ОРТОБРОМАНИЛИД АКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА ОРТОБРОМАНИЛИДА β-ДИЭТИЛАМИНОПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ С ЕГО ПРИМЕНЕНИЕМ Российский патент 2000 года по МПК C07C233/09 C07C237/40 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано в производстве гидрохлорида ортоброманилида β-диэтиламинопропионовой кислоты (Анилокаина), проявляющего анестезирующее действие [ВФС 42-2846-97].

Известен ортоброманилид β-хлорпропионовой кислоты, использующийся в качестве промежуточного соединения при синтезе Анилокаина [Патент РФ 1146989 от 10.04.96].

Недостатком этого соединения является сложность его получения, связанная с использованием в качестве исходного соединения хлорангидрида β-хлорпропионовой кислоты.

Ортоброманилид β-хлорпропионовой кислоты содержит в молекуле атом хлора, который затем при получении Анилокаина необходимо выводить из процесса в виде отхода.

Известен способ применения ортоброманилида β-хлорпропионовой кислоты в качестве промежуточного соединения при получении Анилокаина [Патент РФ 1146989 от 10.04.96].

Способ заключается во взаимодействии ортоброманилида β-хлорпропионовой кислоты с диэтиламином в среде сухого бензола с последующей обработкой полученного продукта сухим хлористым водородом в среде эфира.

К недостаткам этого способа следует отнести сложность получения исходного сырья и сложность проведения процесса синтеза Анилокаина, связанную с использованием безводных пожаро- и взрывоопасных растворителей (бензола, эфира) и газообразного хлористого водорода, требующего либо применения баллонного хозяйства, либо получения его на месте и, следовательно, расхода дополнительного химического сырья.

Задача изобретения - синтез нового промежуточного соединения для получения Анилокаина более простого по способу получения и по способу применения его в процессе синтеза конечного продукта.

Для решения поставленной задачи синтезирован ортоброманилид акриловой кислоты формулы

Способ получения гидрохлорида ортоброманилида β-диэтиламинопропионовой кислоты заключается во взаимодействии ортоброманилида акриловой кислоты с диэтиламином.

Затем синтезированный ортоброманилид β-диэтиламинопропионовой кислоты обрабатывают раствором соляной кислоты в ацетоне, получая гидрохлорид орторброманилида β-диэтиламинопропионовой кислоты.

Использование ортоброманилида акриловой кислоты в качестве исходного сырья для получения Анилокаина позволяет уменьшить количество вредных отходов вследствие отсутствия в молекуле атома хлора, который необходимо вывести из процесса в виде отхода. Кроме того, отпадает необходимость использования пожаро- и взрывоопасных органических растворителей (бензола, эфира).

Описание ортоброманилида акриловой кислоты в источниках информации не обнаружено. Это позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого решения критериям "новизна" и "изобретательский уровень".

Использование ортоброманилида акриловой кислоты в синтезе гидрохлорида ортоброманилида β-диэтиламинопропионовой кислоты неизвестно и не является очевидным. Таким образом, заявляемый способ применения нового соединения тоже соответствует критериям "новизна" и "изобретательский уровень".

Получение ортоброманилида акриловой кислоты
Ортоброманилид акриловой кислоты получают из ортоброманилина и хлорангидрида акриловой кислоты в водно-органической среде, используя в качестве акцептора хлористого водорода растворы ацетатов щелочных металлов или гидроокисей этих же металлов.

Пример N 1.

В 5-литровую колбу, снабженную термометром и мешалкой, загружали 275 г (1,6 м) ортоброманилина, 1,4 л уксусной кислоты. После 30 мин перемешивания содержимое колбы охлаждали до 10^oC и загружали 227 г хлорангидрида акриловой кислоты. Затем в колбу дозировали предварительно полученный водный раствор ацетата натрия (2 л воды, 0,5 кг 3-водного уксуснокислого натрия). Реакционную смесь перемешивали при 8-13^oC в течение 45 мин.

Полученную суспензию ортоброманилида акриловой кислоты фильтровали на воронке Бюхнера, промывали 2 раза водой (по 400 мл) и сушили на воздухе. Получили 288 г сырца, который перекристаллизовывали из пропанола-2. Выход чистого ортоброманилида акриловой кислоты 280 г (68% от теории). Т.пл=110- 111^oC. Вычислено: C - 47,79; H - 3,54; N - 6,19. C₉H₈BrON. Найдено: C - 47,26; H - 3,93; N - 6,28 C - 47,52 H - 3,87 N - 6,50
Строение соединения подтверждено данными ИК- и ПМР-спектроскопии.

Пример N 2.

