ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ 2-МЕТИЛ-4-(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-10Н-ТИЕНО[2,3-b][1,5]БЕНЗОДИАЗЕПИН Российский патент 2002 года по МПК C07D495/04 C07D487/04 C07D403/04 

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в биологии и медицине.

При проведении медико-биологических исследований необходимы меченые аналоги изучаемых физиологически активных соединений.

Известен 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b] [1,5]бензодиазепин формулы I

Данное соединение, получившее наименование "зипрекс", является одним из наиболее эффективных представителей нейролептиков (антипсихотиков) нового поколения, которые характеризуются эффективностью при купировании не только позитивной, но и негативной симптоматики у больных шизофренией, отсутствием побочных эффектов, связанных с нарушением функционирования экстрапирамидной системы, и механизмом действия, определяемым способностью взаимодействовать с серотониновыми (5НТ2а), дофаминовыми (Д1, Д3, Д4) и другими рецепторами (T. R. E. Barnes, M.A. McPhillips "Critical analysis and comparison of the side-effect and safety profiles of the new antipsichotics" Britisch J. Psychiatry, 1999, 174 (suppl.38), 34-43).

Однако меченый тритием аналог соединения формулы I не описан.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных веществ.

Достигается указанный технический результат получением нового меченого физиологически активного соединения - высокомеченного тритием 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина формулы I.

Ниже приведены примеры, иллюстрирующие изобретение.

Пример 1.

В реакционную ампулу помещали 3 мг зипрекса, нанесенного на 60 мг 5% Pd/BaSO₄. Затем ампулу вакуумировали до давления 0,1 Па, заполняли газообразным тритием до давления 333 гПа и выдерживали при температуре 200^oС 10 мин. Избыточный тритий удаляли вакуумированием. После охлаждения продукты реакции растворяли в метаноле (6•1 мл), катализатор отфильтровывали, а фильтраты упаривали несколько раз в виде раствора в метаноле (3•3 мл) для удаления лабильного трития. Остаток очищали методом ВЭЖХ. В реакционной смеси содержалось 0,6 мг (20%) меченого зипрекса, радиохимическая чистота - около 6%. После первой хроматографии выделено около 0,45 мг (15%) меченого вещества с радиохимической чистотой 85%. После второй хроматограммы выход меченого препарата - 0,3 мг (10%), молярная радиоактивность - 12 Ки/ммоль, радиохимическая чистота - 98-99%.

Анализ и очистку меченого препарата проводили тонкослойной (ТСХ) и высокоэффективной жидкостной (ВЭЖХ) хроматографией.

TCX(Sorbfil) -хлороформ-метанол-10 н. аммиак (20:1:0,04), R_f=0,39; хлороформ-метанол-10 н. аммиак (20:1,5:0,1), R_f=0,90.

ВЭЖХ препаративных количеств зипрекса проводили на колонке Kromasil 100 C₁₈, 7 мкм, 4•150 мм, в системе метанол-аммоний фосфатный буфер (pH 2,8) (1: 3), скорость элюента - 1,0 мл/мин, время удерживания - 5,13 мин; для получения аналитических данных - на колонке Kromasil 100 C₁₈, 6 мкм, 2•80 мм, в системе метанол-фосфатный буфер (pH 2,8) (1: 3), скорость элюента - 0,1 мл/мин, время удерживания - 5,58 мин.

Для приема и обработки хроматографических данных использовался программно-аппаратный комплекс "МультиХром" (ООО "Амперсенд", Россия) на базе IBM PC/AT. Радиоактивность измеряли на сцинтилляционном счетчике с эффективностью регистрации трития 30% в диоксановом сцинтилляторе.

Пример 2.

Реакцию проводили как описано в примере 1, при 150^o С в течение 15 мин. Выход меченого препарата достигал 77%, молярная радиоактивность - 0,3 Ки/ммоль, радиохимическая чистота - 98-99%.

Пример 3.

Реакцию проводили как описано в примере 1, при 180^o С в течение 15 мин. Выход меченого препарата достигал 17%, молярная радиоактивность - 4,1 Ки/ммоль, радиохимическая чистота - 98-99%.

Таким образом, получен новый высокомеченный тритием аналог физиологически активного соединения.

Изобретение относится к высокомеченному тритием 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепину, который может быть использован. Описывается высокомеченный тритием 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин формулы (I).

Технический результат - расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных веществ.

1. Высокомеченный тритием 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепин