ТАБЛЕТКА АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/4409 A61K9/20 A61P31/06 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической промышленности, и может быть использовано для лечения заболеваний, вызванных туберкулезной и хламидийной инфекцией.

Особенное значение имеет развитие противомикробных препаратов, расширение диапазона которых усиливает надежность их применения.

Распространение стойких форм инфекции является основной причиной, задерживающей дальнейшее быстрое снижение заболеваемости туберкулезом.

Не меньшую угрозу представляет распространение других инфекций, в частности хламидийной инфекции, являющейся причиной возникновения ряда таких заболеваний, как лимфогрануломатоз, гастроэнтериты, пневмония, менингоэнцефалиты, уретриты, цервициты, трахома и другие.

Продолжение распространения туберкулезной и хламидийной инфекций требует создания новых препаратов и их лекарственных форм, существенно отличающихся механизмом действия и, следовательно, лечебной эффективностью.

Наиболее близкой к заявляемому объекту является таблетка изониазида, имеющая противомикробное действие и высокое противотуберкулезное действие, что подтверждено клинической практикой. Основой действия этого препарата является высокая проникающая способность в патологические очаги легких больных туберкулезом. Известный препарат, чтобы предотвратить развитие резистентности к нему возбудителя туберкулеза, всегда применяется в сочетании с другими препаратами, например с витамином В₆ и глютаминатной кислотой (Химико-фармацевтический журнал, 4, 1970, с. 23-28).

Изониазид в химическом отношении представляет собой гидразид изоникотиновой кислоты. Кроме того, препарат содержит добавки: крахмал и стеарат кальция.

Однако известный препарат имеет существенные недостатки, вызванные его химической природой. Основным недостатком является гепатотоксичность. Гепатотоксичность изониазида в большой степени зависит от генетических факторов, а также от дозы, длительности применения, от возраста больного и его состояния.

Кроме того, изониазид проявляет явную токсикоаллергическую реакцию, особенно при длительном его применении.

Для известного препарата характерны мутагенное и пиратогенное действия. Указанные препараты снижают эффективность противотуберкулезного действия, а отсутствие другого противомикробного действия, например противохламидийного, очень ограничивает спектр его применения.

Задачей данного изобретения является усовершенствование таблетки антимикробного действия путем целенаправленного моделирования структуры активного вещества и оптимального соединения его с другими компонентами, входящими в ее состав, в результате чего достигается высокая эффективность лечения, снижение побочных явлений и расширение спектра действия.

Поставленная задача решается тем, что таблетка антимикробного действия, содержащая производную гидразида изоникотиновой кислоты, крахмал и стеарат кальция, согласно изобретению как производная гидразида изоникотиновой кислоты содержит флуренизид и дополнительно содержит метилцеллюлозу и ТВИН-80 при следующем соотношении компонентов, г:
флуренизид - 0,05-0,3
крахмал - 0,0282-0,1510
метилцеллюлоза - 0,0008-0,0040
стеарат кальция - 0,0008-0,0046
ТВИН-80 - 0,0002-0,0004
Кроме того, авторами показано, что, поскольку заявляемая таблетка со временем подвергается разрушительному действию света, целесообразно защищать ее покрытием из любого фармацевтически приемлемого материала.

Флуренизид представляет собой производную гидразида изоникотиновой кислоты - N-(9-флyopeнилидeн)-N^l- изoникoтинoгидpaзид, который сам по себе проявляет противомикробное действие, в частности, относительно туберкулезной и хламидийной инфекции. Однако его физические свойства, а именно легкость, сыпучесть, а значит неудобство при дозировании и приеме, не позволяют эффективно использовать его для перорального введения.

Авторами данного изобретения предусмотрена особенная лекарственная форма, позволяющая предельно увеличить эффективность противомикробного применения флуренизида. Такой лекарственной формой является таблетка, имеющая определенный состав. Такая лекарственная форма в наибольшей степени отвечает фармакокинетике и фармакодинамике флуренизида.

Основные лекарственные свойства, а именно противотуберкулезную и антихламидийную активности заявленного объекта, определяет флуренизид, количественные границы которого рассчитаны, исходя из противомикробной активности, сложности заболевания, степени поражения органов, возраста больного.

Эффективность применения заявленных противомикробных таблеток в значительной степени определяется теми добавками, которые несут в себе, с одной стороны, технологические свойства, а с другой стороны, содействуют активному усвоению действующего на возбудитель вещества.

Крахмал в заявленной таблетке является распушивателем и содействует равномерному распределению влаги после приема таблетки и ее распада, тем самым содействует равномерному и активному усвоению флуренизида организмом.

Метилцеллюлоза - достаточно активное вещество, очень легкое, в заявленном изобретении используется как раствор для получения прочного гранулята и последующего прессования таблетки.

Стеарат кальция служит для придания грануляту необходимых скользких свойств, которые необходимы при таблетировании. Введение его в состав таблетки снижает заводской брак, делает поверхность таблетки ровной и гладкой, тем самым улучшая ее качество.

ТВИН-80 представляет собой ПАВ, содействует смачиваемости плохо растворяющихся в воде частиц препарата, в первую очередь флуренизида, тем самым улучшает его усваиваемость, что в конечном итоге повышает его лечебную эффективность.

Количество введенных вышеупомянутых добавок определяется фармакологическими свойствами таблетки, действующим противомикробным веществом, каким является флуренизид.

В качестве пленки, защищающей таблетку от разложения под воздействием света, может быть любая пленка, известная и приемлемая в этой отрасли, например пленка на основе эфиров целлюлозы, метилцеллюлозы, оксипропилметилцеллюлозы и др.

