СОЕДИНЕНИЯ, АКТИВНЫЕ В НОВОМ САЙТЕ НА РЕЦЕПТОР-РЕГУЛИРУЕМЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛАХ И ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ И ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/137 A61K31/4045 A61P25/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в качестве нейропротективных средств, противосудорожных, транквилизаторов. Изобретение представляет собой метод скрининга терапевтически полезного соединения, обладающего активностью в качестве неконкурентного антагониста рецептор-управляемого кальциевого канала. Предлагаемый способ позволяет выявить новые активные соединения и повысить эффективность лечения за счет снижения числа побочных эффектов. 8 с. и 10 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Метод скрининга терапевтически полезного соединения, обладающего активностью в качестве неконкурентного антагониста рецептор-управляемого кальциевого канала, включающий стадию идентификации соединения, связывающегося с указанным рецептор-управляемым кальциевым каналом в сайте связывания одного из следующих арилалкиламинов общей формулы:
Z-СONH-X-[(CH₂)₃-NH] ₃-Y,
где Z = 2,4-дигидроксибензил, 3-индолилметил или ферроценил;
X = -CH(CH₂CONH₂)CONH(CH₂)₂- или связь;
Y = -COCH(NH₂)(CH₂)₃NHC(= NH)NH₂ или -(СН₂)₄NH(CH₂)₃NH₂,
при условии, что, когда Z = 2,4 -дигидробензил, тогда Х = -СН(СН₂СОNH₂)СONH(CH₂)₂- и Y = -COCH(NH₂)(CH₂)₃NHC(= NH)NH₂ и, когда Z = 3-индолилметил или ферроценил, тогда Х = связь и Y = N-(3-н-пропиламино)амино-н-бут-4-ил,
представленные следующими структурными формулами (см. графическую часть). 2. Метод скрининга по п. 1, где указанным рецептор-управляемым кальциевым каналом является часть комплекса NMDA-рецептор-ионофор. 3. Метод скрининга по п. 1, где указанным рецептор-управляемым кальциевым каналом является часть комплекса кальций-проницаемый АМРА-рецептор-ионофор. 4. Метод скрининга по п. 1, где указанным рецептор-управляемым кальциевым каналом является часть комплекса никотиновый холинэргический рецептор-ионофор. 5. Метод скрининга по п. 1, где указанное соединение является полезным при терапевтическом лечении неврологического расстройства или нейродегенеративного заболевания. 6. Метод скрининга по п. 1, где указанное соединение обладает терапевтической применимостью в качестве противосудорожного средства, нейропротективного средства, анксиолитического средства, аналгезирующего средства, миорелаксанта или адъюнкта при общей анестезии. 7. Способ лечения пациента с неврологическим заболеванием или расстройством, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое связывается с рецептор-управляемым кальциевым каналом в сайте связывания одного из арилаклиламинов, выбранных из группы, содержащей (см. графическую часть),
как указано в п. 1, где указанное соединение является селективным неконкурентным антагонистом с активностью, направленной против рецептор-управляемого кальциевого канала, и имеет одно или несколько из следующих фармакологических и физиологических свойств: эффективность в биохимическом и электрофизиологическом in vitro-анализах функции рецептор-управляемого кальциевого канала, противосудорожную in vivo-активность, нейропротективную in vivo-активность, анксиолитическую in vivo-активность, и аналгезирующую in vivo-активность; и, кроме того, указанное соединение обладает одним или несколькими из следующих фармакологических свойств: это соединение не препятствует индуцированию долговременной потенциации в срезах гиппокампа крыс, не нарушает познавательной способности при терапевтической дозе, не нарушает двигательную функцию, не вызывает вакуолизацию нейронов, имеет минимальную сердечно-сосудистую активность, не продуцирует седативный эффект или повышенную возбудимость, не обладает РСР-подобным наркотическим действием, и не обладает РСР-подобной психотомиметической активностью. 8. Способ лечения по п. 7, где соединением является полиамин или его аналог формулы

