрия, После отфильтровывания фильтрат выпаривают в вакууме досуха, остаток смешивают с 40 мл этанола. Полученный раствор кипятят в течение 1 мин, затем охлаждают до 0°С и оставляют стоять в течение часа при этой температуре. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают по 20 мл охлажденного до О С этанола и высушивают. Таким образом получают 30 г этилового эфира /+/-аповиикаминовой кислоты (86% от теории); т. пл. 144-146°С; otljfl l 146 (с - 1, в хлороформе). Анализ для С22 (мол.вес. 350,44). Найдено,%: С 75,31; Н 7,42; N 7,90 Вычислено,%: С 75,33; Н 7,45; N 7,99. Пример 4. Работают описанным в примере 3 образом, с тем отличием, что в 1сачестве исходного вещества используют 38 г (0,1 моль) /-/-14-этоксикарбокил-14- оксиамино- 3 0, 14 ot - эбурнана. Получают 31,5 г (90% от теории) зтилового эфира /+/-аповинкаминовой кислоты, т. пл. 144-146 С; {оС « 141-146 (с . 1, в хлороформе). Пример 5. Работают описанным в примере 3 образом, с тем отличием, что вместо толуола применяют 400 мл бензола в качестве растворителя. Время реакции 12 ч. Таким образом ползчают 32,4 г этилового эфира /+/-аповинкамииовой кислоты (67,0% от теории); т. пл. 141-145°С; 141144 (с 1, в хлороформе). Пример 6. Работают описанным в примере 3 образом, с тем отличием, что вместо толуола используют 400 мл ксилола в качестве растворителя. Реакция осушествляется П{И1 140 С, время реакции 30 мин. Таким образом получают 30,5 г этилового эфира /+/-аповинкамииовой кислоты (87,3% от теО}мш); т. пл. 144-146 С; ti д 141146 С (с 1, в хлороформе)., Пример 7. Работают описанным в 3 образом, с тем отличием, что ямесю толуопл используют 400 мл хлорбензола в качестве растворителя. Реакция проводится при 130С, время реакции 40 мин. Тяккм образом получают 30,8 г этилового эфира /+/-аповинкаминовой кислоты (88% от теории). Пример 8. Работают описаггным в трюлере 3 образом, с тем отличием, что вместо 47,5 г (0,25 моль) гадрата п -толуолсульфокислоты яспольэ/ют 43 г (0,25 моль) (безводной П толуолсульфокислота 1л в каяеслве растворителя вместо толуола применяют 400 мл диоксана. Реакция проводится прт 100 С, время peatcuHH 16 ч. Таким образом получают 18,0 г упиюваго эфира /V-аповинкаминовой кислоты (51,5% от теории); т. пл. 141-143®С; (ctfr- 140-143 (с 1, в хлороформе). Пример 9. Работают описанным в примере 3 образом, с тем отличием, что BMecito 47,5 г (0,25 моль) пифата ц -толуолсульфокислоты применяют 27,5 г (0,25 моль) этансульфок ислоты. получают 30,0 г (86% от теории) этилового эфира / /-аповинкаминовой кислоты; т.пл. 144-146°С; IctlJ - 141-146 (с 1, в хлороформе). Пример 10. Работают описанным в п)Я1мере 3 образом, с тем отличием, что вместо 47,5 г (0,25 моль) гидрата Г -толуолсульфокислош используют 39,5 г (0,25 моль) бензолсульфокислош. Таким образам получают 30,5 г этилового эфира /- Лаповиикамииовой кислоты ,5% от теории); т. пл. 144-146 С; (Л 1 144146 (с 1, в хлороформе). Предлагаемый способ позволяет получать сложиые эфирт аповинкамшовой кнслоты простым методом и с высокими выходами.

1. Способ получения сложных эфиров аповинкаминовой кислоты общей формулы где R - Cj-CvariKHn, с использованием органических сульфокислот,отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса 14-оксиамиио-14-алкоксикарбонил-эбурнаны обшей формулы где R % имеет указанные значения,, подвергают взаимодействию с органическими сульфокислотами в среде безводною анротонноО) го oi tiHH4ecKoro растворителя при 100-120 С. 2.Способ по п. 1,отличающийся тем, что в качестве органической сульфокислоты используют ц-толуолсульфокислоту, этансульфокислоту или бензол сульфокислоту. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве апротонного органического растворителя используют толуол, ксилол, хлорбен4ib зол или диоксан. :о со сь