СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ШИДАСТЕРОНА Российский патент 2002 года по МПК C07J17/00 A61K31/58 

Изобретение относится к синтезу биологически активных веществ, в частности к синтезу экдистероидов, конкретно к синтезу шидастерона, встречающегося в очень малых количествах в некоторых видах растений, например Blehnum niponicum [Takemoto, Т. Okuyama, S. Arihara, Y. Hikino and H. Hikino. Chem. Pharm. Bull., 1969, 17, 1973] и Vitex canescens [A. Suksamrarn, N. Promrangsan, В. Chitkul, S. Homvisasevonsa and A. Sirikate. Ecdysteroids of the root bark of Vitex caescens. // Phytochemistry, 1997, 45, 6 1149-1152].

Экдистероиды широко распространены в животном и растительном мире и выполняют функцию регуляторов линьки и метаморфоза насекомых и ракообразных. Являясь нетоксичными для млекопитающих, эти соединения и их аналоги представляют интерес для медицины. В последнее время в этой связи проявляется интерес к производным экдистероидов с гетероциклами в боковой цепи, для некоторых из которых ожидается, в частности, противоопухолевая активность. Известно о получении шидастерона семистадийным синтезом (22,25-ангидро-20-гидроксиэкдизона) [Roussel P.G., Turner N.J., Dinan L.N. Synthesis of Shidasterone and the Unambiguous Determination of its Configuration at C-22//J. Chem. Soc. , Chem. Commun. , 1995, 933-934.] из 20-гидроксиэкдизона. При взаимодействии 20-гидроксиэкдизона 1 с фенилборной кислотой в среде диметилформамида (DMF) был получен 20,22-фенилборонат-20-гидроксиэкдизона 2. При взаимодействии соединения 2 с ацетоном в присутствии 2,2-диметоксипропана (DMP) и TsOH был получен 2,3-ацетонид-20,22-фенилборонат-20-гидроксиэкдизона 3. Обработка соединения 3 30% раствором перекиси водорода в щелочной среде тетрагидрофурана привела к селективному снятию боронатной защиты с получением 2,3-моноацетонида 4, суммарный выход которого составил 65%. Взаимодействием ацетонида 4 с мезилхлоридом в присутствии (i-Pr)₂NEt в дихлорметане был получен (22/R)-мезилат 5 (50%). Под действием сухого KF в ацетонитриле или безводного (тетрабутиламмоний фторида (ТВАF)) в THF мезилат 5 был превращен в 20R,22S-эпоксид 6 (50%). Действие на соединение 6 фторгидрата триэтиламина привело к образованию ацетонида шидастерона 7 с выходом 39%. Последующий кислотный гидролиз привел к шидастерону 8 с выходом 91%, идентичному природному объекту (схема 1).

Недостатками данного синтеза являются многостадийность, использование специфических реагентов, неполная конверсия исходных реагентов на каждой стадии, что требует дополнительного разделения, низкий выход конечного продукта (около 10%).

Целью предлагаемого изобретения является упрощение способа с одновременным увеличением выхода конечного продукта.

Существенным отличительным признаком предлагаемого способа, позволяющим решить поставленные задачи, является использование трифторуксусного ангидрида (ТФУА) в качестве дегидратирующего агента. При исследовании взаимодействия 20-гидроксиэкдизона (1) с ТФУА нами было обнаружено, что при действии на суспензию соединения 1 в хлороформе трехкратного мольного избытка реагента по истечении 30 мин наблюдалась гомогенизация реакционной смеси, после упаривания которой и хроматографирования был выделен 22,25-ангидро-20-гидроксиэкдизон (8) с выходом 42%, идентичный (ИК, УФ, ЯМР ¹Н и ¹³С) шидастерону, полученному в упомянутом 7-стадийном синтезе [Roussel P.O., Sik V., Turner N. J. and Dinan L.N. Synthesis and biological activity of side-chain analogues of ecdysone and 20-hydroxyecdysone//J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 2237].

Несомненным преимуществом предлагаемого нами синтеза является одностадийность процесса, что существенно упрощает способ получения конечного продукта и обеспечивает более высокий выход конечного продукта (42%) по сравнению с известным.

Синтез осуществляется следующим образом.

Пример осуществления способа. Смесь 0.53 г (2.49 ммолей) ТФУА и 0.4 г (0.83 ммолей) 1 в 5 мл СНС1₃ (схема 2) размешивали 30 мин при комнатной температуре (до гомогенизации реакционной смеси). Реакционную массу упарили, остаток хроматографировали на колонке с SiO₂ (элюент СНСl₃-МеОН, 5:1), получив 0.17 г шидастерона (22,25-ангидро-20-гидроксиэкдизона, или (20R, 22R)-22,25-ангидро-2β, 3β, 14α, 20-тетрагидрокси-5β-холест-7-ен-6-она (8)).

Изобретение относится к синтезу биологически активных веществ, в частности к синтезу экдистероидов, конкретно к синтезу шидастерона, встречающегося в очень малых количествах в некоторых видах растений, например Blehnum niponicum и Vitex canescens. Способ осуществляют взаимодействием 20-гидроксиэкдизона (1) c трифторуксусным ангидридом. При действии на суспензию соединения (1) в хлороформе трехкратного мольного избытка реагента, по истечении 30 мин наблюдалась гомогенизация реакционной смеси, после упаривания которой и хроматографирования был выделен шидастерон с выходом 42%. Способ прост в исполнении и дает повышение выхода целевого продукта.

Способ получения шидастерона из 20-гидроксиэкдизона, отличающийся тем, что 20-гидроксиэкдизон подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом, взятом в 3-мольном избытке в среде хлороформа, при комнатной температуре в течение 30 мин.