СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(4-N,N-ДИМЕТИЛАМИНОФЕНИЛ)ПИРИДИНА Российский патент 1998 года по МПК C07D213/38 

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 4-(4-N,N-диметиламинофенил)пиридина формулы 1, который может быть использован в медицине, сельском хозяйстве.

Известны способы получения 4-(4-N,N-диметиламинофенил)пиридина, заключающиеся во взаимодействии N,N-диметиламина с такими ацилирующими средствами, как циннамоилпиридинийхлорид (/1/ H.E. Baumgarten. J. Am. Chem. Soc, 1953, 75, p. 1239 - 1240); бензоилпиридинийхлорид /2/ E. Koenigs, E. Ruppelt. Ann., 1934, 509, S. 142 - 158).

При этом реакция пиридилирования протекает в присутствии таких катализаторов, как
- порошкообразной меди /2/ (при воспроизведении этого метода выходы 4-(4-N, N-диметиламинофенил)пиридина нестабильные, о чем свидетельствуют литературные данные. Сложная техника выделения продукта),
- безводного хлористого алюминия (/3/, А.Н.Кост, А.К.Шейкман, Н.Ф.Казаринова. ЖОЗ, 1964, 34, с. 2044 - 2049). Недостатками этого метода являются низкая технологичность из-за необходимости применения концентрированной соляной кислоты для разложения комплекса продукта реакции с катализатором. Низкая чистота целевого продукта реакции.

Наиболее близок к заявляемому - способ получения 4-(диметиламинофенил)пиридина (принят в качестве прототипа), заключающийся во взаимодействии пиридина, бензоилхлорида, диметиланилина в присутствии катализатора (безводного хлористого алюминия) и разложении комплекс 4-(диметиламинофенил)пиридина с катализатором насыщенными растворами хлорида аммония или сульфата аммония (4) Промислова власнiсть Офицiйний бюллетень N 1, 1995, 230.

К недостаткам прототипа следует отнести следующее:
- хлористый алюминий, обладая кислотно-каталитическими свойствами, катализирует не только основные процессы, но и вызывает побочные, например, полимеризацию компонентов системы, в т.ч. и осмоление целевого продукта, что естественно понижает его чистоту;
- довольно низкий выход, который составляет 48%.

Задача настоящего изобретения заключается в повышении выхода и чистоты целевого продукта 4-(4-диметиламинофенил)пиридина.

Технический эффект изобретения состоит в предотвращении побочных процессов (полимеризация, осмоление), что будет способствовать повышению частоты (до его кристаллизации) и выходу целевого продукта реакции. Требуется менее тщательная очистка, одна кристаллизация вместо трех по прототипу. Это достигается за счет того, что в известном способе получения, включающем пиридилирование диметиланилина хлоридом бензоилпиридиния, вместо хлорида алюминия применяется более мягкий катализатор.

В качестве катализатора мы использовали смесь хлорида алюминия и треххлористой сурьмы. Можно использовать катализатор, приготовленный заранее, или вводить его компоненты (расчетное количество) в реакционную смесь, состоящую из бензоилпиридинийхлорида и N,N-диметиланилина.

Экспериментальная проверка на системах AlCl₃• SbCl₃ показала сильную зависимость выходов 4-(4-N,N-диметиламинофенил)пиридина от соотношения хлоридов алюминия и сурьмы. Выход продукта реакции увеличивается, если в составе комплекса молярная доля хлористой сурьмы уменьшается до определенного предела. Было показано, что наилучший выход продукта реакции достигается, если мольное соотношение хлористого алюминия и треххлористой сурьмы составляет 3: 1. В этом случае выход 4-(4-N,N-диметиламинофенил)пиридина повышается до 60 - 62% (в расчете на чистый продукт с т. пл. 233 - 234^oC).

В системах, образованных AlCl₃ и SbCl₃ в неводных средах, происходит ионизация комплексов, вследствие чего возможны два типа равновесий: (I) - AlCl₃+ SbCl₃+ 2L ⇆ [AlCl₂L₂]⁺+ [SbCl₄]^- в среде - донорных растворителей и (II) AlCl₃+ SbCl₃+ 2L ⇆ [SbCl₂L₂]⁺+ [AlCl₄]⁺ в π- донорном растворителе. Введение SbCl₃ в систему (I) смещает равновесие в сторону образования катиона [AlCl₂L₂]⁺, обладающего высокими каталитическими свойствами, снижая тем самым отрицательное влияние аниона /AlCl₂/^-. Поэтому происходит понижение кислотно-каталитической функции и ингибируются побочные процессы, в т. ч. осмоление целевого продукта.

Отсюда реализация заявляемого способа получения 4-(4-N,N-диметиламинофенил)пиридина позволяет облегчить ход основного процесса, что приводит к повышению выхода целевого продукта до 60 - 62%.

Положительный эффект от использования заявляемого технического решения состоит в получении 4-(4-N,N-диметиламинофенил)пиридина с более высоким выходом и в повышении степени чистоты.

Ниже приведены примеры конкретного осуществления изобретения.