17,2 г (0,1 М) ортоброманилина растворили в 70 мл ацетона, охладили до -10 - -15^oC и постепенно при перемешивании добавили 10,86 г (0,12 М) хлорангидрида акриловой кислоты. Затем при названном температурном интервале дозировали 5,6 г (0,14 М) гидроокиси натрия в виде 40% водного раствора. Температуру реакционной массы постепенно в течение 1 часа подняли до комнатной. Прилили 200 мл воды, выпавший осадок отфильтровали, промыли дважды водой по 30 мл, сушили на воздухе. После перекристаллизации получили 16,95 г (75% от теории) ортоброманилида акриловой кислоты.

Получение гидрохлорида ортоброманилида β-диэтиламинопропионовой кислоты с применением ортоброманилидаакриловой кислоты
Получение ортоброманилид β-диэтиламинопропионовой кислоты
Смесь ортоброманилида акриловой кислоты и диэтиламина кипятят, а затем отгоняют избыток диэтиламина и выделяют ортоброманилид β-диэтиламинопропионовой кислоты.

Пример N 3.

В колбу, снабженную обратным холодильником и термометром, поместили 42 г (0,18 моль) ортоброманилида акриловой кислоты, 100 мл диэтиламина. Смесь кипятили в течение 8-10 часов, затем отогнали избыток диэтиламина. Остаток - ортоброманилид β-диэтиламинопропионовой кислоты (основание).

Выход 45 г (81% от теории).

Идентичность основания подтверждена данными ПМР-спектроскопии:

ЯМРН, δ (ГМС): 0,93; (1) 6H;
2,16÷2,20 (2,3,4), 8H
10,61(5); 1H; 8,77-8,87, (6), 1H;
6,90-7,36 (7,8) 2H; 6,44-64(9); 1H
Спектр зарегистрирован на спектрометре WP80SY, внутренний эталон - гексаметилдисилоксан. Растворитель - дейтерированный бензол.

Пример N 4. Получение гидрохлорида ортоброманилида β- диэтиламинопропионовой кислоты
К ортоброманилиду β-диэтиламинопропионовой кислоты прикапывают раствор соляной кислоты в ацетоне и после определенной выдержки разбавляют ацетоном. При этом выпадает гидрохлорид ортоброманилида β-диэтиламинопрорпионовой кислоты (Анилокаин).

В колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загрузили 300 г (0,99 М) ортоброманилида β-диэтиламинопропионовой кислоты и при температуре 5-10^oC прикапали заранее приготовленный раствор соляной кислоты в ацетоне (80 мл 35% HCl в 300 мл ацетона). Дозировку раствора соляной кислоты в ацетоне вели так, чтобы температура реакционной массы не превышала 10^oC, после окончания прибавления перемешивали при этой температуре еще в течение 1 часа. Затем реакционную массу при перемешивании разбавили ацетоном в количестве 1,0 л. Выпавший кристаллический продукт - ортоброманилид β-диэтиламинопропионовой кислоты отфильтровали и высушили на воздухе.

Выход 229 г (68% от теории).

Т.пл. 113-115^oC (из пропанола-2).

Идентичность субстанции ортоброманилида β-диэтиламинопропионовой кислоты подтверждена данными ИК и ПМР-спектроскопии. Инфракрасный спектр поглощения препарата в вазелиновом масле снят на спектрофотометре Specord-MSO, капиллярный слой между окнами KBr.

Характеристические частоты в см^-1: 1688 (C=0), 1592, 1532 (C₆H₅), 3150
(N-H), 3020 CH D C₆H₅, 1440 (CH₂ рядом с N), 752 (О^-).

Использование предлагаемого способа получения гидрохлорида ортоброманилида β-диэтиламинопропионовой кислоты обеспечивает следующие преимущества:
упрощение технологии из-за исключения из процесса синтеза пожаро- и взрывоопасных растворителей, газообразного хлористого водорода;
уменьшение количества отходов;
расширение сырьевой базы для получения гидрохлорида ортоброманилида β-диэтиламинопропионовой кислоты.

Изобретение относится к получению биологически активного химического соединения и может быть использовано в производстве местно-анестизирующего средства Анилокаина - гидрохлорида ортоброманилида β-диэтиламинопропионовой кислоты. Описывается новое промежуточное соединение для получения Анилокаина - ортоброманилид акриловой кислоты (формула I), также описывается способ получения Анилокаина из ортоброманилида акриловой кислоты, который заключается во взаимодействии его с диэтиламином и с последующей обработкой раствором соляной кислоты в ацетоне. Получение Анилокаина из ортоброманилида акриловой кислоты обеспечивает упрощение технологии, уменьшение количества отходов и позволяет расширить сырьевую базу. 2 с.п.ф-лы.

1. Ортоброманилид акриловой кислоты формулы

2. Способ получения гидрохлорида ортоброманилида β-диэтиламинопропионовой кислоты путем взаимодействия ортоброманилида карбоновой кислоты с диэтиламином и с последующей обработкой полученного продукта хлористым водородом, отличающийся тем, что реакции с диэтиламином подвергают ортоброманилид акриловой кислоты, а последующую обработку производят раствором соляной кислоты в ацетоне.