где Аr представляет собой соответствующим образом замещенное ароматическое кольцо, кольцевую систему, или другую гидрофобную часть; и Ar может представлять собой ароматическое, гетероароматическое, алициклическое (циклоалифатическое), или гетероалициклическое кольцо или кольцевую систему (моно-, би-, или трициклическую), имеющую 5-7-членное кольцо (или кольца), необязательно замещенное 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил с 1-5 атомами углерода; низший галогеналкил с 1-5 атомами углерода, замещенными 1-7 атомами галогена; низший алкокси с 1-5 атомами углерода; галоген; нитро; амино; низший алкиламино с 1-5 атомами углерода; амидо; низший алкиламидо с 1-5 атомами углерода; циано; гидроксил; сульфогидрил; низший ацил с 2-4 атомами углерода; сульфонамидо; низший алкилсульфонамидо с 1-5 атомами углерода; низший алкилсульфоксид с 1-5 атомами углерода; низший гидроксилалкил с 1-5 атомами углерода; низший алкилкето с 1-5 атомами углерода; или низший тиоалкил с 1-5 атомами углерода;
каждый m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно;
каждый k представляет собой целое число от 1 до 10 включительно:
каждый j является одинаковым или различными, и представляет собой целое число от 1 до 12 включительно;
R¹ и R² независимо выбирают из группы, включающей в себя водород; низший алкил с 1-5 атомами углерода; низший алкиламино с 1-5 атомами углерода; низший алкиламидо с 1-5 атомами углерода, низший моно-, ди-, или трифторалкил с 1-5 атомами углерода; гидрокси; амидино; гуанидино; или боковую цепь типичных известных аминокислот; либо, R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбонильную группу;
каждый Z выбирают из группы, включающей в себя азот, кислород, серу, амидо, сульфонамидо и углерод; а если каждый Z является азотом, то Ar представляет собой либо 5-фтор-3-индолил, либо 2-метоксифенил. 9. Способ лечения по п. 8, где Ar представляет собой радикал, выбранный из группы, включающей в себя следующие головные группы (см. графическую часть)
где

10. Способ лечения по п. 7, отличающийся тем, что указанным соединением является соединение, выбранное из следующей группы (см. графическую часть),
или его фармацевтически приемлемая соль. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептор-управляемого кальциевого канала, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения формулы

где Аr представляет собой соответствующим образом замещенное ароматическое кольцо, кольцевую систему, или другую гидрофобную часть; и где Ar может представлять собой ароматическое, гетероароматическое, алициклическое (циклоалифатическое), или гетероалициклическое кольцо или кольцевую систему (моно-, би-, или трициклическую), имеющую 5-7-членное кольцо (или кольца), необязательно замещенное 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей в себя низший алкил с 1-5 атомами углерода; низший галогеналкил с 1-5 атомами углерода, замещенными 1-7 атомами галогена; низший алкокси с 1-5 атомами углерода; галоген; нитро; амино; низший алкиламино с 1-5 атомами углерода; амидо; низший алкиламидо с 1-5 атомами углерода; циано; гидроксил; сульфогидрил; низший ацил с 2-4 атомами углерода; сульфонамидо; низший сульфонамидалкил с 1-5 атомами углерода; низший алкилсульфоксид с 1-5 атомами углерода; низший гидроксиалкил с 1-5 атомами углерода; низший алкилкето с 1-5 атомами углерода; или низший тилалкил с 1-5 атомами углерода;
каждый m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно;
каждый k представляет собой целое число от 1 до 10 включительно:
каждый j является одинаковым или различными и представляет собой целое число от 1 до 12 включительно;
R¹ и R² независимо выбирают из группы, включающей в себя водород; низший алкил с 1-5 атомами углерода; низшую алкиламиногруппу с 1-5 атомами углерода низшую алкиламидогруппу с 1-5 атомами углерода; низший моно-, ди-, или трифторалкил с 1-5 атомами углерода; гидроксигруппу; амидиногруппу; гуанидиногруппу; или боковую цепь типичных известных аминокислот, либо, R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбонильную группу;
каждый Z выбирают из группы, включающей в себя азот, кислород, серу, амидогруппу, сульфонамидогруппу, и углерод; и если каждый Z является азотом, то Ar представляет собой либо 5-фтор-3-индолил, либо 2-метоксифенил;
или его фармацевтически приемлемой соли и имеющего одно или несколько из следующих фармакологических и физиологических свойств: эффективность в биохимическом и электрофизиологическом in vitro-анализах функции рецептор-зависимого кальциевого канала, противосудорожную in vivo-активность, нейропротективную in vivo-активность, анксиоллитическую in vivo-активность, и аналгезирующую in vivo-активность; и, кроме того, указанное соединение обладает одним или несколькими из следующих фармакологических свойств: это соединение не препятствует индицированию долговременной потенциации в срезах гиппокампа крыс, не нарушает познавательной способности при терапевтической дозе, не нарушает двигательную функцию, не вызывает вакуолизацию нейронов, имеет минимальную сердечно-сосудистую активность, не продуцирует седативный эффект или повышенную возбудимость, не обладает РСР-подобным наркотическим действием, и не обладает РСР-подобной психотомиметической активностью, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. 12. Соединение, обладающее активностью в качестве неконкурентного антагониста рецептурно-управляемого кальциевого канала, выбранное из группы, включающей (см. графическую часть)
или их фармацевтически приемлемые соли. 13. Соединение по п. 12 в фармацевтически приемлемом носителе и в фармацевтически приемлемой дозе. 14. Способ лечения пациента с неврологическим заболеванием или расстройством, предусматривающий введение указанному пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, обладающей активностью в отношении NMDA-рецептора, и содержащей в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения, представленное формулой