Пример 1. В 3-х горлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой с затвором, обратным воздушным холодильником с хлоркальциевой трубкой и капельной воронкой, загружают 27,2 мл (26,6 г; 0,336 моль) пиридина, 25,8 мл (31,4 г; 0,224 моль) хлористого бензоила. Реакционную смесь нагревают в течение 1 часа на кипящей водяной бане. После охлаждения прикапывают 28,0 мл (27 г; 0,224 моль) диметиланилина и при перемешивании и охлаждении холодной водой прибавляют порциями в течение 0,5 часа 25,2 г катализатора состава 3AlCl₃•SbCl₃. Затем реакционную массу выдерживают на кипящей водяной бане при перемешивании 2 часа. К теплой реакционной массе прибавляют 54 г сульфата аммония в 63 мл воды.

Полученный раствор подщелачивают раствором 100 г CH₃COONa •3H₂O в 330 мл воды до pH 6 - 7. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают горячей водой ( ≈ 25 мл) и сушат до постоянного веса. Полученный продукт экстрагируют в аппарате Сокслета. Затем кристаллизуют из ДМФА. Получают 27,4 г (выход 62%) 4-(4-N,N-диметиламинофенил)пиридина с т. пл. 233 - 234^oC.

Пример 2.

Синтез 4-(4-N, N-диметиламинофенил)пиридина проводят по примеру 1 из 30 мл (29,3 г; 0,387 моль) пиридина, 28,4 мл (34,6 г; 0,246 моль) хлористого бензоила, 31,3 мл (29,9 г; 0,246 моль) диметиланилина и 22 г катализатора состава 3AlCl₃•SbCl₃.

Разложение комплекса продукта реакции с катализатором проводят последовательным прибавлением 45 мл ледяной уксусной кислоты и 31 г сульфата аммония в 55 мл воды.

Выход 4-(4N,N-диметиламинофенил)пиридина составляет 30,9 г (63%). Т. пл. 233^oC (из ДМФА).

Пример 3.

Синтез 4-(4-N,N-диметиламинофенил)пиридина проводят по примеру 1 из 6,9 мл (6,7 г; 0,085 моль) пиридина, 6,5 мл (7,9 г; 0,056 моль) хлористого бензоила, 7,1 мл (6,8 г; 0,056 моль) диметиланилина и 2 г (0,0087 моль) треххлористой сурьмы и 3,5 г (0,0263 моль) хлористого алюминия. Разложение комплекса продукта реакции с катализатором проводят 13,6 г сульфата аммония в 17 мл H₂O. Выход продукта реакции составляет 7,1 г (62,8%, т. пл. 233 - 234^oC (из ДМФА).

Пример 4.

Синтез 4-(4-N, N-диметиламинофенил)пиридина проводят по примеру 1 из 30 мл (29,3 г; 0,387 моль) пиридина, 28,4 мл (34,6 г; 0,246 моль) хлористого бензоила, 31,3 мл (29,9 г; 0,246 моль) диметиланилина, 8,7 г (0,088 моль) треххлористой сурьмы и 15,2 г (0,114 моль) хлористого алюминия.

Разложение комплекса продукта реакции с катализатором проводят последовательным прибавлением 65 мл ледяной уксусной кислоты и 87 мл воды. Выход 4-(4-N, N-диметиламинофенил)пиридина составляет 30,5 г (62,2%). Т. пл. 233^oC (из ДМФА).

Пример 5.

4-(4-N,N-диметиламинофенил)пиридин получали из 13,5 мл; 0,168 моль) пиридина, 12,9 мл (15,7 г; 0,112 моль) хлористого бензоила, 14,2 мл (13,5 г; 0,112 моль) диметиланилина и 10,4 г катализатора состава AlCl₃•2SbCl₃. Для разложения реакционной смеси использовали 26 г сульфата аммония в 35 мл воды. Выход продукта реакции после кристаллизации из изопропанола - 4,6 г (20,7%). Т. пл. 231 - 232^oC.

Пример 6.

4-(4-N, N-диметиламинофенил)пиридин синтезировали из 27,2 мл (26,6 г; 0,336 моль) пиридина, 25,8 мл (31,4 г; 0,224 моль) хлористого бензоила, 28 мл (27 г; 0,224 моль) N, N-диметиланилина и 32,8 г катализатора состава 4AlCl₃•SbCl₃.

Комплекс продукта реакции с катализатором разлагали 52 г сульфата аммония в 70 мл воды. Выход продукта реакции после кристаллизации из изопропанола составляет 19 г (43%). Т. пл. 231 - 232^oC.

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, конкретно, к способу получения 4-(4-N,N-диметиламинофенил)пиридина, который может быть использован в медицине, сельском хозяйстве и для других целей. Способ получения 4-(4-N, N-диметиламинофенил)пиридина заключается во взаимодействии пиридина, бензоилхлорида, N,N-диметиланилина в присутствии катализатора хлористого алюминия и треххлористой сурьмы в отношении 3:1. Технический эффект состоит в предотвращении побочных процессов, что будет способствовать повышению чистоты и выходу целевого продукта. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ получения 4-(4-N,N-диметиламинофенил)пиридина взаимодействием хлористого бензоила с избытком пиридина при нагревании на кипящей водяной бане, с последующей обработкой образующегося продукта диметиланилином в присутствии катализатора на основе хлористого алюминия и нагреванием реакционной смеси на кипящей водяной бане, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют 3AlCl₃ • SbCl₃. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве катализатора в реакционную смесь вводят поочередно треххлористую сурьму и треххлористый алюминий в мольном соотношении 1 : 3.