Кроме того, указанная пленка усиливает пролонгирующее действие препарата и позволяет использовать его более целенаправленно, например, при туберкулезной инфекции.

Для подтверждения высокого лечебного действия заявленной таблетки были проведены клинические испытания на 60 больных с впервые выявленным туберкулезом легких.

В качестве объективного критерия оценки заявляемой таблетки флуренизида была выбрана частота прекращения выделения микобактерий туберкулеза с мокротой и частота заживления полости распада у обследованных больных. Результаты представлены в таблицах 1, 2.

Из приведенной таблицы 1 видно, что прекращение бактериовыделения отмечено почти у одинакового количества пациентов всех групп. Существенной разницы между этими группами больных не отмечено через 3 месяца лечения.

(МБТ - микобактерии туберкулеза).

Необходимо подчеркнуть, что частота прекращения бактериовыделения в 1-й и во 2-й группах была одинаковой при незначительном и массивном выделении МБТ.

Частота заживления полостей распада, которые наблюдались у обследованных больных, приведена в таблице 2.

Кроме того, клинические исследования подтверждают, что новое фармакологическое средство противотуберкулезного действия в таблетках, обычных и покрытых оболочкой, хорошо переносится больными, даже той категорией больных, у которой были побочные реакции в прошлом при приеме, например, изониазида или других антибактериальных средств.

Авторами данного изобретения доказано, что предложенная таблетка имеет активность и относительно других инфекций, например хламидийной инфекции.

Было обследовано 50 женщин и мужчин, у которых были диагностированы заболевания, вызванные хламидийной инфекцией. После одного месяца терапии с помощью заявленных таблеток два раза в день было достигнуто 90% излечения от хламидийной инфекции. По сравнению с традиционным лечением (антибиотики тетрациклинового ряда) лечебный эффект повысился на 40%.

Изобретение поясняется примерами конкретного выполнения.

Пример 1. Рассчитанное количество флуренизида поместили в установку псевдосжиженного слоя типа ГЛАТ. Ранее приготовили 1-2%-ный водный раствор метилцеллюлозы с ТВИН-80 и на протяжении 0,5 ч путем разбрызгивания вводили полученную смесь во флуренизид.

В результате были получены гранулы, которые потом припудрили смесью крахмала и стеарата кальция. Полученные припудренные гранулы прессовали на ротационном таблеточном прессе.

Количество компонентов для получения таблеток брали, исходя из следующего их соотношения, г:
Флуренизид - 0,2
Крахмал - 0,14
Метилцеллюлоза - 0,003
Стеарат кальция - 0,0035
ТВИН-80 - 0,0003
Получили таблетки по 0,23 г или 0,08 г каждая, желтого цвета, плоскоцилиндрические иди двояковыпуклые. Таблетки рекомендованы для лечения туберкулеза и заболеваний, вызванных хламидийной инфекцией.

Пример 2. Таблетка под воздействием на нее света изменяет цвет, что свидетельствует о протекании нежелательных процессов, которые делают таблетку менее активной.

Полученные по примеру 1 таблетки в установке псевдосжиженного слоя покрывают составом, полученным из 1-2%-ного раствора метилцеллюлозы с добавлением к нему ТiO₂, ТВИН-80 и красителя в соответствии с общепринятой рецептурой. Толщина пленки 11-13 мкм.

Таким образом, заявляемый препарат в форме таблетки имеет широкий спектр антимикробного действия, обеспечивает высокую эффективность лечения и характеризуется отсутствием побочного действия, токсико-аллергических реакций и др.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и может быть использовано для лечения заболеваний, которые возникли в результате туберкулезной и хламидийной инфекции. Изобретение заключается в том, что таблетка антимикробного действия содержит производное гидразида изоникотиновой кислоты, крахмал и стеарат кальция и согласно изобретению как производное гидразида изоникотиновой кислоты содержит флуренизид и дополнительно метилцеллюлозу и ТВИН-80. Кроме того, таблетка защищена покрытием из любого фармацевтически приемлемого материала. Препарат в форме таблетки имеет широкий спектр антимикробного действия, обеспечивает высокую эффективность лечения и характеризуется отсутствием побочного действия и токсикоаллергических реакций. 2 с.п. ф-лы, 2 табл.

1. Таблетка антимикробного действия, содержащая производное гидразида изоникотиновой кислоты, крахмал и стеарат кальция, отличающаяся тем, что дополнительно содержит метилцеллюлозу и ТВИН-80, а в качестве производного гидразида изоникотиновой кислоты содержит флуренизид-N-(9-флуоренилиден)-N'-изоникотиногидразид при следующем соотношении компонентов, г:
Флуренизид - 0,05 - 0,3
Крахмал - 0,0282 - 0,1510
Метилцеллюлоза - 0,0008 - 0,004
Стеарат кальция - 0,0008 - 0,0046
ТВИН-80 - 0,0002 - 0,0004
2. Таблетка антимикробного действия, содержащая производное гидразида изоникотиновой кислоты, крахмал и стеарат кальция, отличающаяся тем, что дополнительно содержит метилцеллюлозу и ТВИН-80, а в качестве производного гидразида изоникотиновой кислоты содержит флуренизид-N-(9-флуоренилиден)-N'-изоникотиногидразид при следующем соотношении компонентов, г:
Флуренизид - 0,05 - 0,3
Крахмал - 0,0282 - 0,1510
Метилцеллюлоза - 0,0008 - 0,004
Стеарат кальция - 0,0008 - 0,0046
ТВИН-80 - 0,0002 - 0,0004,
а также дополнительно содержит светозащитное покрытие, выполненное из фармацевтически приемлемого материала.