где каждый Х независимо может представлять собой один или более Н, мета- или орто-Br, мета- или орто-Cl, мета- или орто-F, метил, этил, и мета- или орто-ОСН₃;
R¹ может представлять собой Н, метил, этил, ОН, О-низший алкил или О-низший ацил;
каждый R² независимо может представлять собой Н, метил, или этил, или формулой

где каждый Х независимо может представлять собой один или более Н, Br, Cl, F, низший алкил, и/или ОСН₃;
каждый R¹ независимо может представлять собой Н, низший алкил, ОН, О-алкил, или О-ацил;
каждый R² независимо может представлять собой Н или низший алкил;
или формулами

или

где n = 1 - 6;
каждый Х независимо может представлять собой один или более Н, Br, Сl, F, низший алкил, и/или ОСН₃;
R¹ может представлять собой Н, низший алкил, ОН, О-алкил, или О-ацил;
R² может представлять собой Н или низший алкил, или формулами

или

где n = 1 - 6;
каждый Х независимо может представлять собой один или более Н, Br, Cl, F, низший алкил, и/или ОСН₃;
R¹ может представлять собой Н, низший алкил, ОН, О-алкил, или О-ацил;
каждый R² независимо может представлять собой Н или низший алкил. 15. Способ лечения пациента с неврологическим заболеванием или расстройством, предусматривающий введение указанному пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение, выбранное из группы, включающей (см. графическую часть)
или их фармацевтически приемлемые соли. 16. Композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептор-управляемого кальциевого канала, содержащая в качестве активного ингредиента, за исключением 3,3-бис(3-фторфенил)-пропиламина, 3,3-дифенилпропиламина, 3-(3-метилфенил)-3-фенилпропиламина, N-трет-бутил-1-метил-3,3-дифенилпропиламина, N-метил-3,3-дифенилпропиламина, N-изопропил-3,3-дифенилпропиламина и N-(3-метил-2-бутил)-3,3-дифенилпропиламина, эффективное количество соединения, имеющего следующую структуру

где каждый Х независимо может представлять собой один или более Н, мета- или орто-Br, мета- или орто-Сl, мета- или орто-F, метил, этил, и мета- или орто-ОСН₃;
R¹ может представлять собой Н, метил, этил, ОН, О-низший алкил или О-низший ацил;
каждый R² независимо может представлять собой Н, метил, или этил, или

где каждый Х независимо может представлять собой один или более Н, Br, Сl, F, низший алкил, и/или ОСН₃;
каждый R¹ независимо может представлять собой Н, низший алкил, ОН, О-алкил, или О-ацил;
каждый R² независимо может представлять собой Н или низший алкил; или

или

где n= 1-6;
каждый Х независимо может представлять собой один или более Н, Br, Сl, F, низший алкил, и/или ОСН₃;
R¹ может представлять собой Н, низший алкил, ОН, О-алкил, или О-ацил;
R² может представлять собой Н или низший алкил, или

или

где n= 1-6;
каждый Х независимо может представлять собой один или более Н, Br, Сl, F, низший алкил, и/или ОСН₃;
R¹ может представлять собой Н, низший алкил, ОН, О-алкил, или О-ацил;
каждый R² независимо может представлять собой Н или низший алкил;
или его фармацевтически приемлемую соль. 17. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептор-управляемого кальциевого канала и содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения формулы

где каждый Х независимо может представлять собой один или более Н, мета- или орто-Вr, мета- или орто-Cl, мета- или орто-F, метил, этил, и мета- или орто-ОСН₃;
R¹ может представлять собой Н, метил, этил, ОН, О-низший алкил или О-низший ацил;
каждый R² независимо может представлять собой Н, метил, или этил; или

где каждый Х независимо может представлять собой один или более Н, Br, Сl, F, низший алкил, и/или ОСН₃;
каждый R¹ независимо может представлять собой Н, низший алкил, ОН, О-алкил, или О-ацил;
каждый R² независимо может представлять собой Н или низший алкил; или

или

где n= 1-6;
каждый Х независимо может представлять собой один или более Н, Br, Сl, F, низший алкил, и/или ОСН₃;
R¹ может представлять собой Н, низший алкил, ОН, О-алкил, или О-ацил;
R² может представлять собой Н или низший алкил, или

или

где n= 1-6;
каждый Х независимо может представлять собой один или более Н, Br, Cl, F, низший алкил, и/или ОСН₃;
R¹ может представлять собой Н, низший алкил, ОН, О-алкил, или О-ацил;
каждый R² независимо может представлять собой Н или низший алкил;
вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. 18. Композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептор-управляемого кальциевого канала, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения, имеющего следующую структуру (см. графическую часть)
или его фармацевтически приемлемую соль. 19. Фармацевтическая композиция по п. 17, обладающая активностью в отношении NMDA-рецептора, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединение, выбранное из группы, включающей (см. графическую часть)
или его фармацевтически приемлемую соль.

Приоритет по пунктам:
08.02.1994 по пп. 1-9, 11;
09.08.1994 по пп. 10, 12-19.